PPARα介导的脂毒性在糖尿病心肌病发病机制中的关键作用：饮食脂肪含量的调节

摘要

流行病学研究结果表明，糖尿病患者患心血管疾病的风险极高。高脂血症和高血压等危险因素的流行必然导致糖尿病人群中心血管疾病的高发病率。然而，心肌功能障碍（糖尿病心肌病）在独立于高血压和冠心病的糖尿病患者中很常见(1). 此外，糖尿病患者心肌梗死后的发病率和死亡率明显高于非糖尿病患者(2). 虽然糖尿病心肌病的发病机制尚不清楚，但最近的证据表明心脏能量代谢紊乱。线粒体脂肪酸氧化（FAO）是正常产后哺乳动物心脏的主要能量来源，而葡萄糖利用途径的相对贡献是显著的，这使得在不同的生理和饮食条件下稳定ATP生成所需的可塑性得以实现(三). 由于胰岛素在心肌代谢调节中的重要性，慢性胰岛素缺乏或抵抗导致心脏葡萄糖利用率显著降低，以致心脏几乎完全依赖脂肪酸产生能量(4,5). 糖尿病心脏脂肪酸的高利用率可能导致与脂质中间产物积累、线粒体或过氧化物酶体产生活性氧或过度耗氧有关的功能紊乱。

最近，我们发现糖尿病引起的心脏燃料偏好的改变与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α基因调控系统的激活有关(6). PPARα是一种核受体，调节细胞脂肪酸利用途径中涉及的一系列基因的转录，包括转运、酯化和氧化（参考文献综述）。7和8). 胰岛素缺乏型和胰岛素抵抗型糖尿病鼠模型中PPARα及其辅活化因子PGC-1α的心脏表达和活性增加(6). 心肌特异性过表达PPARα[肌球蛋白重链（MHC）-PPAR小鼠]的转基因小鼠最近被证明能够重现糖尿病心脏的许多代谢异常，包括脂肪酸利用增加和葡萄糖摄取减少(6). MHC-PPAR小鼠心肌病的发展表明，虽然糖尿病心脏中脂肪利用增加最初可能起到维持ATP生成的代偿作用，但心肌代谢的慢性紊乱可能会产生不适应的后果，包括功能异常。因此，MHC-PPAR小鼠为我们提供了评估PPARα介导的心脏脂质代谢紊乱在糖尿病心肌病发展中的作用的机会。

方法

结果

PPARα活性对糖尿病心肌病表型表达的影响。

为了确定PPARα调节通路是否对糖尿病的心肌病影响是必要的，在PPARα为零（PPARα^−/−)和菌株匹配野生型（PPARα^+/+)STZ使小鼠出现胰岛素缺乏。胰岛素缺乏导致注射STZ 6周后体重显著下降（表1，作为PNAS网站上的支持信息发布）。然而，糖尿病患者PPARα的双心室（BV）重量与BW的比值显著增加^+/+小鼠，但不在糖尿病PPARα中^−/−鼠标（图。​（图11一). 超声心动图分析也显示PPARα的LV质量指数增加^+/+小鼠，但不在PPARα中^−/−STZ治疗后的小鼠（表1）。STZ治疗的PPARα在左心室功能或心室腔尺寸方面无显著差异^+/+或PPARα^−/−小鼠与经车辆处理的对照组进行比较（数据未显示）。评估不依赖BW、全细胞膜电容（C_米)用于测量糖尿病小鼠心肌细胞的体积。与糖尿病PPARα中BV/BW比率增加一致^+/+但不在PPARα中^−/−老鼠，C_米从糖尿病PPARα中分离的心肌细胞^+/+与盐处理的对照组相比，小鼠显著增加，而C_米在糖尿病患者和非糖尿病患者之间检测到PPARα^−/−肌细胞（图。​（图11一). 分离心肌细胞的输入阻抗不受基因型或糖尿病的影响，表明细胞活力正常（0.93-1.1 GΩ）。

