自噬在癌症中的作用

摘要

细胞凋亡是一种细胞质量控制机制

癌症是由突变的积累导致的，这些突变以有利于肿瘤生长和进展的方式解除了对细胞生长、检查点、细胞死亡和肿瘤微环境条件的调控。⁴细胞凋亡导致的细胞死亡是清除异常、新生癌细胞的重要手段，是肿瘤抑制的重要机制。^5,6细胞凋亡也是一种常见的细胞应激反应，许多促进肿瘤发生的分子事件会产生或放大细胞应激。由于这些和其他原因，凋亡缺陷通常在肿瘤发生过程中演变，从而进一步促进肿瘤生长和治疗抵抗。一旦细胞凋亡被灭活，肿瘤细胞显然具有生存优势；然而，通过表现和保存基因组损伤和染色体不稳定，可能是受损“亡灵”细胞的存活促进了肿瘤的进展。^7,8

肿瘤中的代谢应激诱导细胞凋亡，停用后会导致自噬

代谢应激是实体瘤的一个常见特征，它是由血管不足引起的，导致营养、生长因子和缺氧。⁹一旦肿瘤直径超过1-2毫米，就必须进行血管生成，以缓解与中心和代谢最缺乏的缺氧肿瘤区域相关的代谢应激。代谢应激也发生在成熟肿瘤中，由于血管化异常导致血管塌陷，血液供应中断很常见。具有凋亡缺陷的实体肿瘤在这种代谢应激下生存，自噬定位于这些缺氧肿瘤区域。^三生长因子依赖性造血细胞在生长因子缺乏时也会发生自噬，这表明代谢应激的触发因素可能是细胞类型依赖性的。¹⁰

自噬是肿瘤细胞生存代谢应激的一种途径

凋亡缺陷肿瘤细胞中的自噬成分严重损害了体外和体内肿瘤在代谢应激条件下的存活率，这表明自噬是一种在营养限制期间维持生存能力的生存途径。^三事实上，自噬功能在造血细胞生长因子缺乏期间维持代谢¹⁰以及在正常小鼠发育过程中的营养剥夺。¹¹这表明自噬在正常细胞和肿瘤细胞以及不同类型的细胞中，在维持细胞代谢和营养稳态方面发挥着相同的作用。矛盾的是，自噬缺陷与肿瘤发生增加有关：人类乳腺、卵巢和前列腺肿瘤的基本自噬基因等位基因缺失贝克林1高频和贝克林1杂合突变小鼠容易发生肿瘤。^12–14此外，贝克林1^+/−表现出对代谢应激更敏感的永生上皮细胞也比其更容易致癌贝克林1^+/+而这种致瘤性因凋亡缺陷而大大增强。^三因此，自噬缺陷导致的应激反应受损和致瘤性增加可能是相关的，并与凋亡缺陷协同促进肿瘤生长。那么，通过缺乏自噬来降低肿瘤细胞存活率是如何促进肿瘤生长的呢？

自噬作为蛋白质和器官质量控制机制

对具有基本自噬基因靶向失活的突变小鼠进行的精细研究表明，自噬缺陷导致泛素化和可能受损的蛋白质积累，从而促进细胞退化。^15–17同样，有证据支持自噬在消除受损或功能失常的细胞器，特别是线粒体中的作用。^18,19适当的线粒体质量控制对于通过产生活性氧（线粒体功能失常的有毒副产物）来防止氧化损伤至关重要。尽管还有很多问题有待解决，但这表明自噬不仅是在饥饿期间生成ATP的替代手段，而且还通过蛋白质和细胞器质量控制在维持体内平衡方面发挥作用。这些自噬功能在代谢应激的情况下可能特别关键，此时ATP受到限制，细胞损伤以加速的速度累积。自噬的作用可能对肿瘤尤其重要，肿瘤经常受到压力的影响，而依赖于低效有氧糖酵解过程的代谢状态会加剧这种压力。²⁰此外，由于肿瘤经常使清洁清除受损细胞的最终手段，即细胞凋亡的细胞质量控制机制失效，这就确保了对可能有助于肿瘤进展的受损细胞的保存。

解决悖论：生存路径中的缺陷如何促进肿瘤发生

我们认为，导致肿瘤发生的是少数“亡灵”、受损细胞在破坏性微环境中的存活，而不是健康细胞在适宜条件下的大规模存活。如果是，这是怎么发生的？

自噬在癌症中的作用：代谢应激管理假说

细胞垃圾的回收：维持体内平衡

越来越清楚的是，自噬促进了正常细胞和癌细胞对代谢应激的适应。这种无法适应代谢应激的情况导致ATP生成不足，这可能会对细胞功能产生广泛影响，直接或间接导致基因组损伤。通过循环细胞蛋白质和细胞器，自噬可以在营养限制期间发挥维持ATP水平的重要作用，作为确保DNA复制、转录、蛋白质合成和有丝分裂等重要细胞过程的保真度的手段。在细胞（凋亡）和细胞内（自噬）质量控制机制通常都失效的肿瘤细胞中，这就创造了一种方法，通过未能维持能量平衡来加速受损细胞的生成(图1). 加速受损细胞器的生成，尤其是线粒体，可能会加剧这一过程。肿瘤细胞的凋亡缺陷导致染色体在代谢应激下不稳定，^7,8,21确定这一过程是否因自噬缺陷而加剧，将是一件非常有趣的事情。

