跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
开发单元。作者手稿;PMC 2010年2月1日提供。
以最终编辑形式发布为:
预防性维修识别码:728550英镑
NIHMSID公司:美国国立卫生研究院19130
PMID:19217421

内皮细胞发育的转录调控

总结

多年来,调节内皮细胞发育的转录因子一直是积极研究的焦点,内皮转录程序中的许多参与者已经被确定。这篇综述讨论了内皮转录的几个主要调节因子的功能,包括Sox、Ets、Forkhead、GATA和Kruppel-like家族的成员。这篇综述还强调了旨在揭示在血管生成和血管生成过程中调节内皮细胞规格和分化的组合机制和转录因子相互作用的最新进展。

血管系统对胚胎发育和成人生活至关重要,异常血管形成与许多疾病相关,包括癌症、动脉粥样硬化、视网膜病和中风。血管生成是中胚层前体内皮细胞的从头形成,发生在血液循环开始之前,导致胚胎卵黄囊外血管系统、配对主动脉、心内膜和初级血管丛的形成(Flamme等人,1997年;帕坦,2004年). 在哺乳动物中,血管祖细胞首先出现在卵黄囊中,造血和内皮细胞系的中胚叶前体细胞在那里分化成称为血岛的固体团块(Flamme等人,1997年;帕坦,2004年). 这些血岛的外细胞变平并分化为内皮细胞,而内细胞成为造血细胞(图1). 随后血岛融合导致血管丛的形成(Flamme等人,1997年;帕坦,2004年;图1). 在胚胎内,内皮前体细胞或成血管细胞聚集形成腹主动脉和背主动脉,以及卵黄动脉和静脉。同时,心内膜前细胞沿着肠门迁移并排列,形成一个单一的心内膜管(Flamme等人,1997年).

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms119130f1.jpg

中胚层祖细胞内皮发育的示意图。内皮细胞在血岛内卵黄囊的胚外中胚层发育,其中包含一层造血细胞内层和一层血管母细胞外层。从这些血岛上,形成了一个原始的血管丛。在胚胎内部,成血管细胞从中胚层祖细胞中产生,形成主动脉、主静脉和心内膜(未描绘)。然后,原始胚胎和胚外血管通过血管生成过程被广泛重塑。成熟、分化的动脉、静脉和淋巴管是由重塑的胚胎血管系统形成的。

随着原始胚胎和胚胎外血管系统通过血管生成过程的初步形成,这些血管系统迅速扩张和重塑(图1). 这一过程称为血管生成,包括内皮细胞萌芽、血管分支和现有血管的肠套叠(Flamme等人,1997年;帕坦,2004年). 此外,血管系统进一步专门化为动脉、静脉和毛细血管。动脉由一层内皮细胞组成,周围是多层平滑肌细胞。由于血管平滑肌壁中存在弹性纤维,这为血管提供了一定程度的收缩性,并为血管提供强大的结构支撑。相反,静脉含有较薄的平滑肌层,弹性纤维较少(Rossant和Hirashima,2003年). 毛细血管和毛细血管后微静脉与周细胞紧密相连,周细胞是中胚层衍生的细胞,具有一定程度的收缩性,有助于调节微血管的通透性(Hirschi和D'Amore,1996年). 尽管长期以来人们一直假设动脉和静脉的规格是由机械刺激控制的,如纯粹的应力和流量,但发现编码肾上腺素B2及其受体EphB4的基因分别在动脉和静脉中的差异表达,在胚胎循环建立之前,强烈表明动脉和静脉的命运至少在发育早期部分由基因决定(Adams等人,1999年;Wang等人,1998年).

发育中胚胎中的内皮细胞亚群进一步分化为淋巴管细胞(Oliver和Alitalo,2005年). 淋巴管内皮细胞首先出现在前主静脉的两极细胞亚群中,然后出现在更位于尾部的胚胎静脉中。这些特殊的内皮细胞随后从静脉迁移形成原始淋巴囊(图1). 尽管淋巴结的初始形成并不需要这些淋巴囊,但从这些结构中,淋巴管内皮细胞分裂和发芽形成整个淋巴网络(Oliver和Srinivasan,2008年;Vondenhoff等人,2009年).

许多研究已经检测了参与血管生成和血管生成的信号分子,并且已经明确血管内皮生长因子(VEGFs)及其受体是内皮细胞和血管形成的关键细胞非自主调节器(费拉拉,2004;Olsson等人,2006年). 然而,血管内皮细胞中VEGF受体下游基因和受体基因本身的表达通过转录机制被激活和维持,这仍然是血管生物学中的重要问题。此外,VEGF和其他信号通路如何影响内皮细胞基因表达程序中涉及的转录因子阵列尚待完全阐明。

内皮转录因子

Tal1和GATA2是造血和内皮转录的关键调节因子

许多转录因子在内皮细胞基因表达的激活和维持中起着重要作用(表1). 鉴于血液和内皮细胞的共同来源,内皮细胞早期发育的几个重要因素对造血发育也很重要,这也许并不奇怪(表2). 例如,bHLH转录因子Tal1(SCL)对血液和内皮细胞的发育都至关重要(Bloor等人,2002年).塔尔1在胚胎发育早期,造血、内皮和神经前体细胞的发育以及塔尔1无论是小鼠还是斑马鱼,都会导致血管系统发育严重缺陷(Green等人,1992年;Kallianpur等人,1994年;Patterson等人,2005年;Visvader等人,1998年;图2). 有趣的是,血管确实是在没有Tal1的情况下形成的,这表明内皮细胞的初始规格可能不需要这种转录因子(Patterson等人,2005年;Visvader等人,1998年). 另一方面,Tal1的过度表达诱导斑马鱼中几种内皮基因的表达,这表明该因子可能足以在体内激活内皮基因,至少在这种情况下是这样的(Gering等人,1998年). 与Tal1的这种主导作用一致,Tal1通过必需的E-盒结合元件激活了几种内皮特异性基因增强子(表1).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms119130f2.jpg

血管和造血表型的示意图塔尔1-E9.5时小鼠胚胎为空。图示为卵黄囊血管系统。与野生型胚胎(A、C)相比,塔尔1突变胚胎显示出缺乏血细胞(白色圆圈)。突变胚胎(B)中的血管内皮重塑有缺陷,但突变胚胎(D)中存在内皮细胞(白色卵形),这表明初始规范发生得很好。箭头标记A、B的内皮细胞和C、D的内皮细胞(Visvader等人,1998年).

表1

发育调控内皮增强子和促进剂的部分列表。该清单包括在转基因胚胎中验证的调控元件,以及具有一个或多个经鉴定、验证的内皮转录因子结合位点的调控元件。列出了每个启动子/增强子的相关参考文献。GS、凝胶位移法(EMSA);Ch,染色质免疫沉淀;M(Tg),转基因胚胎的诱变;M(C),细胞培养分析中的突变;TA,细胞培养中的反激活分析。星号表示仅由ChIP识别的因素。

基因增强器
位置
绑定网站绑定站点
验证
工具书类
Mef2c公司(10层)基因内福克斯:ETS(Etv2/FoxC2);
电动滑行系统
GS;中国;M(Tg);助教(De Val等人,2008年)
Mef2c公司(F7)基因内电动滑行系统GS;M(Tg)(De Val等人,2004年)
法兰1上游福克斯H1GS;M(C)(Choi等人,2007年)
Flk1型发起人HIF2α;电动滑行系统M(Tg);助教(Kappel等人,2000年)
法兰1基因内E盒(Tal1);GATA;
福克斯:ETS(Etv2/FoxC2)
GS;中国;M(Tg);助教(Kappel等人,2000年)
(De Val等人,2008年)
塔尔1下游ETS(Fli-1/Elf-1/Etv2);
GATA;福克斯:ETS
GS;中国;M(Tg)(De Val等人,2008年)
(Gottgens等人,2002年)
塔尔1上游ETS(Fli-1/Elf-1)GS;中国;M(Tg);M(C)(Gottgens等人,2004年)
内皮糖蛋白上游电动滑行系统(Fli-1/Erg/Elf)中国;M(Tg);M(C)(Pimanda等人,2006年)
内皮糖蛋白基因内ETS(飞行-1)中国(Pimanda等人,2008年)
低分子氧发起人ETS(Fli-1/Elf-1/ETS-1)中国;M(C)(Landry等人,2005年)
飞行1基因内ETS;GATA;E箱(Tal1)*中国;M(Tg);M(C)(Pimanda等人,2007年)
第2级发起人ETS(ETS-1/Elf-1);福克斯:ETS
(Etv2/FoxC2)
GS;中国;M(Tg);助教(Dube等人,1999年)
(Schlaeger等人,1997年)
(De Val等人,2008年)
(Minami等人,2003年)
第1级发起人ETS(ETS-1/ETS-2/Nerf2)M(Tg);助教(Iljin等人,1999年)
(Korhonen等人,1995年)
飞行高度1发起人电动滑行系统M(C);助教(Minami等人,2002年)
(Morishita等人,1995年)
(Wakiya等人,1996年)
钙黏素
(Cdh5)
发起人ETS(等-1);GATA2基因*;
福克斯:ETS(Etv2/FoxC2);E类
方框(Tal1)
GS;中国;M(Tg);助教(De Val等人,2008年)
(Deleuze等人,2007年)
加塔2基因内E箱(Tal1)GS;M(Tg)(Khandekar等人,2007年)
加塔2上游ETS(Fli-1);GATA2;E盒
(塔尔1)*
GS;中国;M(Tg)(Kobayashi-Osaki等人,2005年)
(Pimanda等人,2007年)
探头1
(淋巴管)
发起人Sox18系列GS;中国;M(C);助教(Francois等人,2008年)
电子控制1基因内福克斯:ETS(Etv2/FoxC2)GS;中国;M(Tg);助教(De Val等人,2008年)
飞行时间4基因内福克斯:ETS(Etv2/FoxC2)GS;中国;M(Tg);助教(De Val等人,2008年)
PDGFRβ基因内福克斯:ETS(Etv2/FoxC2)GS;中国(De Val等人,2008年)
FOXP1公司基因内福克斯:ETS(Etv2/FoxC2)GS;中国(De Val等人,2008年)
尼泊尔卢比1基因内福克斯:ETS(Etv2/FoxC2)GS;中国;M(Tg);助教(De Val等人,2008年)
槽口4推荐人/
基因内
福克斯:ETS(Etv2/FoxC2)GS;中国(De Val等人,2008年)
(Wu等人,2005年)
LYL1型基因内ETS(Fli-1/Elf-1/Erg)*;
GATA2协议*
中国(Chan等人,2007年)
EPCR公司发起人ETS;GATA;E箱(Tal1)M(C)(Mollica等人,2006年)
ICAM-2公司上游《服务贸易总协定》GS;M(C);助教(Cowan等人,1998年)

