自主神经系统在心源性猝死中的作用

心脏自主神经系统由两个分支组成，即交感神经和副交感神经系统，它们在心脏中以一种微调但又对立的方式工作。这种外在控制机制可以支配调节心率和心输出量的内在调节机制。这些分支的神经递质（去甲肾上腺素和乙酰胆碱）不同，并通过肾上腺素和毒蕈碱受体对靶组织产生刺激或抑制作用。刺激交感神经分支对功能产生促进作用，增加心率和心肌收缩力，而刺激副交感神经支则产生抑制作用，降低心率和收缩力。这两个分支之间的相互作用是复杂的，从中央介导的压力感受器和化学感受器到局部神经元间的相互作用，都容易在几个层面上受到控制。

自主功能的改变发生在几个相互关联的心脏病中，包括心源性猝死、充血性心力衰竭、糖尿病神经病变和心肌缺血。尽管这些变化的全部程度尚未阐明，但在神经纤维和心肌细胞水平上观察到了多种自主神经重塑机制，这些机制有助于形成心律失常基质。我们在这篇综述中描述了这两个系统的解剖结构。然而，这篇综述将预先集中在交感系统上，交感系统在心律失常调节中的作用稍微好一些。

心脏自主神经支配：神经解剖学

自主神经系统的两个分支都由传入纤维、传出纤维和神经元间纤维组成(图1). 交感神经主要起源于左右星状神经节。这些纤维沿着心脏的心外膜血管结构运动，并像冠状血管一样穿透下层心肌，最后作为交感神经终末到达心内膜。根据去甲肾上腺素含量研究，从心房到心室以及从心脏底部到心尖的交感神经支配存在梯度。因此，心房的神经分布最密集，但心室也有交感神经网络，最密集的是在心室底部。¹

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图1

心脏的神经控制。

副交感神经效应由起源于延髓的左右迷走神经传导。迷走神经进一步分为心上神经和心下神经，最后与节后交感神经元合并，在心脏底部形成神经丛，称为心丛。与交感神经细胞不同，副交感神经纤维沿着心脏表面穿过房室沟后，穿过心室壁进入心内膜下，然后将其末端轴突投射到内部。²与交感神经元相比，副交感神经元在心脏的分布更为不均匀。窦房结和房室结的副交感神经支配密度明显高于周围的心房或心室组织。心室副交感神经支配稀疏，而心房副交感神经纤维位于脂肪垫中，主要位于心房的上部和后部。

交感神经系统对正常心肌的影响：活性和信号机制

调节交感反应的主要神经递质是去甲肾上腺素；值得注意的是，激活期间肾上腺素的释放可以忽略不计(图2).^三沿着末端轴突的长度，有一系列称为“静脉曲张”的局部肿胀，长度约为1至3µm，最长可达4µm。末端轴突中的去甲肾上腺素储存囊泡大多集中在这些静脉曲张中。每个静脉曲张都是去甲肾上腺素储存和释放的专门场所。⁴

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图2

心脏交感神经控制。缩写：NE，去甲肾上腺素；乙酰胆碱；E、 肾上腺素。

去甲肾上腺素生物合成的来源是氨基酸酪氨酸，酪氨酸通过酶促转化为二羟基苯丙氨酸，然后转化为多巴胺。多巴胺通过主动转运进入储存囊泡，并通过囊泡酶B羟化酶转化为去甲肾上腺素。神经刺激通过小泡和神经元膜的融合导致去甲肾上腺素释放。除了神经元刺激外，释放还受到突触前受体系统的调节，包括α2肾上腺素能受体，它对胞吐提供负反馈。⁵

在突触后犬心肌浦肯野纤维中也发现了α2肾上腺素能受体（尽管不在肌纤维中）。刺激这些α2肾上腺素能受体可延长动作电位持续时间并抑制β肾上腺素能刺激诱导的延迟后去极化。^6,7这进一步被证明可以防止体内缺血诱导的室性心动过速，⁸α2肾上腺素能受体拮抗剂增加缺血时室性心动过速的风险。⁹

交感神经刺激增加，SA节点放电增加，AV节点传导增强，导致心率增加。心房和心室心肌的收缩力也增强。突触后心肌β肾上腺素能受体介导收缩性增强。这些受体在心肌中高度丰富，并具有促脉络膜、促单核细胞和促肌力效应。β1和β2亚型在健康人心脏中的比例约为5:1。^10–12α肾上腺素受体主要存在于血管壁，但也存在于心室心肌，约占心脏肾上腺素能受体的15%。¹²

