纤维化的细胞来源——星形细胞活化和肌成纤维细胞
识别星状细胞活化作为纤维生成中的一个关键事件，它为理解肝脏对损伤的反应提供了一个重要的模板（参见). 星状细胞“激活”是指将静止的富含维生素a的细胞转化为增殖、成纤维和收缩的细胞。虽然越来越清楚的是，其他间充质细胞群体也有助于细胞外基质的积累1星状细胞激活仍然是导致肝纤维化的主要途径。激活包括两个主要阶段，启动和永续，后面是分辨率如果损伤减轻，则为纤维化
启动（也称为“炎症前阶段”），指的是使细胞对其他细胞因子和刺激产生反应的基因表达和表型的早期变化。启动主要来自旁分泌刺激，包括改变周围细胞外基质，以及暴露于脂质过氧化物、脂多糖和受损肝细胞产物。
永续这些刺激对维持活化表型和产生纤维化的影响。永续性包括自分泌和旁分泌循环。它由几个离散的反应组成，包括增殖、收缩、纤维生成、基质降解、类视黄醇损失和炎症细胞浸润。
分辨率纤维化是指驱动星状细胞凋亡、衰老或促使活化星状细胞逆转为更静止表型的途径。
星状细胞活化和纤维化的途径肝星状细胞活化途径。星状细胞激活的特征可以区分为那些刺激启动的特征和那些有助于永存的特征。启动由可溶性刺激激发，包括氧化应激信号（活性氧中间产物）、凋亡小体、脂多糖（LPS）和来自邻近细胞类型的旁分泌刺激，包括肝巨噬细胞（库普弗细胞）、窦内皮和肝细胞。随后发生持续性变化，其特征是一些特定的表型变化，包括增殖、收缩性、纤维生成、基质降解改变、趋化性和炎症信号。（缩写：PDGF–血小板衍生生长因子，VEGF–血管内皮生长因子，FGF–成纤维细胞生长因子，ET-1–内皮素-1，NO–一氧化氮，TGFβ1–转化生长因子β1，CTGF–结缔组织生长因子，MMP–基质金属蛋白酶，MT-MMP–膜型基质金属蛋白酶；金属蛋白酶组织抑制剂；TLR-toll样受体）。参考文献重印1，获得许可。
启动
上文概述了肝损伤中启动星状细胞激活的早期事件。旁分泌刺激由所有邻近的细胞类型提供，包括：窦内皮细胞、库普弗细胞、肝细胞和血小板。内皮细胞也可能参与转化生长因子β从潜伏形式向活性、促纤维化形式的转化。血小板是旁分泌刺激的另一个重要来源，包括PDGF、转化生长因子α1和EGF。
如上所述，库普弗细胞的浸润和活化也有助于星状细胞的活化。Kupffer细胞通过细胞因子（尤其是TGFβ1）和活性氧中间体/脂质过氧化物的作用，刺激基质合成、细胞增殖和星状细胞释放维甲酸20.
如上所述，肝细胞是纤维生成性脂质过氧化物的有力来源。损伤后肝细胞凋亡也通过Fas介导的过程促进星状细胞的启动15,21这个过程可能涉及肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）15,21肝细胞释放的凋亡碎片也向培养的星状细胞纤维化13激活枯否细胞22.
永续
星状细胞活化的持续涉及细胞行为的至少七个离散变化：增殖、趋化性、纤维生成、收缩性、基质降解、类视黄醇损失和WBC化学引诱剂/细胞因子释放。这些变化的净作用是增加细胞外基质的积累。星状细胞释放细胞因子可以放大炎症和纤维生成组织的反应，基质蛋白酶可能会加速正常基质替换为典型的伤口“疤痕”
增殖
PDGF是最有效的星状细胞有丝分裂原23在星状细胞激活早期诱导PDGF受体增加了对这种强大的有丝分裂原的反应24PDGF信号的下游通路在星状细胞中已被仔细描述，包括PI3激酶和Na+/H（H）+交换25,26星状细胞中的其他促有丝分裂刺激物包括血管内皮细胞生长因子27凝血酶及其受体28,29、EGF、TGFα、角质形成细胞生长因子30和bFGF31.
趋化作用
星形细胞可以向细胞因子趋化因子迁移，导致其在损伤区积聚。有效的星状细胞化学引诱剂包括PDGF32,33，MCP-134和CXCR335相反，腺苷36减弱趋化性，一旦细胞到达损伤部位，可能会将其固定。最近对星状细胞趋化性的机械特征进行了探索，揭示了PDGF刺激的趋化性与细胞顶端的扩散、细胞体向刺激物的运动以及与瞬时肌球蛋白磷酸化相关的尾部突起的收缩有关37.