表2

小鼠和斑马鱼内皮表型敲除和敲除的部分列表。E、 胚胎日;MO,吗啉酮击倒。注明了相关参考文献。

基因突变表型工具书类
Tal1(Scl)小鼠击倒;
斑马鱼MO
在E9.5时对小鼠致命;造血功能衰竭;内皮细胞
出现规范;缺陷性血管重塑
(Patterson等人,2005年;
Visvader等人,1998年)
加塔2老鼠淘汰赛E10.5致死;血管正常发育;原语的失败
红细胞生成
(Tsai等人,1994年)
福克斯1a斑马鱼MO24hpf时体间血管萌芽减少(De Val等人,2008年)
福克斯1b斑马鱼MO24hpf时体间血管萌芽减少(De Val等人,2008年)
foxc1a;b条斑马鱼MO无间质血管芽,轴向血管减少
24hpf时形成
(De Val等人,2008年)
富士康2老鼠淘汰赛淋巴管增生、功能障碍与淋巴异常
图案化
(Fang等人,2000年)
富士康1/c2老鼠淘汰赛E9.5致死;动静脉血管重塑缺陷
畸形、动脉标志物丢失;心脏发育缺陷;
体细胞发生缺陷
(Kume等人,2001年;
Seo等人,2006年)
福克斯1老鼠淘汰赛E10.5致死;血管重构缺陷;心脏环状缺损(Furuyama等人,2004年;
Hosaka等人,2004年)
福克斯3老鼠淘汰赛出生后血管形成增强(Hosaka等人,2004年;
Potente等人,2005年)
狐狸4老鼠淘汰赛未发现血管或其他缺陷(Hosaka等人,2004年)
福克斯f1老鼠淘汰赛中胚层分化缺陷;卵黄囊血管缺陷
图案
(Mahlapuu等人,2001年)
Mef2c公司老鼠淘汰赛心脏环路缺陷与心肌分化;的故障
血管重塑
(Lin等人,1998年)
Klf2型老鼠淘汰赛中膜形成不正确、血管不正确导致出血
稳定;胚胎性心力衰竭
(Kuo等人,1997年;Lee等人,2006年)
Klf4公司老鼠淘汰赛内皮细胞发育或功能无明显缺陷(Katz等人,2002年;Segre等人。,1999)
等1小鼠击倒;
斑马鱼MO
24岁时体间血管萌芽减少,躯干循环丧失
斑马鱼的hpf;小鼠无明显血管缺损;NK损失
脾脏中的细胞
(Barton等人,1998年;Pham等人,2007年)
飞行1小鼠击倒;
斑马鱼MO
E12.5对小鼠的致命性,伴有出血和血管破裂
组织完整性;造血缺陷但内皮规范
初始分化正常;体间质轻度减少
斑马鱼变体中的血管萌芽
(Pham等人,2007年;
Spyropoulos等人,2000年)
电话老鼠淘汰赛E12致死;血管重塑失败(Wang等人,1997年)
Etv2(Er71)老鼠淘汰赛E9.5致死;内皮功能明显丧失;完全缺乏
血管系统发达;缺乏早期血管标志物
(Ferdous等人,2009年;Lee等人,2008a)
etsrp(etsrp)斑马鱼突变;
斑马鱼MO
24hpf时无体间血管萌芽,躯干循环丧失;
造血缺陷
(Pham等人,2007年;
Sumanas和Lin,2006年)
etsrp;
福克斯1a
斑马鱼MO体间血管芽缺失,轴向血管减少
形成
(De Val等人,2008年)
二氧化二铝小鼠击倒;
嵌合小鼠;
斑马鱼MO
E10.5对小鼠致死;血管发育紊乱
E9后,有缺陷的血管重塑;体间质减少
斑马鱼的血管萌芽和轴向血管形成
(Patterson等人,2005年;
沃伦等人,1994年;
山田等人,2000年)
卢比老鼠淘汰赛血管重塑失败,动脉标志物丢失;中的缺陷
体细胞发生与心脏发育
(Krebs等人,2004年)
你好1小鼠击倒;无明显缺陷报告(Fischer等人,2004年b)
Hey2型
(克)
小鼠击倒;
斑马鱼突变
小鼠心脏缺损;动静脉分流的发展,
主动脉缺失,静脉标志物表达增加,减少
斑马鱼动脉标志物的表达
(Fischer等人,2004年a;
Weinstein等人,1995年;
Zhong等人,2001年)
嘿1/2老鼠淘汰赛血管重塑失败,缺乏动脉标志物(Fischer等人,2004年b);
(Kokubo等人,2005年)
Sox17系列老鼠淘汰赛前背主动脉有限缺损,主静脉扩大;
内胚层发育缺陷;异常心脏循环
(Kanai-Azuma等人,2002年;
Sakamoto等人,2007年)
Sox18系列斑马鱼MO轻度皮下水肿,淋巴模式缺陷;
未受影响的血管
(Francois等人,2008年)
Sox17;18老鼠淘汰赛前背主动脉和头部血管的有限缺损(Sakamoto等人,2007年)
Sox7;18斑马鱼MO躯干和尾部缺乏循环,主要轴向血管之间融合,
动静脉规格错误
(Cermenati等人,2008年;
Pendeville等人,2008年)
编号2f2
(跑车TFII)
小鼠击倒;
条件ko
E11.5致命;出血、薄血管和拨号血管、异位
动脉标志物表达,静脉标志物减少;有缺陷的
血管重塑;心脏畸形
(Pereira等人,1999年;You等人,2005年)
探头1老鼠淘汰赛E14.5致死;无淋巴管;大量水肿;
未受影响的血管
(威格尔和奥利弗,1999年)

锌指转录因子GATA2也是造血和内皮基因的重要调节因子。GATA2是内皮细胞中表达最丰富的GATA因子(Lee等人,1991年),并且许多内皮增强子包含GATA结合位点,这些位点直接与GATA2结合(表1). 此外,胚胎干细胞实验证明了GATA2在Flk-1发育中的重要性+/塔尔1+成血管细胞样细胞和内皮特异性基因的诱导(Lugus等人,2007年). 总之,这些研究支持这样的观点,即GATA2是造血和内皮发育的早期调节器,并且这种转录因子可能参与胚胎发育早期中胚层血管母细胞祖细胞的规范。

叉头蛋白是内皮细胞转录的重要调节因子

Forkhead(Fox)转录因子至少有五个不同亚家族的成员在内皮细胞或其前体中表达。其中包括FoxC、FoxF、FoxH和FoxO系列的成员(Papanicolaou等人,2008年). 虽然没有Forkhead蛋白对内皮细胞或其祖细胞特异,但有几个在血管生物学和内皮转录中发挥重要作用。有针对性地中断福克斯1在小鼠中导致血管重塑缺陷和妊娠中期死亡(Furuyama等人,2004年;Hosaka等人,2004年;Kume等人,2001年;表2). 虽然很明显,FoxO1是血管发育所必需的,但其控制内皮基因表达的机制仍未解决。FoxO因子通常被认为与胰岛素反应元件(IREs)结合并通过其发挥作用(Dejana等人,2007年;Furuyama等人,2003年). 然而,FoxO调控可以独立于这些元素发生,FoxO1也与其他不同的基序结合(De Val等人,2008年;Paik等人,2007年;Potente等人,2005年;Ramaswamy等人,2002年). 有趣的是,FoxO1既是转录的阳性调节器,又是转录的阴性调节器,这表明该因子可能在内皮细胞中起转录开关的作用(Daly等人,2004年;Paik等人,2007年).

FoxF1和FoxH1也参与内皮基因调控。停用福克斯f1在小鼠中导致严重的血管表型和胚胎致死(Mahlapuu等人,2001年;表2). 有趣的是,福克斯f1在分化的胚胎血管内皮细胞内不表达。相反,福克斯f1在内皮细胞规范化之前早期在内脏中胚层表达,并可能调节BMP信号,而BMP信号对血管发育至关重要(Astorga和Carlsson,2007年). 相反,FoxH1可能对血管发育起抑制作用。在斑马鱼中,FoxH1过度表达会损害血管发育,是flk1型通过直接增强子结合表达(Choi等人,2007年).

Forkhead蛋白的FoxC家族对血管发育至关重要富士康1−/−;富士康2−/−小鼠有严重的血管缺陷(Kume等人,2001年;图3). 虽然内皮细胞在缺乏FoxC1和FoxC2的胚胎中被指定为内皮细胞,但一些研究强调了这些因子在早期内皮发育中的需求(De Val等人,2008年;Kume等人,2001年). 此外,FoxC1和FoxC2在动脉和淋巴内皮细胞规范中也有重要作用,可能是Notch信号的重要下游效应器(Hayashi和Kume,2008年;Seo等人,2006年). 最近,我们证明了FoxC蛋白作为Ets蛋白的辅因子在内皮基因表达的组合调控中的重要作用(De Val等人,2008年; 讨论如下)。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms119130f3.jpg

动脉内皮细胞分化缺陷与动脉发育异常富士康1;富士康2E9的双突变小鼠。富士康1;富士康2双突变小鼠表现出动静脉畸形(图B中的白色箭头)和静脉标志物的异常表达,例如动脉中的COUP-TFII(C,D)。(C)中的白色箭头表示野生型胚胎的背主动脉(da),它表达PECAM-1,但不表达COUP-TFII。(C)中的白色箭头标志着野生型胚胎中的主脉(cv),该主脉正确表达PECAM-1和COUP-TFII。(D)中的红色箭头标记PECAM-1+动脉内皮细胞,在双突变胚胎中异常表达COUP-TFII和其他静脉标记物。神经管。显示的图像最初发布于(Seo等人,2006年).

Krüppel样因子调节内皮基因对损伤和应激的反应

KLüppel-like factor(KLF)转录因子家族成员在内皮细胞发生最初的分化和分化后似乎发挥作用(Atkins和Jain,2007年)).Klf2型表达是由纯粹的压力诱导的,并调节几个对维持血管张力以响应血流至关重要的基因的表达(Dekker等人,2002年;Dekker等人,2005年;Lee等人,2006年;SenBanerjee等人,2004年). 此外,Klf2型由于血管稳定不正确和中膜形成缺陷引起的出血,到胚胎第(E)14.5天,空白小鼠死亡(Kuo等人,1997年;Lee等人,2006年;表2). 虽然KLF4和KLF6与血管生物学的关系尚不清楚,但它们也在内皮细胞中表达,并且它们的表达因纯粹的压力和血管损伤而增加(Atkins和Jain,2007年;Botella等人,2002年;Hamik等人,2007年;Kojima等人,2000年;然而等人,1998年). 有趣的是,在血管生成和早期血管生成期间,Krüppel-like因子也在内皮细胞中表达,但该家族成员在调节内皮细胞规格和分化的早期途径中如何发挥作用尚待确切确定。