1989年，描述了第三种心脏β肾上腺素能受体β3，并克隆了其基因。有趣的是，与其他2β-肾上腺素能亚型完全相反，刺激该受体可能通过一氧化氮合酶途径导致心脏收缩力和血管舒张功能降低。^13–15此外，β3受体仅在高剂量下受到儿茶酚胺的刺激。¹⁴在β3受体刺激后观察到的变时反应增加被认为是由于压力感受器介导的苏打引起的迷走神经输入的撤回。¹⁵为了进行以下综述，我们将重点关注β1和β2肾上腺素能受体，因为它们在正常和疾病心肌中的作用得到了更好的阐明。

去甲肾上腺素在突触后与心肌β-肾上腺素能受体结合，后者通过刺激性鸟嘌呤核苷酸结合蛋白Gs在细胞内与腺苷酸环化酶相连。腺苷酸循环酶的刺激增加细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）的水平。cAMP水平升高激活蛋白激酶A（PKA），PKA磷酸化L型钙通道，导致钙内流⁺变成肌细胞。这种内流释放细胞内钙的储存⁺从肌浆网，进一步增加钙的量⁺可通过钙调素调节的肌丝跨桥形成激活心肌收缩。这种和其他细胞内信号机制导致心肌收缩力增强。最后，去甲肾上腺素被证明能刺激其他几种心室电流，包括内向钠电流、延迟整流钾电流、I_Ks公司、氯化物电流和起搏器电流。对人类的总体影响是心室动作电位持续时间（APD）和不应期缩短。¹⁶

β受体刺激对延迟整流钾电流的影响_Ks公司，值得注意。I的α（KCNQ1）和β（KCNE1）亚单位的遗传突变_Ks公司是长QT综合征LQT1和LQT5的基础，并使携带者在交感神经刺激增加时易患多态性室性心动过速（VT）。蛋白激酶A对通道的调节由由通道和靶向蛋白Yotiao组成的大分子信号复合体协调，后者将PKA和蛋白磷酸酶1招募到KCNQ1亚基的羧基末端结构域。¹⁷这种复合物形成一个通道，允许对通道的磷酸化状态进行敏感的时间控制，以响应交感神经激活。蛋白激酶A I的磷酸化_Ks公司导致通道激活率增加，通道失活率降低，导致钾流出和APD缩短。此外，随着心率增加和APD变短，I不完全失活_Ks公司在搏动之间，导致在舒张期处于打开状态的通道积聚。尽管由于缺乏驱动力，在舒张期没有电流流动，但开放通道在下一个动作电位上升冲程期间导通。因此，在开放状态下积聚的通道失活较慢，而我_Ks公司随着心率的不断增加而变大，这会导致β肾上腺素能刺激时APD进一步缩短。¹⁸在一些LQT1和LQT5患者中，I_Ks公司被中断。I的型号_Ks公司动力学预测这可能导致I降低_Ks公司在更快的心率下失活和降低APD适应。心肌细胞不能在两次心跳之间完全复极，可以预测APD交替发生的周期长度窗口。¹⁸

在突触间隙中，只有少量释放的去甲肾上腺素可激活β受体。大多数去甲肾上腺素通过突触前去甲肾上腺素转运体重新摄取到神经末梢，并再循环成小泡，或通过单胺氧化酶在胞浆中代谢。一小部分扩散到血管空间，在那里可以在冠状窦血中测量。去甲肾上腺素溢出可以测量并用于推断心脏的交感神经流出，也可以在人体中进行评估。¹⁹

并非所有通道都均匀分布在心肌的不同层。例如，钠钙交换器的密度在心外膜中最高，在心内膜中最低，这种跨壁异质性在心力衰竭时会被破坏。²⁰在完整的犬心室中，心室复极的跨壁离散已被证实。基线时，心外膜和心内膜的APD最短，心肌中部的APD最大。在正常心室中进行交感刺激时，这种跨壁复极离散度降低，因此交感刺激比心外膜或心内膜更能降低心肌细胞的APD，从而减少这种复极离散。有趣的是，在这些实验中，交感神经刺激可以产生早期后去极化。²¹