纤维化
星状细胞不仅通过增加细胞数量，而且通过增加每个细胞的基质生成来产生纤维化。肝瘢痕最受研究的成分是I型胶原，其表达在肝星状细胞中通过越来越多的刺激和途径进行转录和转录后调节。
星状细胞产生I型胶原和其他基质成分的最有效刺激物是TGFβ1，它来源于旁分泌和自分泌源（参见38,39供审查）。TGFβ1下游的信号包括一个称为Smads的双功能分子家族，许多细胞外和细胞内信号汇聚在Smads上，以微调和增强TGFβ在纤维化过程中的作用38TGFβ1还刺激其他基质成分的产生，包括细胞纤维连接蛋白和蛋白聚糖40.
结缔组织生长因子（CTGF/CCN2）对星状细胞也是一种有效的纤维生成信号41,42并可能被高血糖和高胰岛素血症上调43虽然传统上认为刺激CTGF的产生依赖于TGFβ44，也有TGFβ的独立调节45.
收缩性
终末期肝硬化典型的胶原带含有大量活化的星状细胞，有助于细胞和整个器官的收缩46它们通过收缩单个窦和收缩肝硬化来阻碍门脉血流量。内皮素-1和一氧化氮是控制星状细胞收缩性的主要反调节因子，此外还有越来越多的其他介质，包括血管紧张素原II、二十烷酸类、心钠素、生长抑素和一氧化碳等（参见46,47供审查）。随着星状细胞的激活，细胞骨架蛋白α-SMA的表达增加，从而增加收缩潜能。
基质降解
纤维化反映了基质生成和降解之间的平衡。细胞外基质的降解是肝纤维化的关键事件。基质降解蛋白酶对正常肝基质的早期破坏会加速其被瘢痕基质取代，从而对细胞功能产生有害影响。
进行性纤维化的一个主要决定因素是未能降解增加的间质或瘢痕基质。基质金属蛋白酶-1（MMP-1）是可降解I型胶原的主要蛋白酶，I型胶原是纤维化肝脏中的主要胶原。这种酶的来源并不像IV型胶原酶那样明确。星形细胞表达MMP-1 mRNA，但几乎没有检测到酶48.
基质金属蛋白酶活性的调节发生在许多水平上，其中之一是通过与金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）结合而使其失活49星形细胞也产生功能性TIMP-1和TIMP-250在肝损伤期间持续生产这些蛋白可以抑制间质胶原酶的活性，从而减少肝损伤期间累积基质的降解。TIMP-1对星状细胞也有抗凋亡作用51因此，它在肝损伤中的持续表达将通过阻止其清除而扩大活化星状细胞的数量。支持TIMP的作用体内TIMP-1在肝脏的转基因过表达，延缓实验动物肝纤维化的消退52因此，如下文所述，TIMP拮抗作用是一个非常有吸引力的抗纤维化靶点。
星形细胞表达尿纤溶酶原激活物受体（uPA-R）及其抑制剂（PAI-1），以及纤溶酶系统的其他成分53,54这些发现表明，星状细胞含有激活或抑制金属蛋白酶所必需的大部分（如果不是全部）分子。
视黄醇损失
星状细胞的激活伴随着核周维甲酸（维生素A）滴的丢失。在培养基中，视黄醇以视黄酯的形式储存，而在激活过程中细胞外释放的视黄醇形式是视黄醇，这表明在输出之前存在酯类的细胞内水解55有趣的是，卵磷脂基因缺陷小鼠：视黄醇酰基转移酶（LRAT）在其星状细胞中缺乏脂滴，但尚不清楚这对成纤维潜能有何影响56因此，星状细胞激活是否需要视黄醇损失，以及哪些视黄醇可能加速或阻止激活，尚不清楚。
分辨率
随着人们的注意力转向肝纤维化的治疗，星状细胞活化如何解决的问题变得非常关键57,58激活的星状细胞减少有两种可能的途径，要么恢复到静止表型，要么通过凋亡或衰老清除。
大量证据支持星状细胞凋亡在肝纤维化消退过程中的重要性49,59在培养中，星状细胞对CD95-L和TRAIL介导的凋亡敏感，NK细胞可以通过TRAIL介介的机制诱导星状细胞凋亡60来源于肝细胞的神经生长因子（NGF）也会向星状细胞凋亡61，并被血清素受体信号拮抗62.