Ets转录因子是内皮基因表达的中央调节器

尽管许多转录因子在血管发育中起着重要作用,但似乎没有一种转录因子像Ets蛋白那样在控制内皮细胞发育的转录程序中起着核心作用。迄今为止,所有特征内皮增强子和启动子都含有多个必需的ETS结合位点(表1),和ETS基序与整个人类基因组中的内皮基因密切相关(Bernat等人,2006年;De Val等人,2008年). 人类内皮细胞中至少有19种不同的Ets因子表达,斑马鱼内皮细胞中有12种以上Ets因子(Hollenhorst等人,2004年;刘和病人,2008). 在Ets家族中,Ets-1、Elf-1、Fli-1、Tel和Erg各自在内皮基因表达中具有特征性作用,并且各自与增强子结合并激活众多内皮基因的表达(表1). 击倒任何一个等1爱尔兰内皮细胞在培养物中的表达导致内皮细胞迁移和管形成减少(Birdsey等人,2008年;Iwasaka等人,1996年). 有趣的是,在小鼠或斑马鱼模型系统中,大多数个体Ets基因的种系缺失或突变导致很少或没有血管表型,或者只在以后的血管重塑中造成缺陷,而血管生成基本上保持完整(Barton等人,1998年;Hart等人,2000年;Pham等人,2007年;Spyropoulos等人,2000年;Wang等人,1997年;表2). 这很可能是由于内皮发育中Ets因子的冗余。当Ets蛋白Etv2(ER71,Etsrp71)的功能在小鼠中被去除或当其同源Etsrp在斑马鱼中被敲除时,可以观察到内皮发育中Ets因子之间这种明显冗余的例外(Ferdous等人,2009年;Lee等人,2008a;Sumanas等人,2008年). 与其他Ets基因相比Etv2/Etsrp协议导致血管生成严重受损,提示该因子在内皮规范中起着核心作用(下文讨论)。

内皮生物学中大多数Ets因子之间的冗余可能反映了这样一个事实,即这些蛋白与相同或几乎相同的蛋白结合顺式-作用元件。Ets转录因子的DNA结合域,也称为Ets域,在家族所有成员中高度保守,所有Ets蛋白都与相同的不变GGA(A/T)核心序列结合(格雷夫斯和彼得森,1998年). 虽然除了不变的核心序列外,还需要侧翼序列,但大多数Ets蛋白都优先与类似的扩展共有序列结合(Graves等人,1996年;冈瑟和格雷夫斯,1994年;Landry等人,2005年;Pimanda等人,2006年). 此外,内皮细胞中没有Ets因子专门表达,Ets蛋白在内皮程序以外的许多发育过程中发挥作用,包括造血、神经元成熟和骨骼发育(Bartel等人,2000年;Dalla Torre di Sanguinetto等人,2008年;Maroulakou和Bowe,2000年;Sharrocks,2001年). 此外,近三分之二的哺乳动物Ets因子在成人组织中的表达几乎无处不在,Ets结合位点并不特定于内皮表达基因位点(Hollenhorst等人,2004年). 事实上,据估计,有5-15%的基因启动子(其中许多用于管理基因)与Ets蛋白结合(Hollenhorst等人,2007年). 这就提出了Ets蛋白如何促进内皮特异性基因表达的问题。因此,有人假设Ets因子必须通过与其他转录因子结合发挥作用来调节内皮特异性转录。虽然这一概念可能是正确的,但最近的研究表明,两个单独的Ets因子Fli-1和Etv2是内皮细胞规格的早期重要调节因子。

Ets蛋白Fli-1是内皮发育的早期调节因子

Ets转录因子Fli-1在小鼠和斑马鱼的造血细胞和内皮细胞系中很早就表达(Brown等人,2000年;Melet等人,1996年). 然而,与其他早期内皮标志物不同,如塔尔1加塔2、和第2级飞行1表示为钟表斑马鱼突变,缺乏分化的内皮细胞,也损害造血发育(Brown等人,2000年;廖等,1997;Stainier等人,1995年). 这种早期表达钟表突变体,即使在缺乏明确可识别的内皮细胞的情况下,也表明Fli-1可能是参与内皮和造血祖细胞发育的最早转录因子之一。斑马鱼的功能获得实验进一步支持Fli-1在早期内皮和造血规范中的作用。注射编码Fli-1构成激活物形式的mRNA(Fli-1-VP16)诱导塔尔1加塔2和其他成血管细胞标记物,但没有挽救塔尔1变体,表明Fli-1在塔尔1在成血管细胞和内皮细胞程序中(刘等人,2008).

飞行1似乎也在上游起作用加塔2在造血和内皮程序中。吗啉敲除实验爪蟾原始和确定的成血管细胞群的胚胎显示,抑制加塔2对没有影响飞行1表达式,而飞行-1击倒适度减少加塔2表达式(刘等人,2008). 击倒任何一个加塔2飞行1抑制其他内皮标志物的表达,包括塔尔1二氧化二铝、和flk1(飞行高度1)这表明这两个因素在项目早期都起作用,但飞行1可能作用于加塔2成血管细胞基因表达的调控(刘等人,2008). 最后,基因增强子中的Ets位点加塔2塔尔1、和飞行1自身对表达至关重要,并且每个增强子都受Fli-1的约束,进一步表明Fli-1在成血管细胞程序的上游以前馈或递归机制发挥作用(Donaldson等人,2005年;Liu等人,2008年;Pimanda等人,2007年). 重要的是飞行1在小鼠或斑马鱼模型中都不会导致显著的血管缺陷(图4),可能是由于密切相关的因素持续表达爱尔兰(在鼠标中)和飞行1b(斑马鱼)(Hart等人,2000年;Pham等人,2007年;Spyropoulos等人,2000年). 或者,这可能表明Fli-1在成血管细胞和随后的造血发育中起主导作用,而其他Ets因子,尤其是Etv2(下文讨论),可能在成血管组织发育和随后的内皮规范中起作用。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms119130f4.jpg

野生型(A)和E11小鼠卵黄囊示意图飞行1突变(B)胚胎。内皮细胞被正确指定,血管系统最初在突变胚胎中正常形成。然而,突变胚胎几乎完全没有血细胞(a中的圆圈),这表明造血功能存在严重缺陷。根据发布于(Spyropoulos等人,2000年).

Ets转录因子Etv2是内皮细胞发育的重要调节因子

最近的几项研究表明,以前被认为是睾丸特异性的Ets-related factor Etv2(ER71,Etsrp71)对小鼠内皮细胞和血统的发育至关重要(Ferdous等人,2009年;Lee等人,2008a;Sumanas等人,2008年).等电位2表达出现在小鼠血管发育的早期阶段,在卵黄囊的血岛和胚胎中最早的血管中检测到表达。尤其是,等电位2内皮细胞群中的表达在E9.5时开始减少,而在这些谱系中的表达则在E10.5时基本消失,这表明该转录因子参与了早期血管发育(Ferdous等人,2009年;Lee等人,2008a;Lugus等人,2007年).等电位2null小鼠在血管生成和造血方面存在严重缺陷。等电位2−/−胚胎在妊娠中期死亡,缺乏任何可检测到的胚胎血管、卵黄囊中的血岛或内皮祖细胞(Ferdous等人,2009年;Lee等人,2008年a;图5). 早期血管标志物的表达,如flk1(飞行高度1)佩卡姆、和Tie2-lacZ公司在没有Etv2的情况下几乎完全被废除,如果没有Etv,内皮细胞显然没有被指定(Ferdous等人,2009年;Lee等人,2008a).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms119130f5.jpg

Etv2公司空白小鼠不能指定内皮细胞。E9.5的Flk1(A,B)免疫组织化学染色显示野生型胚胎(A)中内皮细胞的正常分化和血管重塑,而等电位2(Er71(错误71))突变体没有检测到Flk1(B)的表达。类似地,充满血液的血管不存在于等电位2突变胚胎(D)在野生型对照(C,箭头)中明显存在的阶段。这是由于可检测到的内皮细胞丢失和造血严重缺陷所致。(E,F)野生型(E)和等电位2(埃斯特普71)(F)突变胚胎,表明心内膜在突变胚胎中未被正确指定,如内皮粘蛋白和其他内皮标记物(E中以蓝色表示)的表达缺失所证明。(A–D)中显示的图像最初发布于(Lee等人,2008a). (E,F)中所示的示意图基于(Ferdous等人,2009年).

与Etv2在内皮细胞转录层次中的早期作用一致,等电位2表达高度丰富flk1(飞行高度1)+/塔尔1+血管母细胞样胚胎干细胞,Etv2也是Flk1的有效诱导剂+胚胎干细胞中胚层(Lee等人,2008a). 此外,Etv2是几个早期内皮基因的有效激活剂,包括flk1(飞行高度1)塔尔1Mef2c公司佩卡姆、和铁2并已证明通过直接启动子或增强子结合激活这些基因(De Val等人,2008年;Ferdous等人,2009年); (表1).

在斑马鱼中,Ets转录因子Etsrp可能是Etv2的同源基因(Pham等人,2007年;Sumanas等人,2008年;Sumanas和Lin,2006年). 的表达式etsrp公司仅限于血管内皮细胞及其前体etsrp(etsrp)导致血管发育严重缺陷,尽管外显率可变(Pham等人,2007年;Sumanas等人,2005年;Sumanas和Lin,2006年). 此外,y11年变异斑马鱼,有缺陷etsrp(etsrp)基因,在受精后24小时(hpf)缺乏节段间血管,这些胚胎中的血管无法进行正确的管状形态发生(Pham等人,2007年;Sumanas等人,2008年). 值得注意的是,斑马鱼中Etsrp或小鼠Etv2的强制表达会导致血管母细胞和血管内皮细胞的扩张(Sumanas等人,2008年). 总之,小鼠和斑马鱼的研究强调了Etv2/Etsrp在内皮规范中的中心早期作用,并表明该转录因子在控制内皮细胞发育的转录网络顶部或其附近起作用(图6).

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms119130f6.jpg

内皮细胞发育的不同阶段由不同的转录因子调控。该模型描述了内皮细胞从中胚层祖细胞和成血管细胞到分化的动脉、静脉和淋巴内皮细胞的发育过程,以及与其发育相关的各种转录因子。该模型描述了这样一种推测,即Fli-1、GATA2和Tal1控制造血细胞与成血管细胞的分化,而Etv2和FoxC蛋白控制内皮细胞与该祖细胞群体的分化,并且Etv1可能位于该转录级联的顶部。

内皮细胞转录的组合调控

多因素通过簇合结合位点的调控

如上所述,已知没有转录因子只在内皮细胞或其祖细胞中表达。这表明内皮特异性基因的表达由内皮细胞中重叠表达的多个转录因子组合控制。事实上,许多内皮特异性增强子包含多个转录因子的聚集结合位点,这表明内皮特异性可以通过这些位点及其同源结合蛋白的结合来实现。例如,一些特征性内皮和造血增强因子包含Ets和GATA转录因子的保守结合位点(表1)这表明这两个因素可能共同作用于这些基因的激活。事实上,Ets因子Fli-1和Elf-1与GATA因子发生物理相互作用,并且Ets和GATA因子协同激活来自GPIX公司基因与内源性ANG2型HeLa细胞中的基因(Eisbacher等人,2003年;Gottgens等人,2002年;Pimanda等人,2006年;Simon等人,2008年).

在全基因组范围内搜索ETS和GATA位点,其排列与塔尔1内皮和造血干细胞增强子在人类中发现了另外两种增强子飞行1PRH公司基因座,每个基因座都足以直接表达到转基因小鼠的内皮细胞和造血细胞系(Donaldson等人,2005年). 然而,Ets和GATA因子在除血管系统外的许多组织中共存,全基因组扫描中确定的67个Ets/GATA簇与内皮或造血表达基因的关联并不丰富(Donaldson等人,2005年),表明其他顺式-还必须要求作用元件赋予内皮特异性。事实上,ETS和GATA网站与来自第1页加塔2flk1(飞行高度1)、和EPCR公司基因,并且已经提出GATA2、Fli-1和Tal1为早期造血和内皮细胞基因表达形成自我增强的基因调控回路(Kappel等人,2000年;Mollica等人,2006年;Pimanda等人,2007年).