副交感神经系统对正常心肌的影响：活性和信号机制

副交感神经系统的递质乙酰胆碱是通过高亲和力胆碱转运体将胆碱转运到神经末梢的细胞液中并通过胆碱乙酰转移酶进行乙酰化而合成的。^22,23乙酰胆碱储存在小泡中，通过副交感神经刺激释放，主要激活突触后毒蕈碱受体和节前烟碱受体。^24,25乙酰胆碱酯酶快速降解可终止这种影响。²⁶

副交感神经刺激增加会降低窦房结放电率和房室结传导速度，从而降低心率。当背景交感神经放电较低时，心室收缩性不受副交感神经活动的影响，但在交感神经激活的情况下会增强。

在心室心肌中，乙酰胆碱的主要突触后受体是M2型毒蕈碱受体，它通过抑制性鸟嘌呤核苷酸结合蛋白Gi与腺苷酸环化酶相连。乙酰胆碱激活该受体会减少细胞内cAMP的产生，从而降低收缩性。在心房和淋巴结组织中，M2受体激活另一种G蛋白Gk，Gk通过直接诱导K通道开放而导致K流出增加，与第二信使系统无关。与交感神经激活相比，由于缺乏多个具有副交感神经的细胞内信使系统，心脏对副交感分支的刺激反应更快，副交感系统的影响也可以更快地停止。这尤其是因为，与去甲肾上腺素不同，去甲肾上腺素高度保守，释放后被神经元吸收，乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶快速水解。不存在乙酰胆碱转运体，只有胆碱被带回神经元，重新合成成新的乙酰胆碱分子。²⁷

与交感神经系统不同，副交感神经刺激不影响心内膜、心外膜或心肌中部的动作电位持续时间和跨壁离散度。²¹

心脏神经系统

过去30年收集的数据表明，包括心内神经节在内的心内神经系统不仅仅是副交感神经或交感神经传入心脏的“中继站”。心脏的内在神经系统在心脏底部形成一个神经丛，包括传入神经元、相互连接的中间神经元和局部回路，以及交感和副交感传出节后神经元，都会进行大量的处理。心脏固有神经节和中间神经元处理来自交感和副交感系统以及心肌感觉神经元的信息，并向其他心脏神经节发送投射物。²⁸此外，基底神经丛由7个神经节亚丛组成，共包含800多个心外膜神经节。每一个或一组分支支配心脏的不同腔室。一个亚丛支配右心室，3个亚丛支配左心室，而其余的亚丛支配心房。心外膜神经节密度最高，约50%，存在于心门附近，尤其是左心房的背侧和背外侧表面。有趣的是，神经节的数量随着年龄的增长而减少。成人心脏的心外膜神经丛中可能存在大约43000个固有神经元，而94000个神经元支配着包括胎儿、新生儿和儿童在内的年轻心脏。²⁹复杂的反馈调节系统允许心脏神经系统调节心脏的交感神经和副交感神经输入量。