自然杀伤细胞可能是星状细胞凋亡和纤维化消退的重要决定因素。NK细胞的抗纤维化作用也与治疗性免疫抑制中肝纤维化增加的临床数据一致。单一免疫抑制剂对NK细胞功能的影响很小，但环孢素和皮质类固醇的联合使用会显著降低NK细胞的细胞毒性63.
最近的一项研究表明，星形细胞在纤维化退行过程中也会衰老，使其更容易受到NK细胞的攻击64这一观察阻止了利用已知细胞衰老途径来定义新疗法和了解衰老在非恶性疾病中的作用的新机会65然而，目前尚不确定表达衰老标记的同一星形细胞是否也在经历凋亡，因为这两条途径通常代表不同的分子程序。
肝纤维化的治疗——当前和未来
抗肝纤维化的攻击点来自我们目前对肝损伤、炎症和星状细胞活化的理解。理想的治疗方法是那些口服的，在长期使用过程中耐受性良好，并且不仅能防止纤维化进展，而且能使瘢痕消退，从而稳定或改善肝功能的治疗方法。虽然专门针对肝纤维化开发的特定疗法很有吸引力，但实际上可能有许多针对其他适应症开发的现有疗法，其安全性良好，其作用机制也可能是抗纤维化。这一组的例子包括血管紧张素转换酶1抑制剂和血管紧张素受体阻断剂、抗氧化剂和受体酪氨酸激酶拮抗剂等。
除了广泛有效的口服治疗外，单克隆抗体和其他肠外治疗也可能被证明是有价值的，因为当每周或每月输液时，这些试剂在许多慢性疾病中积累了可靠的安全性和疗效。此外，针对活化星状细胞的靶向治疗已开始取得成功。特别是，一项使用含维生素a的脂质体将siRNA传递给胶原热休克蛋白（Hsp47）的研究在三种不同的肝纤维化动物模型中显示出显著的特异性1,66这种令人印象深刻的星状细胞靶向性可用于一系列治疗，以限制对其他类型细胞的侧支循环损伤，或向肝脏提供诊断成像剂。
抗纤维化治疗的广泛目标可分为几个类别：a）治疗原发性疾病以防止损伤。b） 减少炎症或宿主反应，以避免刺激星状细胞活化。c） “肝保护”可减少肝细胞损伤，从而减弱星状细胞激活的下游信号d）直接下调星状细胞的激活。e） 中和星状细胞的增殖、纤维化、收缩和/或促炎反应。f） 刺激星状细胞凋亡。g） 通过刺激产生基质蛋白酶的细胞、下调其抑制剂或直接施用基质蛋白酶，增加瘢痕基质的降解。
a.治愈原发疾病
清除肝病的主要病因仍是迄今为止最有效的“抗纤维化”，越来越多的病毒性肝病证据表明，病毒清除或抑制不仅可以改善组织学，还可以降低门静脉压力67控制原发性疾病具有有益效果的其他条件包括：酒精性肝病戒酒，清除精氨酸遗传性血色素沉着症或威尔逊氏症中多余的铁或铜，清除慢性病毒性肝炎中的HBV或HCV，消灭血吸虫病中的微生物，或机械性胆管梗阻减压。最近，NASH患者的体重减轻导致纤维生成减少68,69.
b.减少炎症和免疫反应
据报道，丙型肝炎患者成功使用聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林治疗后纤维化减轻70可能是通过其对病毒复制和肝脏损伤的影响。持续的病毒清除与纤维化显著消退相关，因此成功清除丙型肝炎病毒的患者的长期随访可能显示出比早期更显著的疾病逆转。重要的是，即使没有病毒清除，也能观察到一些抗纤维化作用71.在实验性胆道纤维化中，α-干扰素也可减少纤维化72，除了其抗病毒作用外，还增加了直接抗纤维化机制的可能性。然而，迄今为止，在没有抗病毒药物清除的情况下进行的“干扰素维持”的长期研究尚未证明有益。
许多药物在体内外都具有抗炎活性，可能会减少对星状细胞激活的刺激。几十年来，皮质类固醇被用于治疗多种肝病，尤其是自身免疫性肝炎73TNFα拮抗剂或NFκB调节剂具有一定的理论基础，目前越来越多的生物活性药物用于其他慢性炎症疾病，尤其是炎症性肝病。戊氧茶碱可能通过下调TNFα信号通路发挥抗纤维化作用74.