虽然Tal1、GATA2和Ets转录因子的作用机制尚未明确,但它们在内皮基因共同调节中的作用表明,两者可能作为生化复合物的一部分发挥作用(Pimanda等人,2007年). 对这一观点的进一步支持来自以下观察:LIM域蛋白LMO2也与GATA2和Tal1相关,作为多因子复合物的一部分(Lahlil等人,2004年;Wadman等人,1997年). LMO2作为转录辅因子发挥作用,不与DNA直接结合,在斑马鱼血液和内皮祖细胞中与Tal1和GATA2共表达(刘等人,2008). LMO2、Tal1和GATA2一起工作以激活VE-卡德林(加拿大存托凭证5)启动子以及Tal1和Lmo2在斑马鱼胚胎中的异位表达导致内皮标记物的诱导(Deleuze等人,2007年;Gering等人,2003年). 有趣的是VE-卡德林启动子还包含几个保守的ETS位点(Prandini等人,2005年)这表明所有这些因子可能通过其聚集的结合位点共同发挥作用,从而赋予内皮特异性。

多个不同的Ets家庭成员的组合调节

内皮增强子通常具有多个保守的Ets位点,这些位点成簇出现(表1). 通常,这些Ets位点中有一个以上是增强功能所必需的,许多内皮增强因子似乎被不止一个Ets家族成员结合(De Val等人,2004年;De Val等人,2008年;Gottgens等人,2004年;Gottgens等人,2002年;Landry等人,2005年;Pimanda等人,2006年;Prandini等人,2005年). 这些观察结果导致了一种假设,即多个离散的Ets蛋白可能具有组合功能来调节内皮基因表达。为了支持这个想法,Pham等。研究表明,与单独敲除任何一个Ets基因相比,四个不同的Ets基因的联合敲除在斑马鱼中导致更严重的血管表型(Pham等人,2007年). 尽管这些研究表明Ets蛋白之间可能存在相互作用,但这些观察结果可能只是反映出斑马鱼中Ets家族成员之间存在冗余,而不是合作性或组合调控。需要进行额外的遗传和生物化学研究,以确定Ets蛋白是否与自身或Ets家族的其他成员协同工作。

复合结合位点的组合调控

如本综述前面所述,Ets蛋白是内皮细胞转录程序的中央调节器。然而,Ets因子在胚胎中的广泛分布,加上它们结合同一基因的能力顺式-作用元件,对理解该转录因子家族成员如何实现内皮特异性提出了挑战。也有人假设,Ets蛋白通过与DNA和其他因子相互作用,可以结合到比典型Ets基序更多的不同序列(Hollenhorst等人,2007年). 事实上,我们小组最近的研究表明,Ets因子通过复合DNA结合位点FOX:Ets基序与FoxC转录因子组合发挥作用,该基序由Ets位点和非经典Forkhead位点组成(De Val等人,2008年). 我们发现进化保守的FOX:ETS基序与整个人类基因组中的内皮基因密切相关,并且在许多先前特征化的内皮增强子和启动子中发现了关键的FOX:ETS基元,包括来自塔尔1第2级flk1(飞行高度1)、和VE-卡德林(加拿大存托凭证5) (De Val等人,2008年). FOX:ETS基序被FoxC2和Etv2强烈结合,这两种蛋白质同时结合该元素,表明这些因素具有协同作用。

与FoxC2和Etv2在内皮细胞基因激活中的协同作用一致,这两个因子协同激活包含真正FOX:ETS基序的所有增强子或启动子,并进行了实验检测,包括Mef2c公司槽口4塔尔1铁2flk1(飞行高度1)、和VE-卡德林(De Val等人,2008年). 有趣的是,仅FoxC2或Etv2对内皮增强因子的激活较弱;强大的协同作用需要将这两个因素结合在一起。重要的是,FoxC2和Etv2在正常无血管区域共同表达爪蟾胚胎导致内皮基因的强烈诱导和异位血管的形成,而这两个因素都不是单独引起的(De Val等人,2008年). 因此,这些最近的研究表明,内皮基因激活和血管发育的机制取决于两个因素,这两个因素都不是内皮细胞特有的,而是共同的复合物顺式-表演主题。确定这是否是内皮细胞基因激活的一般机制,以及Ets蛋白是否通过复合位点与DNA共结合,与FoxC蛋白以外的其他因子共同发挥作用,这将是一个有趣的问题,正如已经提出的那样(De Val等人,2008年;Hollenhorst等人,2007年).

内皮亚型规范的转录控制

动脉和静脉在血液循环开始前表现出基因表达的差异,这表明遗传途径在动静脉分化中发挥着重要作用。在斑马鱼和小鼠模型系统中的广泛研究表明,Notch信号在动静脉识别中发挥着重要作用(Krebs等人,2004年;Krebs等人,2000年;Lawson等人,2001年;Villa等人,2001年). Notch受体在动脉细胞中特异表达,Notch信号在内皮细胞中发挥作用,至少部分抑制静脉命运(Lawson等人,2001年;Villa等人,2001年). 在与同源配体结合后,Notch受体被裂解,Notch胞内结构域(NICD)移位到细胞核,在那里它与它的专性规范信号伙伴RBP-J(CBF1)相互作用,从而激活Notch靶基因,例如你好1海伊2(罗卡和亚当斯,2007年).

与动脉规格相关的转录因子

Notch靶基因你好1海伊2编码bHLH转录因子分裂相关家族的毛状和增强子成员,是斑马鱼的哺乳动物同源基因僵局(grl)基因(Kokubo等人,2005年). Hey蛋白是动静脉规范中Notch信号的重要调节者。玻璃钢在斑马鱼发育中的背主动脉中强烈表达,但在轴静脉中不表达,并且grl公司突变体因动静脉分流导致背主动脉发育不良(Weinstein等人,1995年;Zhong等人,2001年). 拆除玻璃钢结果背主动脉消失,轴静脉增大。此外,动脉标志物的表达在玻璃钢静脉标志物表达增加时的突变体(Zhong等人,2001年). 相反,过度表达玻璃钢导致轴向静脉的尺寸减小。综上所述,这些观察结果表明,斑马鱼背主动脉的形成是由一条依赖于交通阻塞的通路通过确定动静脉的特性来控制的(Zhong等人,2001年). 类似地,化合物Hey1;海伊2双基因敲除小鼠在妊娠中期死亡,伴有严重的血管缺陷和动脉标记物的缺乏(Fischer等人,2004年b;Kokubo等人,2005年),进一步支持Hey转录因子和上游Notch信号在动脉识别中的作用。

除了与Ets蛋白协同在血管生成中的作用外,Forkhead转录因子FoxC1和FoxC2对于动静脉规范也是必不可少的。富士康1/富士康2复合null小鼠显示动脉和静脉之间的血管融合,以及许多动脉标记物的表达,包括缺口1、缺口4、Dll4、Jagged1、和海伊2,在这些小鼠中不存在,即使泛内皮细胞标记的表达保持不变(Kume等人,2001年;Seo等人,2006年). 此外,成纤维细胞和内皮细胞系中FoxC1或FoxC2的表达增加了动脉特异性基因的表达,以及动脉标记基因的启动子区域海伊2Dll4号机组被FoxC蛋白结合并激活(Hayashi和Kume,2008年;Seo等人,2006年). 自从福克斯c1富士康2不局限于动脉室,有人提出FoxC对动脉基因的特异性调节可以与NICD和RBP-J结合实现,这意味着FoxC蛋白参与VEGF和Notch信号通路(Hayashi和Kume,2008年).

F亚组Sox转录因子家族成员Sox7、Sox17和Sox18也可能需要正确的动静脉规范。拆除索克斯7sox18型斑马鱼会一起导致严重的血管缺陷(Cermenati等人,2008年;Pendeville等人,2008年).sox7;sox18型变形体缺乏躯干和尾部循环,主要轴血管之间出现多次融合,动脉标记物异常表达(Cermenati等人,2008年;Pendeville等人,2008年). Sox18的主要负形式是导致衣衫褴褛的显示心血管表型的小鼠突变体(James等人,2003年;Pennisi等人,2000a;Pennisi等人,2000b),以及的失活Sox18系列近交背景导致淋巴管系统缺陷和胚胎致死(Francois等人,2008年).

COUP-TFII调节静脉内皮分化

COUP-TFII(由编号2f2基因)是一种核受体,由视黄酸结合并激活,视黄酸可能是其内源性配体,通过抑制Notch信号传导发挥关键的静脉身份调节作用(Kruse等人,2008年;You等人,2005年). COUP-TFII在内皮细胞中的表达仅限于静脉和淋巴管编号2f2由于血管缺陷,小鼠体内的基因导致胚胎死亡。值得注意的是,COUP-TFII的缺失会导致动脉标记物的不当表达,包括编号1槽口1在静脉中,支持这种转录因子在静脉识别中的作用(Pereira等人,1999年;You等人,2005年). COUP-TFII在静脉识别中的作用的进一步证据来自于对小鼠的功能增强研究。COUP-TFII在所有内皮细胞中的过度表达导致血管生成缺陷、大的融合血管和缺乏动静脉区分(You等人,2005年). 基于这些和其他研究,有人提出COUP-TFII通过抑制编号1表达和抑制Notch信号,导致动脉特异性基因的抑制和静脉基因的激活(You等人,2005年). 然而,该模型仍有待测试,COUP-TFII抑制动脉命运的机制仍有待阐明。

淋巴血管生成的转录调控

含有转录因子Sox18的SRY-box可能作为诱导淋巴管内皮细胞分化的分子开关。以淋巴管功能障碍导致四肢慢性肿胀为特征的人类疾病低毛症-淋巴水肿-扩张症是由以下原因引起的SOX18标准突变(Irrthum等人,2003年). 同样,Sox18系列空白小鼠因E15大量水肿而死亡,以及Sox18系列杂合小鼠淋巴管系统出现缺陷(Francois等人,2008年). 胚胎干细胞或培养的内皮细胞中Sox18的过度表达导致淋巴标志物的表达增加,包括探头1(Francois等人,2008年). 有趣的是,Sox18系列表达式位于前面探头1在小鼠淋巴管生成的第一个部位,前主静脉背外侧区的表达,表明Sox18可能在探头1是最早的淋巴管内皮细胞规格调节器之一。为了支持这个概念,4kb探头1启动子片段,重述内源性探头1Sox18结合并激活转基因小鼠的表达(Francois等人,2008年).