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图1

糖尿病心脏表型受PPARα活性的影响。(一)PPARα缺失小鼠对糖尿病心室肥厚的发展具有抵抗力。(左侧)条形图表示平均（±SEM）BV/BW比率(n个≥11）PPARα^+/+和PPARα^−/−小鼠注射溶媒或STZ后6周。(赖特)条形表示平均蜂窝电容(n个≥12）来自PPARα的分离心肌细胞^+/+和PPARα^−/−小鼠注射溶媒或STZ.*后6周，对<0.05 vs.车辆注入PPARα^+/+和所有PPARα^−/−老鼠。(b条)糖尿病MHC-PPAR小鼠心室肥大和功能障碍加重(左下方). 条形代表平均值（±SEM）BV/BW比率(n个≥7）MHC-PPAR和NTG同窝小鼠注射盐水或STZ后。(右下角)条形图表示LV部分缩短的平均百分比(n个每组≥7），在注射溶媒或STZ后6周通过超声心动图分析进行评估。*，对<0.05 vs.车辆注射NTG小鼠。**，对与NTG小鼠和车辆注射MHC-PPAR小鼠相比，<0.05。(上部)从胸骨旁视图获得的具有代表性的二维导引左心室M型图像，位于对照组和糖尿病NTG和MHC-PPAR小鼠的中室水平。

接下来，我们试图确定胰岛素缺乏是否会影响心肌限制性PPARα过度表达小鼠（MHC-PPAR小鼠）表现出的心肌病严重程度。正如预期的那样，在STZ给药6周后，糖尿病小鼠的BV/BW比率与车辆治疗对照组相比增加（图。​（图11b条). 然而，糖尿病MHC-PPAR小鼠BV/BW比率的增加明显大于NTG小鼠（图。​（图11b条). 更重要的是，超声心动图分析表明，与NTG小鼠相比，糖尿病MHC-PPAR小鼠的LV缩短分数（FS）显著降低（图。​（图11b条). 总之，PPARα获得功能和丧失功能研究的结果表明，PPARβ调节通路的激活对糖尿病心脏的心肌病反应至关重要。

心肌TAG水平与糖尿病和PPARα过度表达引起的心脏功能障碍平行。

心肌细胞内脂质积聚是糖尿病心脏的组织学特征(17–19). 循环中游离脂肪酸和富含TAG的脂蛋白水平升高，再加上心肌脂肪酸摄取能力增加，可能会导致糖尿病患者心肌细胞脂质积聚。与所有其他治疗组相比，糖尿病MHC-PPAR小鼠心肌细胞内油红O染色测定的中性脂质积聚显著增加（图。​（图2）。2). 通过ESIMS对心肌TAG种类进行量化，结果表明，与经车辆治疗的NTG小鼠相比，经车辆治疗MHC-PPAR和糖尿病NTG小鼠中含TAG的LCFA水平显著升高，并且在糖尿病MHC-PPAR-小鼠中这种作用显著增强（图。​（图2）。2). 对糖尿病MHC-PPAR心脏中TAG种类的检测显示，含有TAG的LCFA种类显著增加，包括棕榈酸、油酸和亚油酸，这与胰岛素缺乏的NTG小鼠相似（图6，作为PNAS网站上的支持信息发布）与标准饮食和血浆中的结果相比（数据未显示）。这些结果表明，糖尿病MHC-PPAR小鼠心肌LCFA水平与心肌病表型相关。

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图2

糖尿病MHC-PPAR小鼠心肌TAG积聚。(上部)描绘NTG和MHC-PPAR小鼠心室组织组织学外观的显微照片(404-3线）。红色液滴表示中性脂质染色。(下部)含亚油酸TAGs的ESIMS分析的代表性光谱。米/z（z）838、862和888的比率表示含有酰基的TAG，链长分别为16:0/16:0/18:2、16:0/18:2/18:2和18:1/18:2/18。

HF饮食以可逆的方式增强MHC-PPAR小鼠的心脏功能障碍。

为了确定脂质向心肌输送的增加（如在糖尿病未控制状态下发生的）是否有助于心肌病的发展，给非糖尿病NTG和MHC-PPAR小鼠喂食了一只提供43%卡路里作为LCFA（HF饮食）的食物，或喂食一只含有14%卡路里作为脂肪的等热量对照食物4周。最初的实验是用转基因表达水平最低的MHC-PPAR系（系404-4；裁判。6)，因为在这个转基因系中心室肥厚和功能障碍最小。HF小鼠和对照组喂食食物的小鼠的体重没有差异（表2，作为PNAS网站上的支持信息发布）。虽然HF饮食对NTG动物的心室重量或功能没有影响，但在HF-fed MHC-PPAR小鼠中检测到心室重量的强劲增加、心室室扩张和缩短分数的显著下降（图。​（图3三一和表2）。当转基因表达较高的小鼠时，HF饮食对心脏功能指数的影响类似(404-3线）用于相同的实验（表2）。与心脏功能障碍和肥大相一致，ESIMS分析显示，由棕榈酸、油酸和亚油酸组成的TAG在MHC-PPAR中显著积聚，而喂食HF食物的NTG小鼠则没有（图。​（图3三b条). 神经酰胺和相关下游通路已被确定为其他心肌病状态下心肌细胞损伤和死亡的介质。HF饮食给药显著增加了转基因小鼠而非野生型小鼠的心肌神经酰胺水平，从而进一步证明LCFA代谢途径在MHC-PPAR心脏中受到刺激（图。​（图3三b条).