肾素-血管紧张素系统也可能通过产生氧化应激来放大炎症，因此血管紧张素转换酶拮抗剂和/或血管紧张素原II I型受体拮抗剂可能具有抗炎和抗纤维化活性75,76.
熊去氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化的纤维化有有益作用77,78可能部分是由于其抗炎活性。类似地，熊去氧胆酸的一氧化氮释放衍生物可在动物模型中减少炎症、纤维化和门静脉压力79最近，FXR受体配体被开发出来，在动物模型中增强胆汁分泌并具有抗纤维化作用80; 这些药物的临床试验预计将在未来几年进行。
c.肝脏保护
一类新的药物，广泛称为“肝保护剂”，在临床前和临床研究中显示出相当大的前景，包括肝细胞生长因子（HGF）、HGF缺失变体和HGF合成模拟物81–83以及胰岛素样生长因子84以及一种小分子半胱天冬酶抑制剂，可提高慢性丙型肝炎患者的AST水平，目前正在临床试验中85.
HGF公司
HGF在纤维化动物模型中的抗纤维化作用得到了强有力的支持86,87其抗纤维化活性的机制包括抑制TGFβ的表达82诱导胶原酶表达88进一步的研究显示HSC的生长抑制和凋亡，以及阻止胆道上皮细胞进行上皮-间充质转化81最近，HGF抑制TGFβ激活其下游靶点，从而抑制激活的HSC中TGFβ介导的I型胶原转录的机制被发现。这种作用是通过增加半乳糖凝集素-7和磷酸化Smad3之间的相互作用来介导的，有效地将p-Smad3隔离在细胞质中并阻止胶原蛋白启动子的激活89.
半胱氨酸蛋白酶抑制剂
肝细胞凋亡被认为是促纤维化的炎症刺激15,90–92因此，已经开发出专门阻断caspases的小分子，caspases是凋亡信号的关键细胞内效应器93这些药物目前正在进行临床试验。理论上的主要担忧是，通过阻断这条清除可能已获得DNA损伤的细胞的途径，将增加恶性肿瘤的风险。
FXR配体
Farnesoid X Receptor，FXR，是核受体转录因子家族的成员，可通过胆汁酸的结合激活，其中鹅去氧胆酸（CDCA）是最活跃的内源性配体。FXR参与调节控制胆汁流量和分泌的基因94 95FXR在星状细胞中的鉴定揭示了其另一个新的作用，即下调细胞激活80在这些研究中，内源性FXR配体CDCA在动物模型中显示出显著的抗纤维化作用。体内外证据表明，FXR配体上调HSC中的SHP，并显著降低I型胶原水平80此外，FXR-SHP级联通过SHP与JunD的相互作用有效抑制TIMP-1在星状细胞中的表达，导致JunD无法结合TIMP-1启动子。MMP-2活性水平也增加了100%96TIMP-1的抑制至关重要，原因有二：第一，金属蛋白酶活性不再被抑制，第二星状细胞失去了从TIMP-1接收到的关键生存信号（见上文）。有趣的是，FXR配体可以逆转啮齿动物肝纤维化模型（猪血清、CCl）中星状细胞PPARγ的下调4和胆管结扎），以及次最大有效剂量的PPARγ激动剂和FXR配体协同降低I型胶原水平97这两种途径的联合靶向性可降低较高剂量PPARγ激动剂产生副作用的可能性。
d.抑制星状细胞激活
减少静止星状细胞向激活的肌成纤维细胞的转化是一个特别有吸引力的目标，因为它在纤维化反应中起着中心作用。最实用的方法是减少氧化应激，氧化应激是激活的重要刺激因素。抗氧化剂，包括α-生育酚（维生素E）抑制某些患者的纤维生成98，但不是全部99实验性纤维生成的研究。其他抗氧化剂也可以减少培养中星状细胞的活化100，这为人体抗氧化试验提供了理论基础，尽管如上所述，可能需要比现有配方更有效的配方。
大麻类药物已成为一种非常有吸引力的抗肝纤维化途径。有两种已鉴定的大麻素G蛋白偶联受体（CB1和CB2），在人类星状细胞中的研究表明，CB2的激活是抗纤维化的101用内源性大麻素anandamide刺激培养的星状细胞，尽管是通过CB2配体诱导的依赖性途径，但会引起星状细胞死亡102此外，CB1受体主要在肝星状细胞中诱导，因为它们在肝损伤期间激活为肌成纤维细胞。CCl所致急性损伤模型中该受体的拮抗作用4或在分离的细胞中导致TGFβ1（最有效的纤维生成细胞因子）表达减少，细胞增殖减少，肌成纤维细胞凋亡增加，所有这些都将有效地减少纤维化103目前，药物利莫那班是CB1拮抗剂104正在进行非酒精性脂肪肝的临床试验，这些试验正在监测潜在的抗纤维化作用。与CB1信号传导相反，CB2通路具有抗纤维化作用101因此，该途径的激动剂而非拮抗剂可以减少动物模型中胶原蛋白的积累105.