同源域转录因子Prox1经常被描述为淋巴管生成的主要调节因子(Adams和Alitalo,2007年;Hong和Detmar,2003年;Hong等人,2002年;Oliver和Alitalo,2005年).探头1首次在静脉内皮细胞亚群中观察到表达,在那里淋巴管生成开始(Adams和Alitalo,2007年;Hong和Detmar,2003年;Oliver和Alitalo,2005年;威格尔和奥利弗,1999年). 尽管前置器1表达不仅限于内皮细胞,在血管系统中,它只在淋巴内皮细胞中检测到(Rodriguez-Niedenfuhr等人,2001年;威格尔和奥利弗,1999年).探头1尽管血管系统没有受到影响,但空白小鼠不能形成任何淋巴管,并因大量水肿而死于E15(Wigle和Oliver,1999年). 这些功能丧失和表达数据表明Prox1在早期淋巴管生成中具有重要作用。此外,Prox1足以促进淋巴命运。在培养的血内皮细胞中强制表达Prox1会增加淋巴内皮特异性基因的表达,例如平足蛋白(Pdpn公司)和第四层(素食者3)以及随之而来的血管内皮基因的下调(Hong等人,2002年;Petrova等人,2002年).

尽管Prox1在淋巴管内皮细胞规范中具有明显的重要性,但令人惊讶的是,几乎没有发现Prox1的直接转录靶点(Mishima等人,2007年;Shin等人,2006年). 最近有人提出,Prox1可能与COUP-TFII联合激活淋巴管内皮基因的表达,COUP-TII是静脉特性的关键调节器,如本综述前面所述。COUP-TFII和Prox1蛋白在萌发的淋巴管内皮细胞和新形成的淋巴管中共存,这两个因子在物理上相互作用(Lee等人,2008b). Prox1和COUP-TFII协同激活Fgfr3级是已知的Prox1靶点,在淋巴内皮细胞中比在血液内皮细胞中表达更显著(Lee等人,2008b;Shin等人,2006年). 此外,siRNA敲除这两个因子会显著降低Fgfr3级飞行时间4表达式(Lee等人,2008b). 虽然精确到顺式-Prox1/COUP-TFII调节基因表达所需的基序尚未确定,这两个因子之间的协同作用进一步证明,组织特异性基因激活可以通过转录因子实现,而不仅仅是通过组合激活内皮细胞。

结束语和未来展望

控制内皮细胞发育的细胞自主调控网络正在迅速被解码,许多涉及内皮细胞规范化和分化的转录因子已经被鉴定。许多研究通过遗传、生物化学和细胞培养方法强调了单个转录因子在内皮细胞发育和基因表达中的作用,但许多重要问题仍未得到解答。特别是,这些转录因子实现内皮特异性的组合机制才刚刚开始被破译。我们最近对涉及Forkhead和Ets转录因子成员的组合机制的鉴定(De Val等人,2008年)为内皮基因如何通过复合物调节提供了一个范例顺式-作用元件,但尚不清楚其他内皮转录因子是否会利用类似的机制。最近的其他研究表明,内皮细胞特异性基因调控是通过几种转录因子与内皮细胞增强子和启动子中各自的结合位点相互作用的联合作用实现的,其机制更为传统(Kappel等人,2000年;Khandekar等人,2007年;Pimanda等人,2007年). 尽管这些机制肯定不是相互排斥的,但重要的是要确定不同类别的内皮转录因子如何在生物化学和组合学上发挥作用,以实现特异性。同样,将内皮转录因子置于一个调节层次结构中并定义内皮程序的更早调节器也是至关重要的。本综述中讨论的最新研究确定了几个关键的内皮因子是内皮规范的早期调节器,但这些因子本身是如何在转录和转录后进行调节的尚待确定。这个等电位2基因至少部分由同源域转录因子Nkx2-5调节,该转录因子激活等电位2通过心内膜祖细胞的近端启动子(Ferdous等人,2009年). 重要的是要确定Nkx2-5是否调节心内膜中的其他早期内皮因子,以及相同的内皮因子如何在其他内皮祖细胞群中转录激活。

一些信号通路因其在血管生成和血管生成中的细胞非自主作用而广为人知,但这些通路在发育过程中如何影响转录因子功能仍不明确。例如,VEGF信号可能影响许多内皮转录因子的翻译后修饰,但这一概念尚待确定。有趣的是,最近的研究表明,VEGF激活的PI3K和MAPK信号通路影响FoxC转录因子的转录活性(Hayashi和Kume,2008年). 内皮细胞发育过程中,Ets转录因子也可能在翻译后被广泛调控。事实上,Ets-1 DNA结合亲和力由多个独立位点的磷酸化调节,这些独立位点具有相加的功能,这表明钙依赖性信号控制分级DNA结合反应(Pufall等人,2005年). 重要的是要确定其他内皮细胞Ets因子是如何通过磷酸化调节的,以及磷酸化是否影响蛋白-DNA或蛋白-蛋白质相互作用。该观察结果与早先的观察结果一致,即MAP激酶ERK促进动脉规范,而PI3K信号促进静脉规范(Hong等人,2006年). 鉴于FoxC1和FoxC2在动脉规格中的作用,这些研究表明FoxC因子的翻译后修饰可能是动静脉分化的核心。这些研究还可能通过允许FoxC蛋白参与基于磷酸化状态的差异相互作用,调和FoxC1和FoxC2作为Etv2辅助因子在早期血管生成和随后动静脉规范中看似不同的作用。在发育过程中,其他内皮转录因子也可能受到磷酸化和其他翻译后修饰的调节,解码这些通路及其如何控制内皮发育将是未来研究的一个重要领域。

内皮转录因子修饰染色质以使内皮位点可及而其他基因不可及的机制也是一个尚未完全理解的课题。正如这篇综述中所指出的,多种转录因子的组合控制可能是内皮特异性的原因。然而,组蛋白修饰,特别是乙酰化,也有可能在打开染色质和促进内皮特异性方面发挥主要作用,但这一假设尚待充分验证,染色质修饰酶在内皮特异性基因调控中的作用尚未详细考虑(马图克和马斯登,2008年). 由于许多参与血管生成的转录因子,包括许多Ets蛋白,在内皮细胞外表达,但并不激活其他谱系中的内皮基因,因此需要解决染色质可及性对内皮基因激活的影响。

最后,异常血管生长是年龄相关性黄斑变性的重要原因,过度血管生长是增殖性糖尿病视网膜病变的基础(安德烈奥利和米勒,2007年;Simo等人,2006年). 此外,实体瘤的血管化对其生长和最终转移至关重要(Carmeliet和Jain,2000年;Stacker等人,2002年). 目前在这些疾病和其他疾病中抑制血管生成性血管生长的治疗主要旨在阻断VEGF和其他信号通路(费拉拉,2004;Goh等人,2007年). 很有吸引力的推测是,阻断必要的内皮转录因子或其相互作用可能是抑制血管形成的另一种途径。随着我们解开内皮细胞发育和相应血管生长中涉及的转录网络、上游信号通路和染色质修饰,积极和消极调节血管生长的新分子靶点应运而生。