心肌梗死、心力衰竭和交感神经损伤

几十年来，人们已经知道交感神经激活可以触发恶性心律失常，而迷走神经活动可能会起到保护作用(图3和图4). 跨壁心肌梗死（MI）导致瘢痕内交感神经纤维失神经和死亡。致密瘢痕区对交感神经刺激或去甲肾上腺素输注均无反应。20世纪80年代初，在一只MI犬模型中，梗死部位的顶端（远端）显示出对交感神经刺激的异常反应。虽然在交感神经（星状神经节）刺激和去甲肾上腺素灌注下，梗死近端的非梗死部位显示有效的不应期缩短，但在梗死远端（心尖）的非梗死心肌部位，交感神经刺激并没有显示均匀的ERP缩短。³⁰然而，大多数未受影响的部位在注射去甲肾上腺素后ERP缩短，少数部位在刺激左侧或右侧星状神经节时ERP缩短，但并非两者都有。³⁰此外，这些非梗死区表现出失神经超敏性，即与梗死基底部正常心肌相比，去甲肾上腺素和异丙肾上腺素输注引起的ERP过度缩短。有趣的是，这种过度反应的细胞机制并不涉及在顶部和底部区域的β肾上腺素能受体密度或刺激性G蛋白密度或亲和力的α亚单位的可检测差异。^31–33早在冠状动脉闭塞后5至20分钟，心肌梗死就在非梗死的心尖部位产生传出交感神经支配的丢失，在随后的3小时内发生更显著的丢失。³³因此，神经传递的中断，可能是由于沿着冠状动脉运行的交感神经纤维的中断，可以导致ERP的异质性反应，即使在位于梗死区顶部的存活的非梗死心肌区域也是如此。此外，这些区域的神经支配也是异质的，因为并非所有部位都表现出交感神经失神经。失神经部位虽然对神经刺激不再有反应，但对β激动剂的输注表现出失神经过度敏感。有趣的是，他们在组织学和组织荧光儿茶酚胺分析中显示了去甲肾上腺素耗竭的证据，尽管他们在组织结构上看起来是正常的。这些研究得到了Yoshioka等人的证实³⁴在应用苯酚造成局部失神经的家兔中。这些研究中使用了ERP的替代物激活恢复间隔（ARI）来显示，注射去甲肾上腺素可以缩短98%失神经区域的ARI，而在更严重的失神经区域，ARI的缩短和弥散都会增加。另一方面，左侧星状神经节刺激仅使30%失神经区域的ARI缩短，而在更严重的失神经区域，ARI离散度也有类似的增加。令人惊讶的是，左侧星状神经节刺激延长了其他70%失神经区域的ARI，与失神经严重程度无关。这些研究的重要性在于证明，跨壁心肌梗死不仅可以通过形成瘢痕改变室性心律失常的基质，而且可以破坏梗死远端组织学正常心肌的神经支配，导致急性缺血早期的不均匀电生理反应。对左或右交感神经刺激的异质性反应、对循环儿茶酚胺的过度反应以及对迷走神经失神经的保护作用降低都是导致急性和慢性心肌梗死室性心律失常的原因。

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图3

神经重塑和神经萌芽。

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图4

异相交感神经支配心脏心律失常发生的相关因素。

通过快速心室起搏诱导的犬心力衰竭模型，进一步了解了心力衰竭中去甲肾上腺素能神经末梢异常的机制基础。在衰竭心室中观察到心肌去甲肾上腺素含量的弥漫性下降和血液去甲肾上腺素水平的升高。这也可能是由于与心肌梗死模型类似的去甲肾上腺素能神经末梢的丢失，儿茶酚胺能组织荧光和酪氨酸羟化酶免疫染色谱的减少证明了这一点。³⁵有趣的是，即使在没有升高充盈压力的情况下，经过8周长期注射去甲肾上腺素的正常狗也会出现类似的减少异常，这提供了证据表明，去甲肾上腺素水平长期升高，这在心力衰竭患者中常见，可能导致心脏去甲肾上腺素能神经异常，类似于衰竭心肌的异常。

与心力衰竭一样，使用去甲肾上腺素类似物C-11羟麻黄碱和正电子发射的糖尿病患者也观察到异常交感神经支配，最大失神经影响远端心肌节段。血糖控制不佳的患者对羟麻黄碱的摄取更为异质，近端心肌节段的潴留增加，远端节段的驻留减少更多。³⁶

研究显示，心肌梗死和心力衰竭导致急性失神经支配，在慢性梗死和心力衰竭模型中显示出神经萌芽和异源性过度神经支配的证据。MIBG研究表明，人类缺血性和非缺血性心肌病中受损心肌的交感神经失活和再神经化。^37,38外周神经损伤导致Wallerian变性的后果是通过神经发芽进行再生。轴突再生缓慢，但在损伤后第三天加速达到恒定速率，并由周围心肌产生的NGF触发。^39,40过度和不受控制的再生可能导致心肌过度神经支配。Vracho等人^41,42显示了人心肌瘢痕中神经鞘瘤的异常增殖模式。这些研究得到了Cao等人的证实⁴³通过对移植心脏S-100蛋白、神经丝蛋白和酪氨酸羟化酶的免疫化学染色，53例接受心脏移植的心力衰竭患者的心脏坏死组织周围和血管周围区域的交感神经局部增加。这些变化在坏死心肌和存活心肌的交界处呈“蜂群状”分布，有室性心律失常病史的患者明显高于无室性心律紊乱病史的病人。这些梗死边缘区是犬左前降支（LAD）闭塞1周后诱发性室性心动过速和心室颤动（VF）的常见起源部位。^44,45正如之前报道的那样，在移植的人类心脏的坏死或纤维化区域中可以看到多个区域的去神经支配(图3).⁴³