有趣的是，内源性阿片类物质，如大麻素，具有促纤维化活性106因此，阿片类拮抗剂已在动物模型中进行了检测，证明其具有抗纤维化活性107.
细胞因子γ-干扰素对纤维化动物模型中星状细胞活化的抑制作用108γ-干扰素的临床试验没有显示出HCV患者预期的抗纤维化益处，可能是因为只登记了晚期纤维化患者，治疗期（一年）可能太短。相反，据报道，γ干扰素对乙型肝炎感染患者有良好疗效109.
PPARγ核受体在星状细胞中表达，合成的PPARγ配体（噻唑烷二酮类）下调星状细胞活化110,111鉴于其在糖尿病中的广泛应用第和3第个第1代噻唑烷二酮类化合物（即缺乏肝毒性标准特罗格列酮等代谢物目前正在NASH和其他纤维化肝病的临床试验中进行测试。
瘦素由活化的星状细胞产生112它不仅影响脂质代谢，而且可以直接影响伤口愈合。事实上，瘦素缺乏的动物减少了肝损伤和纤维化113,114基于这一发现，脂联素（一种瘦素的天然反调节因子）的发现可能会导致这种药物用于纤维化，尤其是与NASH相关的纤维化115,116.
e.中和星状细胞的增殖、纤维生成、收缩和/或促炎反应
许多增殖性细胞因子，包括PDGF、FGF和TGFα，通过酪氨酸激酶受体发出信号，其抑制剂已经在其他组织中进行临床试验117由于这些受体的细胞内信号通路已被充分了解，因此正在体内或培养的星状细胞中探索信号分子抑制剂。一系列阻断PDGF通路的拮抗剂正在评估中118,119或VEGF受体120和调节细胞内环AMP的化合物121或阻断离子转运体122.
Gleevec是一种安全有效的小分子酪氨酸激酶拮抗剂，最近在人类白血病和间充质细胞肿瘤中的成功开发123,124这预示着该方法在其他适应症中的潜力，包括肝纤维化。事实上，Gleevec在实验性肝纤维化中具有抗纤维化作用125尽管仅限于持续性纤维化，而非已确立的纤维化126此外，Gleevec可能与其他抗纤维化药物联合使用118其他口服的低分子量小分子正在开发中，以阻断细胞因子受体或细胞内信号传导。其中一种化合物是Rho介导的局灶性粘连的选择性抑制剂，可以减少实验性肝纤维化127PDGF B链的反义也能阻断实验性肝纤维化128由于siRNA技术越来越适用于临床66，这种方法值得进一步评估。
迄今为止，抑制基质生成一直是大多数抗纤维化治疗的主要靶点。这是通过直接阻断基质合成和处理，或间接抑制TGFβ1（主要的纤维生成细胞因子）的活性来尝试的。胶原蛋白基因表达翻译调控的重要性129–132可能导致具有治疗价值的特异性翻译抑制剂。秋水仙碱曾一度引起兴奋，因为它对少数患者有明显疗效133; 然而，最近一项关于酒精性肝硬化的研究表明，该疗法没有任何益处134.
TGFβ拮抗剂正在被广泛测试，因为中和这种强效细胞因子具有抑制基质产生和加速其降解的双重作用。使用可溶性TGFβ受体或其他中和细胞因子的方法（包括单克隆抗体和蛋白酶抑制剂）来阻止TGFβ活化的动物和培养研究已经为这些方法的原理提供了证据135–137此外，天然化合物姜黄素也可能阻断TGFβ信号传导138,139当这些拮抗剂进入临床试验时，需要解决抑制TGFβ可能改变肝细胞生长或凋亡的问题，但在其他组织中，这种方法很有前景。一些更新的TGFβ拮抗剂也正在开发中，可能很快就会进行测试。其中可能包括重组Smad7，它能拮抗星状细胞中TGFβ的活性140.