致谢

黑人实验室的工作得到了美国国立卫生研究院和March of Dimes的资助。SDV由CVRI博士后奖学金资助。我们感谢许多科学家对这篇综述发表了有益的评论。

参考文献

  • Adams RH,Alitalo K。血管生成和淋巴管生成的分子调控。Nat Rev Mol细胞生物学。2007;8:464–478.[公共医学][谷歌学者]
  • Adams RH、Wilkinson GA、Weiss C、Diela F、Gale NW、Deutsch U、Risau W、Klein R。肾上腺素B配体和EphB受体在心血管发育中的作用:动脉/静脉结构域的划分、血管形态发生和新生血管的萌芽。基因发育。1999;13:295–306. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • 安德烈奥利CM,米勒JW。抗血管内皮生长因子治疗眼部新生血管疾病。当前眼科。2007;18:502–508.[公共医学][谷歌学者]
  • Astorga J,Carlsson P.Hedgehog诱导小鼠血管生成是由Foxf1和Bmp4介导的。发展。2007;134:3753–3761.[公共医学][谷歌学者]
  • Atkins GB,Jain MK。Kruppel-like转录因子在内皮生物学中的作用。圆形Res。2007;100:1686–1695.[公共医学][谷歌学者]
  • Bartel FO,Higuchi T,Spyropoulos DD。转录因子Ets家族研究中的小鼠模型。致癌物。2000年;19:6443–6454.[公共医学][谷歌学者]
  • Barton K、Muthusamy N、Fischer C、Ting CN、Walunas TL、Lanier LL、Leiden JM。小鼠自然杀伤细胞的发育需要Ets-1转录因子。免疫。1998;9:555–563.[公共医学][谷歌学者]
  • Bernat JA、Crawford GE、Ogurtsov AY、Collins FS、Ginsburg D、Kondrashov AS。内皮特异性启动子两侧的远端保守序列包含组织特异性DNA高敏感位点和过度表达基序。人类分子遗传学。2006;15:2098–2105.[公共医学][谷歌学者]
  • Birdsey GM、Dryden NH、Amsellem V、Gebhardt F、Sahnan K、Haskard DO、Dejana E、Mason JC、Randi AM。转录因子Erg通过VE-cadherin调节血管生成和内皮细胞凋亡。鲜血。2008;111:3498–3506. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Bloor AJ,Sanchez MJ,Green AR,Gottgens B.干细胞白血病(SCL)基因在造血和内皮血统规范中的作用。血液干细胞研究杂志。2002;11:195–206.[公共医学][谷歌学者]
  • Botella LM、Sanchez-Elsner T、Sanz-Rodriguez F、Kojima S、Shimada J、Guerrero-Esteo M、Cooreman MP、Ratziu V、Langa C、Vary CP等。通过Sp1和KLF6之间的协同作用激活内皮素和转化生长因子-β信号成分:它们在血管损伤反应中的潜在作用。鲜血。2002;100:4001–4010.[公共医学][谷歌学者]
  • Brown LA、Rodaway AR、Schilling TF、Jowett T、Ingham PW、Patient RK、Sharrocks AD。ETS域转录因子Fli-1在野生型和突变斑马鱼胚胎中的表达揭示了早期血管生成的见解。机械开发。2000年;90:237–252.[公共医学][谷歌学者]
  • Carmeliet P,Jain RK。癌症和其他疾病中的血管生成。自然。2000年;407:249–257.[公共医学][谷歌学者]
  • Cermenati S、Moleri S、Cimbro S、Corti P、Del Giacco L、Amodeo R、Dejana E、Koopman P、Cotelli F、Beltrame M.Sox18和Sox7在血管发育中发挥冗余作用。鲜血。2008;111:2657–2666。[公共医学][谷歌学者]
  • Chan WY、Follows GA、Lacaud G、Pimanda JE、Landry JR、Kinston S、Knezevic K、Piltz S、Donaldson IJ、Gambardella L等。副基因造血调节因子Lyl1和Scl受Ets和GATA因子的共同调控,但Lyl1不能挽救早期Scl−/−表型。鲜血。2007;109:1908–1916.[公共医学][谷歌学者]
  • Choi J、Dong L、Ahn J、Dao D、Hammerschmidt M、Chen JN。FoxH1对斑马鱼flk1基因表达和血管形成进行负调控。开发生物。2007;304:735–744. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Cowan PJ、Tsang D、Pedic CM、Abbott LR、Shinkel TA、D’Apice AJ、Pearse MJ。人ICAM-2启动子在体内外均为内皮细胞特异性启动子,包含关键的Sp1和GATA结合位点。生物化学杂志。1998;273:11737–11744.[公共医学][谷歌学者]
  • Dalla Torre di Sanguinetto SA、Dasen JS、Arber S.控制运动神经元多样性和连接性的转录机制。神经生物电流。2008;18:36–43.[公共医学][谷歌学者]
  • Daly C、Wong V、Burova E、Wei Y、Zabski S、Griffiths J、Lai KM、Lin HC、Ioffe E、Yancopoulos GD等。血管生成素-1通过转录因子FKHR(FOXO1)调节内皮细胞功能和基因表达基因发育。2004;18:1060–1071. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • De Val S,Anderson JP,Heidt AB,Khiem D,Xu SM,Black BL.Mef2c通过进化保守的内皮细胞特异增强子直接被Ets转录因子激活。开发生物。2004;275:424–434.[公共医学][谷歌学者]
  • De Val S、Chi NC、Meadows SM、Minovitsky S、Anderson JP、Harris IS、Ehlers ML、Agarwal P、Visel A、Xu SM等。Ets和Forkhead转录因子对内皮转录的组合调节。单元格。2008;135:1053–1064. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Dejana E,Taddei A,Randi AM。Foxs和Ets在内皮细胞分化和血管生成的转录调节中的作用。Biochim生物物理学报。2007;1775:298–312.[公共医学][谷歌学者]
  • Dekker RJ、van Soest S、Fontijn RD、Salamanca S、de Groot PG、VanBavel E、Pannekoek H、Horrevaets AJ。长时间的流体剪切应力会诱导一组不同的内皮细胞基因,特别是肺克鲁珀样因子(KLF2)鲜血。2002;100:1689–1698.[公共医学][谷歌学者]
  • Dekker RJ、van Thienen JV、Rohlena J、de Jager SC、Elderkamp YW、Seppen J、de Vriess CJ、Biessen EA、van Berkel TJ、Pannekoek H等。内皮KLF2将局部动脉切应力水平与血管张力调节基因的表达联系起来。《美国病理学杂志》。2005;167:609–618. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Deleuze V、Chalhoub E、El-Hajj R、Dohet C、Le Clech M、Couraud PO、Huber P、Mathieu D.TAL-1/SCL及其伙伴E47和LMO2上调内皮细胞中VE-cadherin的表达。摩尔细胞生物学。2007;27:2687–2697. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Donaldson IJ、Chapman M、Kinston S、Landry JR、Knezevic K、Piltz S、Buckley N、Green AR、Gottgens B。控制血液和内皮发育的顺调控序列的基因组鉴定。人类分子遗传学。2005;14:595–601.[公共医学][谷歌学者]
  • Dube A、Akbarali Y、Sato TN、Libermann TA、Oettgen P。Ets转录因子在血管特异性Tie2基因调控中的作用。圆形Res。1999;84:1177–1185。[公共医学][谷歌学者]
  • Eisbacher M、Holmes ML、Newton A、Hogg PJ、Khachigian LM、Crossley M、Chong BH。Fli-1和GATA-1之间的蛋白质相互作用通过协同DNA结合介导巨核细胞特异性基因的协同表达。摩尔细胞生物学。2003;23:3427–3441. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Fang J、Dagenais SL、Erickson RP、Arlt MF、Glynn MW、Gorski JL、Seaver LH、Glover TW。FOXC2(MFH-1)是一种叉头家族转录因子,其突变与遗传性淋巴水肿-十二指肠综合征有关。美国人类遗传学杂志。2000年;67:1382–1388. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Ferdous A、Caprioli A、Iacovino M、Martin CM、Morris J、Richardson JA、Latif S、Hammer RE、Harvey RP、Olson EN等。Nkx2-5反式激活Ets-相关蛋白71基因,并指定发育中胚胎的内皮/心内膜命运。美国国家科学院院刊。2009;106:814–819. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Ferrara N.血管内皮生长因子:基础科学和临床进展。内分泌学修订版。2004;25:581–611。[公共医学][谷歌学者]
  • Fischer A、Klamt B、Schumacher N、Glaeser C、Hansmann I、Fenge H、Gessler M.Hey2−/−小鼠的表型变异以及先天性心脏缺陷或Alagille综合征患者的Hey2突变缺失。哺乳动物基因组。2004年a;15:711–716.[公共医学][谷歌学者]
  • Fischer A、Schumacher N、Maier M、Sendtner M、Gessler M。Notch靶基因Hey1和Hey2是胚胎血管发育所必需的。基因发育。2004年b;18:901–911。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Flamme I,Frolich T,Risau W。血管生成和胚胎血管生成的分子机制。细胞生理学杂志。1997;173:206–210.[公共医学][谷歌学者]
  • Francois M、Caprini A、Hosking B、Orsenigo F、Wilhelm D、Browne C、Paavonen K、Karnezis T、Shayan R、Downes M等。Sox18诱导小鼠淋巴管系统的发育。自然。2008;456:643–647.[公共医学][谷歌学者]
  • Furuyama T、Kitayama K、Shimoda Y、Ogawa M、Sone K、Yoshida-Araki K、Hisatsune H、Nishikawa S、Nakayama K和NakayamaK等。Foxo1(Fkhr)缺陷小鼠的异常血管生成。生物化学杂志。2004;279:34741–34749.[公共医学][谷歌学者]
  • Furuyama T、Kitayama K、Yamashita H、Mori N.Forkhead转录因子FOXO1(FKHR)依赖性诱导能量剥夺期间骨骼肌PDK4基因表达。生物化学杂志。2003;375:365–371. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Gering M、Rodaway AR、Gottgens B、Patient RK、Green AR。SCL基因规定了早期中胚层的成血细胞发育。Embo J。1998;17:4029–4045. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Gering M、Yamada Y、Rabbitts TH、Patient RK.Lmo2和Scl/Tal1将非轴中胚层转化为成血细胞,在没有Gata1的情况下分化为内皮细胞。发展。2003;130:6187–6199.[公共医学][谷歌学者]
  • Goh PP、Sze DM、Roufogalis BD。肿瘤血管生成的分子和细胞调节因子。当前癌症药物靶点。2007;7:743–758.[公共医学][谷歌学者]
  • Gottgens B、Broccardo C、Sanchez MJ、Deveaux S、Murphy G、Gothert JR、Kotsopoulou E、Kinston S、Delaney L、Piltz S等。造血不需要scl+18/19干细胞增强剂:鉴定由Fli-1和Elf-1结合的5'双功能造血-内皮细胞增强剂。摩尔细胞生物学。2004;24:1870–1883. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Gottgens B、Nastos A、Kinston S、Piltz S、Delabesse EC、Stanley M、Sanchez MJ、Ciau-Uitz A、Patient R、Green AR。建立血液转录程序:SCL干细胞增强器由包含Ets和GATA因子的多蛋白复合物调节。Embo J。2002;21:3039–3050. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Graves BJ、Gillespie ME、McIntosh LP。ETS结构域的DNA结合。自然。1996;384:322.[公共医学][谷歌学者]
  • Graves BJ,Petersen JM.转录因子ets家族的特异性。高级癌症研究。1998;75:1–55.[公共医学][谷歌学者]
  • Green AR、Lints T、Visvader J、Harvey R、Begley CG。SCL在造血细胞中与GATA-1共存,但在发育中的大脑中也表达。致癌物。1992;7:653–660。[公共医学][谷歌学者]
  • Gunther CV,Graves BJ。与Moloney小鼠白血病病毒增强子相互作用的小鼠T淋巴细胞中ETS域蛋白的鉴定。摩尔细胞生物学。1994;14:7569–7580. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Hamik A、Lin Z、Kumar A、Balcells M、Sinha S、Katz J、Feinberg MW、Gerzsten RE、Edelman ER、Jain MK。Kruppel-like factor 4调节内皮炎症。生物化学杂志。2007;282:13769–13779.[公共医学][谷歌学者]
  • Hart A、Melet F、Grossfeld P、Chien K、Jones C、Tunnacliffe A、Favier R、Bernstein A.Fli-1是小鼠血管和巨核细胞发育所必需的,在血小板减少症患者中是半合子缺失的。免疫。2000年;13:167–177.[公共医学][谷歌学者]