在梗死动物模型中也研究了NGF在促进神经萌芽中的作用。将NGF输注到左侧星状神经节会导致正常狗的神经萌芽。在LAD结扎和完全房室传导阻滞导致的犬梗死模型中，与未使用NGF输注泵的犬相比，将NGF输入左星状神经节会产生更大的交感神经萌芽。此外，尽管所有犬在MI后都表现出自发性VT，但在NGF输注频率较高的组中，大约2周后再次出现自发性VT.并且表现出昼夜变化，发病高峰出现在上午至下午早些时候。仅NGF输注组出现心室颤动导致的心脏猝死。然而，即使是没有注射NGF或AV阻滞的狗，在梗死后50天也有神经萌芽的证据。因此，NGF输注加速并加剧了神经萌芽的程度，导致心脏性猝死的发生率较高。此外，将NGF输注到左侧星状神经节会导致正常狗的神经萌芽，但不会导致室性心律失常或SCD。⁴⁶当左侧和右侧星状神经节注入NGF时，QTc和室性心律失常的反应不同。免疫细胞化学染色显示，注入左星状神经节可导致左心室交感神经萌芽，导致50%的实验犬QTc延长和心脏性猝死。另一方面，输注右侧星状神经节NGF可导致右心室神经萌芽，QTc间期缩短，无心脏性猝死。⁴⁷

在犬心肌梗死模型中研究了NGF导致心脏神经萌芽的机制。心肌梗死后即刻心内NGF增加，而心肌梗死后3.5小时内NGF和生长相关蛋白43的表达增加。这些变化在梗死部位比非梗死部位更为明显，比未发病对照组高4倍。然而，心脏神经萌芽和交感神经过度支配在非梗死部位比梗死部位更为明显，在心肌梗死后1周达到峰值。心肌梗死后一个月，主动脉和冠状静脉窦的NGF水平持续升高。此外，心肌梗死后3天，这些狗的左星状神经节中NGF和GAP 3水平增加，而mRNA没有伴随增加，这表明这些蛋白可能逆行运输到左星状节，从而触发非梗死左心室部位的神经萌芽。⁴⁸

通过对高胆固醇血症兔与正常对照组的对比研究，进一步证明交感神经萌芽是致心律失常的原因。喂食高胆固醇饮食8周的兔子的生长相关蛋白43（一种与轴突生长锥相关的蛋白）和酪氨酸羟化酶的密度明显较高，表明神经萌芽和交感神经过度支配。他们还表现出更长的QTc间期、更多的QTc离散度、更长的动作电位持续时间、增加的复极异质性和更高的峰值钙电流密度。此外，在高胆固醇血症的兔子中，自发和诱发的心室纤维性颤动发生率显著增加，表明其对纤维性颤的易感性较低。⁴⁹心脏神经萌芽似乎具有高度可塑性，在其他心衰模型中也有表现，包括快速起搏，在快速起搏中，神经支配最强的狗心脏猝死的风险最高，⁵⁰干细胞移植，⁵¹和射频消融。⁵²

众所周知，心力衰竭还会导致心肌细胞的空间异质性重塑，进一步重塑心脏离子通道，包括梗死边缘区的钙、钾、氯和钙转运蛋白和酶。具体而言，在心力衰竭中观察到L型钙电流密度增加和钾电流密度降低。^53–55我_Ks公司和我_氪也是导致LQT1和LQT2心脏性猝死增加的原因。此外，肾上腺素可能会诱发扭转型室性心动过速，而左交感神经切除术和β受体阻滞剂在LQT1中具有抗心律失常作用。^56,57这些研究表明，如果我_Ks公司异常或下调。此外，NGF在成年转基因小鼠中的过度表达导致至少2种其他钾电流的密度进一步降低，I_到和我_库尔.⁵⁸因此，在去甲肾上腺素和神经肽Y浓度较高的高神经支配区域，交感神经刺激可能导致动作电位持续时间延长，而不是缩短，从而加剧先前存在的兴奋性和难治性的异质性，并导致心律失常易感性。此外，随着动作电位持续时间的延长而增加我_氯化钙交感神经刺激可导致细胞内钙超载诱发的触发活动，增加自发性室性心律失常的风险。因此，失神经区域、左心室局部神经萌芽（神经重塑）和心力衰竭引起的电重构之间的相互作用，都为室性心动过速、颤动和心源性猝死创造了高产基质(^图4).