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图3

摄入富含LCFA的饮食会加重MHC-PPAR小鼠的心肌病。(一)条形代表平均LV FS(左侧)左室舒张内径（LVIDd，赖特)NTG和MHC-PPAR(404-4小鼠食用富含LCFA的HF食物或热量匹配的对照食物。(b条)ESIMS测定HF饮食治疗后NTG和MHC-PPAR小鼠心脏中的TAG和神经酰胺水平。条形图表示长链标签的平均水平(左侧)和神经酰胺(赖特). *,对与NTG小鼠相比<0.05。**，对与NTG小鼠和对照喂食MHC-PPAR小鼠相比，<0.05。(c（c）)HF饮食诱导的MHC-PPAR小鼠心室功能障碍是可逆的。该图显示了MHC-PPAR小鼠的平均FS随时间变化的曲线。黑色方块代表喂食HF饮食的转基因小鼠。在试验的第30天和第60天回到标准啮齿动物食物中15天的小鼠亚组用白色圆圈表示。*，对与相应的HF-fed MHC-PPAR小鼠相比，<0.05。(上部)代表性MHC-PPAR小鼠在基线（第0天）、HF饮食30天后（第30天）和返回标准食物15天后（第45天）的左心室M型超声心动图图像。

为了评估HF饮食诱导的MHC-PPAR小鼠心肌病的可逆性，给予HF食物4周或8周。然后，在小鼠的亚组中，用对照食物代替HF饮食，再持续2周。值得注意的是，在4周和8周组中，喂食HF食物的MHC-PPAR小鼠的心室功能障碍在返回标准啮齿动物食物2周后逆转为喂食对照食物的MHC-PPAR小鼠的水平（图。​（图3三c（c）). 喂食HF食物8周的MHC-PPAR小鼠的平均左心室舒张内径（LVIDd），是左心室室尺寸的测量值，与基线相比有所增加。这一增长因恢复标准食物而得到显著改善(对<0.05）（基线检查时为3.37±0.20 mm；8周HF时为4.00±0.08 mm；2周HF后为3.80±0.03 mm）。在同一时间段内，HF饮食诱导的LV肥大并没有通过去除HF饮食而逆转（数据未显示）。ESIMS分析显示，停止喂食HF也会导致心肌TAG水平降低至对照喂食转基因小鼠的水平（数据未显示）。尽管MHC-PPAR心肌神经酰胺水平增加（图。​（图3三b条)HF饮食导致心脏功能下降，凋亡死亡标记物（末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP和激活的caspase-3）的组织学染色显示没有异常心肌细胞凋亡的证据（数据未显示）。此外，在HF饮食8周后，MHC-PPAR心肌切片的三色染色显示心肌细胞肥大，但没有明显的纤维化，这与没有明显的心肌细胞死亡相一致（图7，作为PNAS网站上的支持信息发布）。综上所述，这些结果表明，至少在短期内，“脂毒性”效应是可逆的。

中链HF饮食可缓解MHC-PPAR小鼠的心脏功能障碍。

观察到的长链HF饮食对MHC-PPAR小鼠心肌病表型的影响可能与LCFA部分的毒性作用有关，也可能是氧化速率增加所致就其本身而言作为区分这些可能性的第一步，MHC-PPAR小鼠被喂以等热量标准食物或富含MCT（辛酸盐和癸酸盐）或LCT的匹配HF饮食8周。喂食MCT chow的理由是在没有LCFA中间积累的情况下保持线粒体FAO的高比率。正如预期的那样，LCT给药加剧了MHC-PPAR小鼠的心肌肥厚、心室扩张和收缩功能障碍（图。​（图44一). 相反，MCT饮食喂养的MHC-PPAR小鼠没有出现心肌病。事实上，MCT饮食将MHC-PPAR小鼠的基线心室功能恢复到正常水平（图。​（图44一). 心脏脂质提取物的ESIMS分析表明，LCT饮食增加了含有棕榈酸和油酸的TAG水平，但不增加亚油酸（图。​（图44b条). 这反映了饮食中的脂肪含量，因为LCT饮食中只含有低水平的亚油酸。相反，MCT饮食不会导致MCT或LCT的积累（图。​（图44b条).