  • Hayashi H,Kume T.Foxc转录因子通过与内皮细胞中VEGF-Notch信号通路的相互作用直接调节Dll4和Hey2的表达。《公共科学图书馆·综合》。2008;:e2401。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Hirschi KK,D’Amore PA。微血管中的周细胞。心血管研究。1996;32:687–698.[公共医学][谷歌学者]
  • Hollenhorst PC,Jones DA,Graves BJ。表达谱构建了转录因子ETS家族的启动子特异性困境。核酸研究。2004;32:5693–5702. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Hollenhorst PC、Shah AA、Hopkins C、Graves BJ。全基因组分析揭示了ETS基因家族中冗余和特异启动子占据的特性。基因发育。2007;21:1882–1894. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Hong CC、Peterson QP、Hong JY和Peterson RT。动脉/静脉规格由相反的磷脂酰肌醇-3激酶和MAP激酶/ERK信号控制。当前生物量。2006;16:1366–1372. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Hong YK,Detmar M.Prox1,淋巴管表型的主调节器。细胞组织研究。2003;314:85–92.[公共医学][谷歌学者]
  • Hong YK、Harvey N、Noh YH、Schacht V、Hirakawa S、Detmar M、Oliver G.Prox1是程序中指定淋巴内皮细胞命运的主控基因。开发动态。2002;225:351–357.[公共医学][谷歌学者]
  • Hosaka T、Biggs WH、3rd、Tieu D、Boyer AD、Varki NM、Cavenee WK、Arden KC。小鼠叉头转录因子(FOXO)家族成员的破坏揭示了其功能的多样化。美国国家科学院院刊。2004;101:2975–2980. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Iljin K,Dube A,Kontusaari S,Korhonen J,Lahtinen I,Oettgen P,Alitalo K。ets因子在小鼠Tie基因启动子活性和内皮细胞特异性中的作用。法赛布·J。1999;13:377–386.[公共医学][谷歌学者]
  • Irrthum A、Devriendt K、Chitayat D、Matthijs G、Glade C、Steijlen PM、Fryns JP、Van Steensel MA、Vikkula M.转录因子基因SOX18的突变是隐性和显性低毛症-淋巴水肿-扩张症的基础。美国人类遗传学杂志。2003;72:1470–1478. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Iwasaka C、Tanaka K、Abe M、Sato Y.Ets-1通过诱导尿激酶型纤溶酶原激活剂和基质金属蛋白酶-1的表达以及血管内皮细胞的迁移来调节血管生成。细胞生理学杂志。1996;169:522–531.[公共医学][谷歌学者]
  • James K、Hosking B、Gardner J、Muscat GE、Koopman P.Sox18破烂小鼠等位基因破烂样和负鼠的突变。起源。2003;36:1–6。[公共医学][谷歌学者]
  • Kallianpur AR,Jordan JE,Brandt SJ。胚胎发生期间,SCL/TAL-1基因在造血和血管系统的祖细胞中表达。鲜血。1994;83:1200–1208.[公共医学][谷歌学者]
  • Kanai-Azuma M、Kanai Y、Gad JM、Tajima Y、Taya C、Kurohmaru M、Sanai Y、Yonekawa H、Yazaki K、Tam PP等。Sox17-null突变小鼠最终肠道内胚层的消耗。发展。2002;129:2367–2379.[公共医学][谷歌学者]
  • Kappel A、Ronicke V、Damert A、Flamme I、Risau W、Breier G。转基因小鼠血管内皮生长因子(VEGF)受体-2(Flk-1)启动子/增强子序列的鉴定,该序列足以进行成血管细胞和内皮细胞特异性转录。鲜血。1999;93:4284–4292.[公共医学][谷歌学者]
  • Kappel A、Schlaeger TM、Flamme I、Orkin SH、Risau W、Breier G.SCL/Tal-1、GATA和ets转录因子结合位点在小鼠血管发育过程中调节flk-1表达的作用。鲜血。2000年;96:3078–3085.[公共医学][谷歌学者]
  • Katz JP、Perreault N、Goldstein BG、Lee CS、Labosky PA、Yang VW、Kaestner KH。锌指转录因子Klf4是结肠杯状细胞终末分化所必需的。发展。2002;129:2619–2628. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Khandekar M、Brandt W、Zhou Y、Dagenais S、Glover TW、Suzuki N、Shimizu R、Yamamoto M、Lim KC、Engel JD。Gata2内含子增强子赋予其泛素特异性调控。发展。2007;134:1703–1712.[公共医学][谷歌学者]
  • Kobayashi-Osaki M、Ohneda O、Suzuki N、Minegishi N、Yokomizo T、Takahashi S、Lim KC、Engel JD、Yamamoto M。GATA基序调节Gata2基因的早期造血谱系特异性表达。摩尔细胞生物学。2005;25:7005–7020。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Kojima S、Hayashi S、Shimokado K、Suzuki Y、Shimada J、Crippa MP、Friedman SL。克鲁珀样因子Zf9/COPEB对尿激酶的转录激活激活血管内皮细胞中潜在的TGF-beta1。鲜血。2000年;95:1309–1316.[公共医学][谷歌学者]
  • Kokubo H、Miyagawa-Tomita S、Nakazawa M、Saga Y、Johnson RL。小鼠hesr1和hesr2基因是发育中心血管系统中调节Notch信号的多余基因。开发生物。2005;278:301–309.[公共医学][谷歌学者]
  • Korhonen J、Lahtinen I、Halmekyto M、Alhonen L、Janne J、Dumont D、Alitalo K。体内tie基因启动子引导的内皮特异性基因表达。鲜血。1995;86:1828–1835.[公共医学][谷歌学者]
  • Krebs LT、Shutter JR、Tanigaki K、Honjo T、Stark KL、Gridley T。Notch通路突变体中的单倍体低致死率和动静脉畸形形成。基因发育。2004;18:2469–2473. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Krebs LT、Xue Y、Norton CR、Shutter JR、Maguire M、Sundberg JP、Gallahan D、Closson V、Kitajewski J、Callahan R等。Notch信号对小鼠血管形态发生至关重要。基因发育。2000年;14:1343–1352. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Kruse SW、Suino-Powell K、Zhou XE、Kretschman JE、Reynolds R、Vonrhein C、Xu Y、Wang L、Tsai SY、Tsai-MJ等。COUP-TFII孤儿核受体作为维甲酸活化受体的鉴定。《公共科学图书馆·生物》。2008;6:e227。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Kume T、Jiang H、Topczewska JM、Hogan BL。小鼠翼螺旋转录因子Foxc1和Foxc2都是心血管发育和体细胞生成所必需的。基因发育。2001;15:2470–2482. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Kuo CT、Veselits ML、Barton KP、Lu MM、Clendenin C、Leiden JM。LKLF转录因子是小鼠胚胎发生期间正常被膜介质形成和血管稳定所必需的。基因发育。1997;11:2996–3006. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Lahlil R,Lecuyer E,Herblot S,Hoang T.SCL组装决定糖蛋白a表达的多因子复合物。摩尔细胞生物学。2004;24:1439–1452. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Landry JR、Kinston S、Knezevic K、Donaldson IJ、Green AR、Gottgens B.Fli1、Elf1和Ets1调节内皮细胞中LMO2基因的近端启动子。鲜血。2005;106:2680–2687.[公共医学][谷歌学者]
  • Lawson ND、Scheer N、Pham VN、Kim CH、Chitnis AB、Campos-Ortega JA、Weinstein BM。在胚胎血管发育期间,动脉-静脉分化需要Notch信号。发展。2001;128:3675–3683.[公共医学][谷歌学者]
  • Lee D、Park C、Lee H、Lugus JJ、Kim SH、Arentson E、Chung YS、Gomez G、Kyba M、Lin S等。ER71在血液和血管祖细胞规范中起BMP、Notch和Wnt信号传导的下游作用。细胞干细胞。2008年a;2:497–507. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Lee JS、Yu Q、Shin JT、Sebzda E、Bertozzi C、Chen M、Mericko P、Stadtfeld M、Zhou D、Cheng L等。Klf2是体内血管血流动力学力的重要调节器。开发单元。2006;11:845–857.[公共医学][谷歌学者]
  • Lee ME,Temizer DH,Clifford JA,Quertermous T.调控内皮细胞内皮素-1基因表达的GATA-结合蛋白的克隆。生物化学杂志。1991;266:16188–16192.[公共医学][谷歌学者]
  • Lee S、Kang J、Yoo J、Ganesan SK、Cook SC、Aguilar B、Ramu S、Lee J、Hong YK。Prox1在物理和功能上与COUP-TFII相互作用,以确定淋巴内皮细胞的命运。鲜血。2008年b新闻界。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Liao W,Bisgrove BW,Sawyer H,Hug B,Bell B,Peters K,Grunwald DJ,Stainier DY。斑马鱼基因克隆在flk-1同源物的上游起作用,以调节内皮细胞分化。发展。1997;124:381–389.[公共医学][谷歌学者]
  • Lin Q、Lu J、Yanagisawa H、Webb R、Lyons GE、Richardson JA、Olson EN。MADS-box转录因子MEF2C对血管发育的需求。发展。1998;125:4565–4574.[公共医学][谷歌学者]
  • Liu F,患者R.斑马鱼ETS家族的全基因组分析确定了血管母细胞分化或血管生成所需的三个基因。圆形Res。2008;103:1147–1154.[公共医学][谷歌学者]
  • Liu F、Walmsley M、Rodaway A、Patient R.Fli1在转录网络的顶端推动血液和内皮细胞的发育。当前生物量。2008;18:1234–1240.[公共医学][谷歌学者]
  • Lugus JJ、Chung YS、Mills JC、Kim SI、Grass J、Kyba M、Doherty JM、Bresnick EH、Choi K.GATA2在成血管细胞发育和分化的多个步骤中发挥作用。发展。2007;134:393–405.[公共医学][谷歌学者]
  • Mahlapuu M、Ormestad M、Enerback S、Carlsson P。叉头转录因子Foxf1是胚胎外中胚层和侧板中胚层分化所必需的。发展。2001;128:155–166.[公共医学][谷歌学者]
  • Maroulakou IG,Bowe DB。哺乳动物发育中Ets转录因子的表达和功能:调节网络。致癌物。2000年;19:6432–6442.[公共医学][谷歌学者]
  • Matouk CC,Marsden PA。血管内皮基因表达的表观遗传调控。圆形Res。2008;102:873–887.[公共医学][谷歌学者]
  • Melet F,Motro B,Rossi DJ,Zhang L,Bernstein A.通过基因靶向产生新型Fli-1蛋白导致胸腺发育缺陷和Friend病毒诱导的红白血病延迟。摩尔细胞生物学。1996;16:2708–2718. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Minami T、Donovan DJ、Tsai JC、Rosenberg RD、Aird WC。次黄嘌呤磷酸核糖转移酶靶向小鼠内皮中von Willebrand因子和Flt-1启动子的差异调节。鲜血。2002;100:4019–4025.[公共医学][谷歌学者]
  • Minami T、Kuivenhoven JA、Evans V、Kodama T、Rosenberg RD、Aird WC。Ets基序对于Hprt靶向转基因小鼠723-bp Tie-2启动子/增强子的内皮细胞特异性表达是必要的。动脉硬化血栓血管生物学。2003;23:2041–2047.[公共医学][谷歌学者]
  • Mishima K、Watabe T、Saito A、Yoshimatsu Y、Imaizumi N、Masui S、Hirashima M、Morisada T、Oike Y、Araie M等。Prox1通过整合素α9和其他信号级联诱导淋巴管内皮分化。分子生物学细胞。2007;18:1421–1429。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Mollica LR、Crawley JT、Liu K、Rance JB、Cockerill PN、Follows GA、Landry JR、Wells DJ、Lane DA。5'-增强子在人类内皮细胞蛋白C受体基因转录调控中的作用。鲜血。2006;108:1251–1259.[公共医学][谷歌学者]
  • Morishita K,Johnson DE,Williams LT.血管内皮生长因子受体(flt-1)的一种新的启动子,可赋予内皮特异性基因表达。生物化学杂志。1995;270:27948–27953.[公共医学][谷歌学者]
  • Oliver G,Alitalo K。淋巴管系统:最新进展和范例。年收入细胞开发生物。2005;21:457–483.[公共医学][谷歌学者]
  • Oliver G,Srinivasan RS。淋巴管发育:当前概念。Ann N Y科学院。2008;1131:75–81.[公共医学][谷歌学者]
  • Olsson AK、Dimberg A、Kreuger J、Claesson-Welsh L.血管内皮生长因子受体信号传导——控制血管功能。Nat Rev Mol细胞生物学。2006;7:359–371。[公共医学][谷歌学者]