如上所述，最近的一项研究很好地利用了含有维生素a和siRNA的脂质体对抗胶原伴侣HSP47，以攻击星状细胞产生胶原66在脂质体复合体中加入维生素A大大增强了其对星状细胞的特异性，星状细胞是膳食维生素A（维甲酸）的主要储存场所。内质网中Hsp47的水平先前已被证明与胶原的产生密切相关，其在肝脏中的表达定位于活化的胶原产生星状细胞141,142.
雷帕霉素是肝移植后使用的一种免疫抑制剂，具有抑制星状细胞增殖的额外益处143，可以减轻HCV复发患者加速的纤维化进展；然而，据报道肝动脉血栓形成的增加抑制了使用雷帕霉素的热情144.
松弛素是一种调节分娩的天然肽类激素，已被开发成一种减少星状细胞合成胶原蛋白和增加基质降解的制剂在体外和体内 145星状细胞也表达松弛素受体146，这可能是一个有吸引力的目标。
由于内皮素-1是由星状细胞介导的伤口收缩和血流调节的重要调节器，因此拮抗剂被测试为抗纤维化和门静脉降压药。波生坦是一种混合内皮素a和B受体拮抗剂，在实验性肝纤维化中具有抗纤维化活性并减少星状细胞活化147这种和其他内皮素拮抗剂仍然是有吸引力的药物开发目标148或者，向受损肝脏输送一氧化氮可能具有与抑制内皮素-1相同的治疗效果79,149.
f.刺激星状细胞凋亡
细胞凋亡是肝损伤自愈过程中星状细胞数量减少的主要机制59,150最近的数据（如上所述）也表明衰老。信号通路的组合可能参与诱导这种凋亡，从而清除损伤部位的纤维生成细胞。对星状细胞的促凋亡活性需要限制在这种细胞类型，以避免肝细胞或其他非实质性细胞的侧支丢失。以下是如何实现这一目标的几个示例：
TIMP对抗（见上文）
TIMP-1通过直接抑制星状细胞的凋亡，在星状细胞存活中发挥重要作用。TIMP-1的促生存作用依赖于MMP抑制51转基因TIMP-1在纤维化小鼠模型中的过度表达导致延迟消退，并伴有凋亡星状细胞数量的减少52相反，TIMP抗体可以减轻纤维化151类似地，使用MMP-9突变体蛋白来隔离TIMP-1分子，通过增强基质再吸收来减少纤维化堆积152.
NK细胞刺激/免疫调节
NK细胞是先天免疫系统的成员，占肝脏淋巴池的50%。除了帮助防御病毒感染外，NK细胞还可以通过杀死活化的星状细胞来改善肝纤维化60,153与两种抗纤维化细胞因子IFNα和γ干扰素的释放有关108,154有趣的是，酒精对NK细胞的抗纤维化特性有抑制作用，这可能是酒精性肝病加速纤维化的原因155因此，抗纤维化治疗的新方法可以利用促进和促进NK细胞监测的策略，或激活NK细胞用于消除活化星状细胞的下游信号通路。
靶向星状细胞的促凋亡治疗
人们越来越关注肝纤维化如何消退，尤其是随着纤维化消退，活化星状细胞的命运。越来越多的证据表明，活化星状细胞表型的逆转和凋亡都是可能的。特别是，随着肝纤维化的减轻，活化的星状细胞会选择性地死亡150这一令人兴奋的观察结果导致了使用胶质毒素的动物研究，胶质毒素可在培养和体内刺激星状细胞选择性凋亡，从而减少纤维化156,157类似地，抑制Iκκ（其净作用是增加星状细胞中的NFκB信号）可能会加速凋亡158整合素介导的粘附破坏也可引起细胞凋亡159或通过使用TRAIL配体160星状细胞含有几个凋亡介质家族，包括Fas/FasL、TNF受体、神经生长因子受体61，和Bcl/Bax，因此未来可能会发现其他促进细胞凋亡的靶点161.
f.增加疤痕基质的降解
治疗的这一部分非常重要，因为人类肝病的抗纤维化治疗除了防止新疤痕的沉积外，还需要刺激现有基质的再吸收。金属蛋白酶在肝纤维化动物模型中的直接表达已开始证实基质可通过外源酶的表达进行吸收162,163此外，一项实验研究证实了基质降解在肝纤维化逆转中的重要性，该研究表明，表达抗降解突变胶原的转基因小鼠在肝损伤后表现出延迟的纤维化逆转164.