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图4

饮食诱导的心脏脂肪毒性取决于脂肪酸链的长度，但不需要通过线粒体途径增加脂肪酸的流量。(一)MCT饮食可挽救MHC-PPAR小鼠的心脏功能障碍。Bars表示NTG和MHC-PPAR小鼠超声心动图测定的平均左室缩短分数(404-3线路；n个每组≥5）开始控制、LCT或MCT饮食后8周。*，对与NTG小鼠相比<0.05。**，对与对照组或MCT组的NTG小鼠和MHC-PPAR小鼠相比，<0.05。NS=无显著性。(b条)LCT而非MCT HF饮食增加心肌TAG水平。条形图表示在8周的对照、LCT或MCT饮食给药后，MHC-PPAR小鼠心室中链长为16:0、18:1和18:2的TAG-相关脂肪酸的平均水平。*，对与喂食对照组或MCT食物的MHC-PPAR小鼠相比，<0.05。(c（c）)抑制线粒体脂肪酸输入会加剧MHC-PPAR小鼠的心脏功能障碍。MHC-PPAR小鼠的部分缩短(404至4线路；n个每天注射依托莫西钠（25纳克/千克/天）3周后，接受对照组或HF食物*，对与对照组MHC-PPAR小鼠相比<0.05。**，对<0.05，与MHC-PPAR小鼠和对照周和盐处理HF小鼠相比。

MHC-PPAR心脏线粒体外脂质代谢途径的激活。

MCT饮食研究的结果表明，线粒体FAO循环上游的脂质代谢途径与心肌病的发生有关。为了研究抑制LCFA线粒体输入的作用，MHC-PPAR小鼠接受了依托莫昔尔（一种肉碱棕榈酰转移酶I的药理抑制剂）治疗3周，该药物催化LCFA的线粒体输入的必要步骤。尽管依托莫西治疗不会对NTG小鼠的心室功能产生不利影响（数据未显示），但长链FAO的抑制会导致给予对照食物的MHC-PPAR小鼠的心脏功能显著恶化（图。​（图44c（c）). 在HF小鼠中，依托莫西治疗导致显著的LV功能障碍和心力衰竭的临床证据，包括心室壁变薄、心室扩张，并严重减少MHC-PPAR小鼠的缩短分数（图。​（图44c（c）和数据未显示）。这些数据强烈表明，在糖尿病心肌病的MHC-PPAR模型中，LCFA部分的胞外积聚或代谢导致心脏功能障碍。

然后进行研究以确定是否在MHC-PPAR小鼠的心脏中激活了过氧化物酶体脂质代谢途径。与产生氧化磷酸化还原当量的线粒体FAO途径相反，过氧化物酶体FAO将电子与过氧化氢（H₂O（运行）₂). 过氧化物酶体FAO途径是PPARα调节系统的已知靶点。因此，评估了编码ACO的基因的表达，该基因催化过氧化物酶体β-氧化的初始速率限制步骤。与NTG对照组相比，基线时MHC-PPAR小鼠的ACO mRNA水平增加，并且在长链HF-fed或糖尿病NTG小鼠中诱导ACO mRNA水平（图。​（图55一). 此外，服用HF饮食或胰岛素减少导致转基因小鼠ACO基因表达的过度诱导（图。​（图55一). H（H）₂O（运行）₂是一种潜在的直接或间接的心肌细胞毒素。评估心脏H₂O（运行）₂水平，基于辣根过氧化物酶介导的H测定₂O（运行）₂-酚红的依赖氧化(15)用心室裂解液进行。H水平₂O（运行）₂ACO基因表达与心肌病的发生平行，在喂食HF饮食的MHC-PPAR小鼠心脏中观察到最高水平（图。​（图55b条).