  • Paik JH、Kollipara R、Chu G、Ji H、Xiao Y、Ding Z、Miao L、Tothova Z、Horner JW、Carrasco DR等。FoxO是血统受限的冗余肿瘤抑制因子,调节内皮细胞稳态。单元格。2007;128:309–323. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Papanicolaou KN、Izumiya Y、Walsh K.Forkhead转录因子和心血管生物学。圆形Res。2008;102:16–31. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Patan S.血管生成和血管生成。癌症治疗研究。2004;117:3–32.[公共医学][谷歌学者]
  • Patterson LJ,Gering M,患者R.Scl是背主动脉和斑马鱼胚胎血液形成所必需的。鲜血。2005;105:3502–3511.[公共医学][谷歌学者]
  • Pendeville H、Winandy M、Manfroid I、Nivelles O、Motte P、Pasque V、Peers B、Struman I、Martial JA、Voz ML。斑马鱼Sox7和Sox18共同控制动静脉特性。开发生物。2008;317:405–416.[公共医学][谷歌学者]
  • Pennisi D、Bowles J、Nagy A、Muscat G、Koopman P。对sox18无效的小鼠是可行的,表现出轻微的皮毛缺陷。摩尔细胞生物学。2000年a;20:9331–9336. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Pennisi D、Gardner J、Chambers D、Hosking B、Peters J、Muscat G、Abbott C、Koopman P.Sox18突变是衣衫褴褛小鼠心血管和毛囊缺陷的基础。自然遗传学。2000年b;24:434–437.[公共医学][谷歌学者]
  • Pereira FA、Qiu Y、Zhou G、Tsai MJ和Tsai SY。孤儿核受体COUP-TFII是血管生成和心脏发育所必需的。基因发育。1999;13:1037–1049. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Petrova TV、Makinen T、Makela TP、Saarela J、Virtanen I、Ferrell RE、Finegold DN、Kerjaschki D、Yla-Herttuala S、Alitalo K。Prox-1同源盒转录因子对血管内皮细胞的淋巴内皮重编程。Embo J。2002;21:4593–4599. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Pham VN、Lawson ND、Mugford JW、Dye L、Castranova D、Lo B、Weinstein BM。ETS转录因子在发育血管中的组合功能。开发生物。2007;303:772–783. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Pimanda JE、Chan WY、Donaldson IJ、Bowen M、Green AR、Gottgens B。内皮细胞内Endoglin的表达受Fli-1、Erg和Elf-1作用于启动子和8-kb增强子的调节。鲜血。2006;107:4737–4745.[公共医学][谷歌学者]
  • Pimanda JE、Chan WY、Wilson NK、Smith AM、Kinston S、Knezevic K、Janes ME、Landry JR、Kolb-Kokocinski A、Frampton J等。内皮素在血液和内皮细胞中的表达受Ets/Gata成血管细胞代码模块化组合的差异调节。鲜血。2008;112:4512–4522. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Pimanda JE、Ottersbach K、Knezevic K、Kinston S、Chan WY、Wilson NK、Landry JR、Wood AD、Kolb-Kokocinski A、Green AR等。Gata2、Fli1和Scl在早期造血发育过程中形成了一个递归连接的基因调控回路。美国国家科学院院刊。2007;104:17692–17697。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Potente M、Urbich C、Sasaki K、Hofmann WK、Heeschen C、Aicher A、Kollipara R、DePinho RA、Zeiher AM、Dimmeler S.Foxo转录因子参与血管生成和产后新生血管形成。临床投资杂志。2005;115:2382–2392. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Prandini MH、Dreher I、Bouillot S、Benkerri S、Moll T、Huber P。人类VE-cadherin启动子受到器官特异性调节,并在肿瘤血管生成中被激活。致癌物。2005;24:2992–3001. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Pufall MA、Lee GM、Nelson ML、Kang HS、Velyvis A、Kay LE、McIntosh LP、Graves BJ。非结构化区域中多磷酸盐与Ets-1 DNA结合的可变控制。科学。2005;309:142–145.[公共医学][谷歌学者]
  • Ramaswamy S、Nakamura N、Sansal I、Bergeron L、Sellers WR。转录因子FKHR对基因调控和肿瘤抑制的新机制。癌细胞。2002;2:81–91。[公共医学][谷歌学者]
  • Roca C,Adams RH.通过Notch信号调节血管形态发生。基因发育。2007;21:2511–2524.[公共医学][谷歌学者]
  • Rodriguez-Niedenfuhr M、Papoutsi M、Christ B、Nicolaides KH、von Kaisenberg CS、Tomarev SI、Wilting J.Prox1是外胚层血小板、内胚层隔室、淋巴内皮细胞和淋巴管母细胞的标志。Anat Embryol(柏林)2001;204:399–406.[公共医学][谷歌学者]
  • Rossant J,Hirashima M.血管发育和模式:做出正确的选择。当前操作基因开发。2003;13:408–412.[公共医学][谷歌学者]
  • Sakamoto Y、Hara K、Kanai Azuma M、Matsui T、Miura Y、Tsunekawa N、Kurohmaru M、Saijoh Y、Koopman P、Kanai Y。Sox17和Sox18在小鼠胚胎早期心血管发育中的多余作用。生物化学与生物物理研究委员会。2007;360:539–544.[公共医学][谷歌学者]
  • Schlaeger TM、Bartunkova S、Lawitts JA、Teichmann G、Risau W、Deutsch U、Sato TN。胚胎和成年转基因小鼠中血管内皮细胞特异性基因的均匀表达。美国国家科学院院刊。1997;94:3058–3063. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Segre JA、Bauer C、Fuchs E.Klf4是建立皮肤屏障功能所需的转录因子。自然遗传学。1999;22:356–360.[公共医学][谷歌学者]
  • SenBanerjee S、Lin Z、Atkins GB、Greif DM、Rao RM、Kumar A、Feinberg MW、Chen Z、Simon DI、Luscinskas FW等。KLF2是一种新型的内皮促炎激活转录调节因子。《实验医学杂志》。2004;199:1305–1315. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Seo S、Fujitas H、Nakano A、Kang M、Duarte A、Kume T。叉头转录因子Foxc1和Foxc2是血管发育过程中动脉规格和淋巴发芽所必需的。开发生物。2006;294:458–470.[公共医学][谷歌学者]
  • Sharrocks AD。ETS域转录因子家族。Nat Rev Mol细胞生物学。2001;2:827–837.[公共医学][谷歌学者]
  • Shin JW、Min M、Larrieu-Lahargue F、Canron X、Kunstfeld R、Nguyen L、Henderson JE、Bikfalvi A、Detmar M、Hong YK。Prox1促进淋巴管内皮中成纤维细胞生长因子(FGF)受体-3的谱系特异性表达:FGF信号在淋巴管生成中的作用。分子生物学细胞。2006;17:576–584. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Simo R,Carrasco E,Garcia-Ramirez M,Hernandez C.增殖性糖尿病视网膜病变中的血管生成和抗血管生成因子。当前糖尿病版次。2006;2:71–98.[公共医学][谷歌学者]
  • Simon MP,Tournaire R,Pouyssegur J.内皮细胞的血管生成素-2基因在缺氧时通过位于其第一内含子的HIF结合位点以及中心因子GATA-2和Ets-1上调。细胞生理学杂志。2008;217:809–818.[公共医学][谷歌学者]
  • Spyropoulos DD、Pharr PN、Lavenburg KR、Jackers P、Papas TS、Ogawa M、Watson DK。携带Fli1转录因子靶向破坏的小鼠胚胎出血、造血受损和致死性。摩尔细胞生物学。2000年;20:5643–5652. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Stacker SA、Baldwin ME、Achen MG。肿瘤淋巴管生成在转移扩散中的作用。法塞布J。2002;16:922–934.[公共医学][谷歌学者]
  • Stainier DY、Weinstein BM、Detrich HW、3rd、Zon LI、Fishman MC。Cloche是一种早期作用的斑马鱼基因,是内皮和造血谱系所必需的。发展。1995;121:3141–3150.[公共医学][谷歌学者]
  • Sumanass S、Gomez G、Zhao Y、Park C、Choi K、Lin S。Etsrp/ER71、Scl和Alk8信号之间的相互作用控制内皮细胞和髓细胞的形成。鲜血。2008;111:4500–4510. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Sumanas S,Jorniak T,Lin S.通过斑马鱼克隆突变体的微阵列分析鉴定新的血管内皮特异性基因。鲜血。2005;106:534–541. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Sumanas S、Lin S.Ets1相关蛋白是斑马鱼血管生成的关键调节因子。《公共科学图书馆·生物》。2006;4:e10。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Tsai FY,Keller G,Kuo FC,Weiss M,Chen J,Rosenblatt M,Alt FW,Orkin SH.缺乏转录因子GATA-2小鼠的早期造血缺陷。自然。1994;371:221–226。[公共医学][谷歌学者]
  • Villa N、Walker L、Lindsell CE、Gasson J、Iruela-Arispe ML、Weinmaster G。Notch通路受体和配体的血管表达仅限于动脉血管。机械开发。2001;108:161–164.[公共医学][谷歌学者]
  • Visvader JE,Fujiwara Y,Orkin SH.T细胞白血病蛋白SCL/tal-1在血管发育中的作用不言而喻。基因发育。1998;12:473–479. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Vondenhoff MF、van de Pavert SA、Dillard ME、Greuter M、Goverse G、Oliver G、Mebius RE。淋巴结形成不需要淋巴囊。发展。2009;136:29–34. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Wadman IA、Osada H、Grutz GG、Agulnick AD、Westphal H、Forster A、Rabbitts TH。LIM-only蛋白Lmo2是一种桥接分子,组装红系DNA结合复合物,包括TAL1、E47、GATA-1和Ldb1/NLI蛋白。Embo J。1997;16:3145–3157. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Wakiya K,Begue A,Stehelin D,Shibuya M。cAMP反应元件和Ets基序参与flt-1酪氨酸激酶(血管内皮生长因子受体1)基因的转录调控。生物化学杂志。1996;271:30823–30828.[公共医学][谷歌学者]
  • 王虎,陈振发,安德森·DJ。ephrin-B2及其受体Eph-B4揭示的胚胎动静脉间的分子差异和血管生成相互作用。单元格。1998;93:741–753.[公共医学][谷歌学者]
  • Wang LC、Kuo F、Fujiwara Y、Gilliland DG、Golub TR、Orkin SH。缺乏Ets-相关因子TEL的小鼠卵黄囊血管生成缺陷和胚胎内凋亡。Embo J。1997;16:4374–4383. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Warren AJ、Colledge WH、Carlton MB、Evans MJ、Smith AJ和Rabbitts TH。富含半胱氨酸的LIM域蛋白rbtn2对红系发育至关重要。单元格。1994;78:45–57.[公共医学][谷歌学者]
  • Weinstein BM、Stemple DL、Driever W、Fishman MC、Gridlock,斑马鱼的局部可遗传血管模式缺陷。自然医学。1995;1:1143–1147.[公共医学][谷歌学者]
  • Wigle JT,Oliver G.Prox1功能是小鼠淋巴系统发育所必需的。单元格。1999;98:769–778.[公共医学][谷歌学者]
  • Wu J,Iwata F,Grass JA,Osborne CS,Elnitski L,Fraser P,Ohneda O,Yamamoto M,Bresnick EH.血管内皮中NOTCH4转录的分子决定因素。摩尔细胞生物学。2005;25:1458–1474. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Yamada Y、Pannell R、Forster A、Rabbitts TH。致癌LIM-only转录因子Lmo2调节小鼠的血管生成,但不调节血管生成。美国国家科学院院刊。2000年;97:320–324. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • 然而,SF、McA’Nulty MM、Folta SC、Yen HW、Yoshizumi M、Hsieh CM、Layne MD、Chin MT、Wang H、Perrella MA等。人类EZF是一种类似Kruppel的锌指蛋白,在血管内皮细胞中表达,并包含转录激活和抑制域。生物化学杂志。1998;273:1026–1031.[公共医学][谷歌学者]
  • You LR、Lin FJ、Lee CT、DeMayo FJ,Tsai MJ、Tsai SY。COUP-TFII转录因子对Notch信号的抑制调节静脉特性。自然。2005;435:98–104.[公共医学][谷歌学者]
  • 钟TP,Childs S,Leu JP,Fishman MC。僵局信号通路形成第一胚胎动脉。自然。2001;414:216–220。[公共医学][谷歌学者]