交感神经刺激对动作电位持续时间恢复的影响

大量证据表明交感神经激活增强与室性心律失常和心源性猝死有关。^59–61心室波阵面失稳导致室性心动过速退化为心室颤动似乎与动作电位持续时间的恢复特性有关。^61,62恢复被描述为前一舒张间期APD的变化，在广泛的舒张间期内，随着舒张间期相对较小的变化，APD发生较大变化的陡坡恢复曲线与复杂的不稳定动态节律有关。^62,63在猪模型中用肾上腺素进行交感神经刺激会增加心室APD恢复曲线的斜率。⁶⁴这在人类身上得到了证实，肾上腺素和异丙肾上腺素的刺激增加了APD恢复曲线斜率的陡度，进一步证明了肾上腺素能刺激在促进心室颤动方面的已知作用。⁶⁵

以压力反射敏感性和心率变异性为表现的心脏副交感神经系统功能障碍

如前所述，保护性迷走神经反射的丧失与心力衰竭和心肌梗死患者的室性快速心律失常有关。压力反射敏感性（BRS）和心率变异性（HRV）降低，副交感神经反射，在人类和动物心肌梗死模型中，缺血发作期间和之后更容易发生心室颤动。⁶⁶心率变异性主要反映紧张性迷走神经活动，而BRS主要测量对压力源的反射性迷走肌活动。静息心率高（>75次/分）的中年健康男性患SCD的风险是基础心率低（<60次/分，提示高副交感神经张力对SCD有保护作用。⁶⁶

心率变异性

心率不完全正常，部分取决于窦房结的自主神经支配。这可以作为心脏自主神经输入的非侵入性标记，并且可以在时域或频域中完成分析。高频被认为代表自主神经系统的副交感成分，而低频则由交感和副交感神经系统介导，并受BRS的影响。极低频受许多因素的影响，包括肾素-血管紧张素系统和体温调节。⁶⁷这种测量受到固有的窦房结神经支配作为心室副交感神经支配替代物的使用的限制。

在MI的狗模型中，Hull等人⁶⁸结果表明，发生心室颤动的犬心率变异性的所有测量值均显著降低，表明心率变异性在预测室性心律失常易感性方面具有较高的敏感性和特异性。Adamson等人进一步证实了这些研究⁶⁹他们还表明，低风险犬在MI后HRV恢复，而高风险犬HRV参数继续降低。在人类身上也得到了类似的结果。MI后患者的24小时动态心电图记录显示，在调整了包括射血分数（EF）在内的临床和人口统计学特征后，HRV降低是死亡率的重要预测因素。这些研究得到了其他心肌梗死后患者的进一步证实，显示HRV受损仅是心肌梗死后6个月内心脏死亡率的独立预测因子，并且随着时间的推移似乎有所改善。^70,71心率变异性随着时间的推移而改善，这与心肌梗死后在类似时期SCD风险的降低相一致。其中最大的一项试验涉及808名患者，他们在急性心肌梗死后11±3天使用24小时动态心电图仪进行HRV分析。在单变量分析中，低于50毫秒的HRV的相对危险度为5.3，与HRV大于100毫秒的患者相比，在平均31个月的随访中，调整临床和人口统计学特征、其他Holter特征和射血分数后，HRV仍然是死亡率的重要预测因素。⁷²值得注意的是，与无室性快速心律失常史的患者相比，有心源性猝死史的特发性扩张型心肌病患者的HRV参数也有所下降。⁷³