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图5

线粒体外脂质代谢途径的激活与心肌病表型的严重程度相关。(一)HF饮食或STZ治疗以PPARα依赖的方式激活过氧化物酶体FAO途径。在HF或对照（C）饮食4周后，使用从NTG或MHC-PPAR小鼠心室中分离的总RNA进行Northern blot分析的代表性放射自显影(顶部)STZ给药6周后，NTG或MHC-PPAR小鼠(中部)，PPARα^+/+和PPARα^−/−小鼠注射溶媒或STZ后5天(底部)使用左图所示的cDNA探针。(b条)条形代表平均过氧化氢（H₂O（运行）₂)喂食HF 4周后，NTG或MHC-PPAR小鼠心脏提取物的水平。*，对与NTG小鼠相比<0.05。**，对与喂食对照周的NTG小鼠和MHC-PPAR小鼠相比，<0.05。(c（c）)PPARα是生成H所必需的₂O（运行）₂在糖尿病心脏中。条形代表平均H₂O（运行）₂从PPARα中分离的心脏提取物的水平^+/+和PPARα^−/−小鼠注射溶媒或STZ.*后5天，对与车辆注射野生型和所有PPARα阴性小鼠相比，<0.05。(d日)条形代表平均GSH/GSSG比率(n个≥4）在MHC-PPAR小鼠的心脏提取物中。*，对与喂食HF食物的NTG小鼠相比，<0.05。

进一步评估PPARα介导的过氧化物酶体途径激活与心肌病、ACO基因表达和H₂O（运行）₂评估糖尿病野生型和PPARα的水平^−/−老鼠。糖尿病导致心脏ACO mRNA和H显著增加₂O（运行）₂PPARα水平^+/+鼠标（图。​（图55 一和c（c）). 相比之下，PPARα^−/−胰岛素缺乏小鼠的心脏ACO表达或H₂O（运行）₂水平与控制（图。​（图55 一和c（c）). 这些结果与STZ诱导的慢性肥厚反应的缺乏有关（见图。​图11一).

观察到H增加₂O（运行）₂HF-fed MHC-PPAR小鼠心脏中的水平表明，细胞氧化物质的净水平升高。为了检查MHC-PPAR心脏是否存在氧化应激的证据，测定了还原（GSH）与氧化（GSSG）谷胱甘肽的比率。尽管与对照组的NTG心脏相比，MHC-PPAR中的GSH/GSSG比率有降低的趋势，但未检测到显著差异（图。​（图55d日). 然而，在HF饮食的情况下，MHC-PPAR小鼠与NTG对照组相比，GSH/GSSG的比率显著降低（图。​（图55d日). 综上所述，这些发现强烈表明，除了H₂O（运行）₂PPARα介导的线粒体外脂肪酸分解代谢增加会产生其他潜在的毒性反应物质。

讨论

在西方世界，与糖尿病相关的心血管事件的发病率已上升到流行病水平。尽管这个问题严重，但对糖尿病患者心肌功能障碍的发病机制知之甚少。在当前的研究中，我们使用功能丧失和功能获得的方法表明，PPARα基因调控途径下游的心肌脂质代谢紊乱在糖尿病心脏心室肥厚和功能障碍的发展中起着关键作用。糖尿病MHC-PPAR小鼠发生严重心肌病与显著的心肌脂质积聚有关。值得注意的是，喂食富含LCFA的食物可可逆地加剧MHC-PPAR小鼠的心肌病和脂质积聚，而富含中碳的HF食物可挽救这些异常。最后，我们提供证据表明，HF饮食喂养的心脏毒性作用可能由细胞内毒素介导，细胞内毒素独立于线粒体FAO途径产生，过氧化物酶体生成的H₂O（运行）₂或其他活性氧物种作为候选介质。