在单独的窗口中打开

图1

细胞凋亡和自噬在肿瘤发生中代谢应激反应中的作用。过度的代谢应激会导致细胞器、蛋白质和DNA损伤，从而有力地刺激细胞凋亡。细胞凋亡可以消除潜在的受损细胞，而不会诱导炎症反应。这种凋亡反应严重限制了永生上皮细胞的肿瘤发生，大约每一百万个细胞中就有一个细胞在体内经过两到三个月的选择后最终获得稳定的遗传或表观遗传变化，从而允许肿瘤生长。^7,8然而，细胞凋亡的缺陷使细胞在体外和体内都能在代谢应激中存活，其中自噬定位于缺氧的肿瘤区域。^三,7,8,21凋亡缺陷允许通过自噬存活，然而，自噬对代谢应激的保护可能是不完整的，一些肿瘤细胞持续存在，表现出染色体不稳定。⁸尽管有缺陷的凋亡足以使永生上皮细胞致瘤，但染色体不稳定的表现与肿瘤的演变有关，并可能加速肿瘤的演变。^7,8单倍体不足引起的自噬缺陷贝克林1最有可能通过放大细胞损伤使细胞对代谢应激敏感。自噬限制细胞凋亡的能力是适度的，如果在完整的细胞凋亡反应的情况下是明显的。虽然在永生上皮细胞中观察到肿瘤发生率略有增加，但在永生细胞中，等位基因缺失贝克林1并且自噬功能减退，肿瘤的生长仍然是由于克隆的出现。^三在这种情况下，肿瘤的发生可能是由于突变率增加和细胞损伤表现引起的细胞凋亡逃逸所致。相反，凋亡和自噬缺陷协同促进肿瘤生长。^三自噬受损可能会加剧细胞损伤，通过激活坏死细胞死亡降低生存能力。诱导坏死的效率不如诱导凋亡，基因组不稳定的潜在肿瘤细胞存活的可能性更大，有可能繁殖。最后，坏死刺激炎症，通过促进血管生成和细胞增殖，有可能实质性影响肿瘤生长。

限制细胞垃圾的产生：蛋白质和细胞器质量控制

在应激条件下，受损的蛋白质和细胞器可能会加速积累，需要激活自噬等深思熟虑的机制来促进其消除。蛋白质/细胞器质量控制未能通过自噬减少受损蛋白质和细胞器的积累，这可能再次对细胞功能产生广泛影响，直接或间接导致基因组损伤，从而促进肿瘤发生(图1). 与自噬缺陷小鼠的神经元一样，在人类肿瘤中也观察到泛素化蛋白的异常积累，²²但自噬缺陷是否是罪魁祸首尚不清楚。值得确定的是，自噬缺陷导致的代谢应激敏感性增强导致的细胞损伤是如何表现出来的。

清除细胞垃圾：限制坏死和炎症

能量内稳态和细胞内和细胞内质量控制的失败，使原本不易死亡的细胞对代谢应激具有固有的敏感性。^三由于无法发生凋亡，代谢应激迫使这些自噬和凋亡缺陷细胞坏死(图1).^三这些发现揭示了在其他死亡（凋亡）难治性肿瘤细胞中激活替代死亡途径（坏死）的方法，这是一个应该在治疗上加以利用的范例。然而，将细胞从凋亡转向坏死细胞死亡会深刻改变肿瘤微环境，产生炎性细胞浸润和细胞因子信号，其后果需要进一步研究。^三坏死是人类肿瘤的常见特征，与预后不良有关。通过激发炎症反应，坏死与伤口愈合类似，可能促进增殖和血管生成，有利于肿瘤生长。^23–25由于自噬和凋亡缺陷为代谢应激反应中特异性诱导坏死提供了遗传手段，因此可以直接检测炎症反应成分对肿瘤发生和发展的作用。研究坏死细胞而非凋亡细胞的命运对增殖、血管生成、突变、遗传不稳定性、细胞因子环境和细胞免疫反应的影响可能会提供一些答案。

肿瘤治疗中自噬的调节：双刃SWORD

自噬功能促进肿瘤细胞生存的决定揭示了抗癌药物发现途径中的大量新靶点。这种通过结合抑制自噬和代谢应激来杀死“难以治愈”的抗凋亡肿瘤细胞的能力应该在治疗上加以利用。肿瘤代谢应激的治疗诱导，特别是随着抗血管生成治疗的出现，现在是可能的。⁹这是否激活了肿瘤中的自噬生存途径尚待确定。这里的权衡是，妥协的自噬会损害细胞，其中一些元素可能会促进肿瘤的发生，这与许多当前的抗癌细胞毒疗法没有什么不同。同样，需要进一步探索通过将肿瘤细胞从凋亡转变为坏死来理解和定义引发炎症反应的后果，并利用该反应促进肿瘤根除。

致谢

脚注

工具书类