压力反射敏感性

心脏的动脉压力感受器控制通常使用3种技术进行研究：（1）使用血管收缩剂（如苯肾上腺素）增加血压并分析心率反应——此方法最常用；（2） 使用硝普钠等血管扩张剂降低血压，以测试反射交感神经张力；（3） 颈部抽吸直接刺激颈动脉压力感受器。⁶⁷与HRV一样，心肌梗死后BRS降低，在犬心肌梗死模型中首先易发生心室颤动。⁶⁶这些研究在人类中进行，发现MI后患者的BRS低于对照受试者，但这种降低是短暂的，似乎在3个月内恢复到基线水平，类似于HRV的改善和SCD风险的降低。⁷⁴在几项人体研究中确定了BRS的潜在预后价值，表明严重抑郁的BRS（<3毫秒/mm Hg）与心律失常事件的高风险导致的高死亡率相关。其中最大的是心肌梗死后自主音调和反射（ATRMI）研究，这是一项对1028名心肌梗死后1个月内接受HRV和BRS分析的患者进行的多中心前瞻性试验。在21个月的随访期间，心率变异性（SDNN<70毫秒）或BRS（<3.0毫秒/毫米汞柱）的低值心脏死亡率的多变量风险显著（分别为3.2[95%可信区间，1.42-7.36]和2.8[95%可信域，1.24-6.16]）。正常RR间期（SDNN）和BRS的低标准差进一步增加了风险，当两者都较低时，2年死亡率为17%，当两者均保持良好时，死亡率为2%（SDNN>105毫秒，BRS>6.1毫秒/mm Hg）。⁷⁵在心肌梗死后EF高于35%的患者中，抑郁BRS（<3.0毫秒/mm Hg）独立于年龄和EF确定了一个长期心血管死亡率高风险患者亚群（HR，11.4[95%CI，3.3-39]），他们可能受益于更积极的预防策略。⁷⁶值得注意的是，与保守治疗相比，接受溶栓治疗或血运重建的MI患者的BRS有所改善。⁷⁷

猝死的副交感神经调节：BRS与HRV

尽管HRV和BRS在心力衰竭和心肌梗死后患者中均显示异常，但两者之间的相关性仅为中等(R（右）= 0.63).⁷⁸这与HRV和BRS是副交感神经活动的不同测量值这一事实相一致，HRV测量24小时内的紧张性迷走神经活动，而BRS相当于迷走神经反应或变异性应激测试。此外，在一些研究中，BRS比HRV更能预测室性快速心律失常，这表明副交感神经系统动态特性的测量可能提供更好的预后信息。⁷⁹

副交感神经系统保护作用的潜在机制尚不清楚。与交感神经支配类似，迷走神经支配的丧失最早发生在冠状动脉闭塞后5至20分钟。³³在急性心肌缺血期间，强烈的迷走神经激活被证明对麻醉猫的心室颤动具有保护作用。冠状动脉结扎后对这些动物的迷走神经刺激通过增加百日咳毒素敏感G蛋白水平增加心室复极，并降低心室颤动的风险。如果阿托品或百日咳毒素阻断迷走神经刺激，则不再观察到这种风险降低。⁸⁰迷走神经激活的抗颤动作用可以通过直接刺激右迷走神经来预防易发生心脏性猝死的犬在急性缺血期间的心室颤动得到证实。⁸¹

在动物研究中，用碳胆碱、环磷酸鸟嘌呤（cGMP）、诺依思明或oxgremorine直接刺激毒蕈碱和迷走神经，或甚至通过运动间接增加刺激量，已证明可降低心源性猝死犬梗死模型中室性快速心律失常的发生率。^82–87根据这些研究，低剂量东莨菪碱被用于人类，并被证明可以增加健康和心肌梗死后患者的HRV和BRS。⁸⁸健康人体受试者的耐力训练也会导致健康受试者HRV增加，表明迷走神经张力增加。⁸⁷这些变化是否会导致死亡率的提高和室性心律失常风险的降低尚不清楚。与对照组相比，使用低剂量东莨菪碱治疗的心肌梗死后犬，尽管心率变异性参数有所改善，但其心脏猝死和心室颤动复发的风险仍然很高。⁸⁹因此，改善迷走神经张力的干预措施可能无法提供抗颤动效果，而改善反射张力的干预可能被证明是降低室性心律失常风险的更好目标。在了解迷走神经支配的保护作用的细胞机制之前，在缺血性心肌病中以副交感神经系统为靶点并预防心源性猝死将是困难的。

减少心源性猝死的治疗可调节神经激素重塑

众所周知，心肌病患者的交感神经张力增加，副交感神经支配减少，因此，旨在降低交感神经紧张度，从而增加副交感紧张度的干预措施应降低心源性猝死和室性快速心律失常的风险(图5). 事实证明，这是真的。

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图5

VT和VF的结构和功能基础。

结论

交感和副交感神经系统都错综复杂地参与心脏兴奋性和心律失常的调节。伴随副交感神经输入减少的神经重塑，以及异质性交感神经失神经后的超神经支配，以及观察到的病变心脏结构重塑，创造了引发和维持心律失常所必需的电生理底物。只有更好地了解正常神经支配和神经重塑背后的细胞和电生理机制，才能预防心脏性猝死。

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