有证据表明，心肌脂质代谢紊乱会导致胰岛素抵抗和糖尿病患者心脏功能障碍。糖尿病心脏的组织学分析显示心肌细胞内脂滴积聚(17–19). 长链酰基辅酶A合成酶过度表达导致脂肪酸心脏摄取增加的转基因小鼠发展为心肌病(20). 对糖尿病动物的分离工作心脏进行的研究表明，FAO的高发病率与心室功能障碍有关(4,5,21). 最近，我们发现PPARα通路的慢性激活（MHC-PPAR小鼠）会导致心肌脂肪酸摄取和氧化显著增加，葡萄糖利用率降低，以及心肌病，这是一种与糖尿病心脏相似的代谢和功能表型(6). 在此，我们提供了一些证据来支持以下结论：PPARα基因调节途径介导的脂质代谢紊乱导致糖尿病心脏的心脏功能障碍。首先，在PPARα缺失小鼠中，胰岛素缺乏诱导的心肌肥大被阻止。相反，胰岛素缺乏和PPARα过度表达的影响在心肌病的发展中是协同作用的。其次，糖尿病和MHC-PPAR小鼠的心肌病与含TAG的LCFA的积累有关。心肌TAG种类的分布与循环中的脂质种类相似，强烈表明TAG种类的扩大代表了脂肪酸摄取的增加。第三，MHC-PPAR小鼠的心肌病随着富含含LCFA的TAG饮食的摄入而加重，并通过用中链脂肪酸替代LCFA饮食而得到缓解。综上所述，这些结果暗示了LCFA在糖尿病心肌病发展中的直接或间接毒性作用，如MHC-PPAR小鼠所示。我们认为，尽管糖尿病心脏中FAO的容量增加，但在高脂血症状态下脂肪酸摄取增加，例如在未控制的糖尿病中，会导致糖尿病患者的细胞脂质正平衡和心肌病。

心肌脂质稳态的改变如何导致心肌病？许多潜在的机制是可能的，包括中性脂滴或脂肪酸部分对肌原纤维功能的直接毒性作用(22)线粒体或过氧化物酶体氧化产生有毒副产物，如活性氧(16)、耗氧量增加或脂肪酸诱导的细胞凋亡(19,20). 此外，细胞脂质代谢的改变可能导致与心肌细胞功能障碍相关的信号通路激活，如蛋白激酶C或神经酰胺介导的事件。虽然我们不能完全排除这些可能的机制中的任何一种，但我们的数据揭示了一些问题。令人惊讶的是，在MHC-PPAR/胰岛素缺乏模型中，我们没有发现明显的细胞死亡或心肌细胞脱落的证据。事实上，在研究的时间范围内，心脏毒性是可逆的。其次，由于LCFA导入线粒体受到抑制，心肌病恶化，表明线粒体上游的代谢事件参与其中。鉴于心肌病效应对LCFA的依赖性和PPARα活性的增加，我们假设过氧化物酶体氧化途径可能参与有毒中间体的生成。为了支持这种可能性，我们发现编码ACO的基因的表达在MHC-PPAR和糖尿病心脏中诱导，而在PPARα中没有诱导，ACO是过氧化物酶体FAO途径中的关键酶，也是已知的PPARα靶点^−/−小鼠出现糖尿病。H水平₂O（运行）₂ACO催化反应的副产物，在MHC-PPAR和糖尿病PPARα中增加^+/+小鼠，但不在糖尿病PPARα中^−/−老鼠。此外，HF-fed MHC-PPAR小鼠心脏中的GSH/GSSG比率降低。这些结果增加了过氧化物酶体产生H的有趣可能性₂O（运行）₂导致心肌细胞肥大和功能障碍。然而，我们的数据并不排除线粒体产生的反应性物种的作用，因为我们还没有评估过氧化酶通量阻断的影响。

也许当前研究最有趣和最有希望的结果是，MHC-PPAR小鼠HF饮食诱导的心肌病是可逆的。此外，富含MCT的HF饮食改善了MHC-PPAR小鼠的基线LV功能障碍。这些结果不仅强调了LCFA部分在心肌病表型中的关键作用，而且表明药物或饮食降脂策略可以改善或预防糖尿病心肌病。有趣的是，在糖尿病患者中，高血浆TAG水平已被确定为心血管疾病的可靠预测因子(23)研究表明，降低血脂水平的策略可以改善糖尿病啮齿动物的心脏功能(24,25). PPARα激活配体，如氯贝特和吉非罗齐，是已知可降低循环中富含TAG的脂蛋白水平的治疗剂之一。PPARα激活剂可能通过增加肝脂肪酸利用率和减少极低密度脂蛋白的产生来降低血浆TAG水平。尽管根据目前的研究结果，PPARα激活剂的使用似乎违反直觉，但在糖尿病患者中，脂肪酸向心肌输送减少的益处可能大于激活心脏PPARα途径的效果。使用噻唑烷二酮类PPARγ激活剂作为胰岛素增敏剂也可能通过减少脂肪酸向心肌的输送而影响糖尿病心肌病的发展和严重程度。我们的研究结果表明，使用PPARα和-γ激活剂或相关化合物作为治疗剂，需要严格评估对糖尿病患者心脏功能的影响。

补充材料

致谢

缩写

脚注

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