导管癌的转变就地侵袭性乳腺癌：硬币的另一面
1斯图亚特·施奈特
1美国马萨诸塞州波士顿布鲁克林大道330号贝斯以色列女执事医疗中心病理科，邮编02215
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通讯作者。 版权所有©2009 BioMed Central有限公司 摘要
导管癌进展的相关因素就地（DCIS）对浸润性乳腺癌的认识尚不清楚。该课题的许多研究集中于肿瘤上皮细胞中分子和遗传改变的作用。然而，新的证据表明，从DCIS向浸润性癌的转变强烈依赖于微环境的改变。在这方面，肌上皮细胞和间质上皮相互作用的潜在作用特别令人感兴趣。
在之前发表于乳腺癌研究、卡斯特罗及其同事[1]比较了激光捕获显微切割（LCM）从非肿瘤乳腺组织、单纯导管癌中分离的上皮细胞的基因表达特征就地（DCIS）、与浸润性乳腺癌相关的DCIS和浸润性乳癌。他们发现，来源于浸润性乳腺癌相关DCIS的细胞的表达特征与浸润性癌细胞的表达非常相似，但与纯DCIS细胞的表达显著不同。
Castro及其同事的观察表明，与侵袭性癌症相关的DCIS衍生细胞在基因表达水平上与侵袭性癌症衍生细胞有许多相似之处[1]与先前比较DCIS和侵袭性癌症的表达特征的研究结果一致。在这些研究中，发现在DCIS和浸润性乳腺癌中差异表达的基因很少，尤其是那些级别相似的乳腺癌，并且这些研究无法定义区分DCIS和侵袭性乳腺癌的特征[2,三]. 这些先前研究的结果表明，基因表达的最显著变化发生在从正常上皮细胞向DCIS的转变过程中，而不是发生在从DCIS向浸润性乳腺癌的转变过程。卡斯特罗及其同事发现，单纯的DCIS和DCIS与侵袭性癌症相关，这表明大量差异表达基因值得关注，似乎与这一概念不一致。然而，必须谨慎解释这些结果，因为只研究了5例纯DCIS。此外，这5例单纯DCIS患者包括一组相对均质的原发性大病灶，其中有高级别细胞核和HER2过度表达，与侵袭性癌相关的更异质性DCIS组相比[1].
卡斯特罗及其同事提出了两种可能的解释，即DCIS的肿瘤细胞与浸润性乳腺癌的细胞有相当大的分子重叠[1]. 第一种可能的解释是，只有少数基因与DCIS进展为浸润性乳腺癌有关。提出的第二种解释是，与侵袭相关的主要分子改变是在光镜下有侵袭形态学证据之前表现出来的。这两种解释都集中在肿瘤上皮细胞的改变上，这是从就地侵袭性乳腺癌。另一种解释是，尽管并非相互排斥，但DCIS向浸润性乳腺癌的进展强烈依赖于微环境因素，甚至可能更依赖于肿瘤上皮细胞本身的遗传或分子变化。事实上，现在有越来越多的证据支持肿瘤微环境在乳腺癌进展中的关键作用，即使是在其最早的侵袭前阶段。在这方面受到特别关注的微环境成分是肌上皮细胞（MEC）和基质细胞（即成纤维细胞和肌成纤维细胞）。
MEC围绕乳腺导管和小叶腺泡，在正常乳腺发育和生理中起重要作用[4,5]. 此外，MEC具有天然的抑癌功能，包括维持基底膜，在上皮细胞和周围基质之间提供物理屏障，以及维持上皮细胞极性。此外，实验证据表明，MEC通过旁分泌作用产生抑制肿瘤生长、侵袭和血管生成的因子[6].
虽然MEC保留在含有DCIS的导管-小叶间隙周围，但最近的分子研究表明，DCIS所涉及的间隙周围的MEC在几个方面与正常MEC有很大不同[6-9]. 与正常MEC相比，DCIS相关的MEC表现出与正常功能相关的多种基因下调，包括催产素受体、层粘连蛋白和血小板反应蛋白基因，以及促进上皮细胞增殖、迁移、侵袭和基质血管生成的趋化因子基因上调，如SDF1（SDF1）/CXCL12系列和CXCL14系列DCIS相关MEC也显示参与细胞外基质降解的酶水平增加，如基质金属蛋白酶[7]. 此外，最近一项利用甲基化特异性数字核型分析的研究表明，DCIS相关MEC的表观遗传发生了明显变化[9]. 此外，几项研究的结果表明，DCIS相关的MEC与正常乳腺组织中的MEC表现出免疫表型差异。例如，希尔森和他的同事[10]发现与正常乳腺组织中的MEC相比，在80%以上的评估病例中，DCIS周围的MEC中MEC标记物如平滑肌肌球蛋白重链、CD10和细胞角蛋白5/6的表达降低。综上所述，这些结果提供了强有力的证据，证明在许多DCIS病例中，相关MEC是异常的。这些发现增加了DCIS进展为浸润性乳腺癌的可能性，至少部分是由于MEC异常导致其正常抑癌功能丧失[5,6].
微环境中的其他因素也可能在调节从DCIS向浸润性乳腺癌的转变中起重要作用，例如基质-上皮相互作用。基质细胞影响正常乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞的生长、分化、侵袭行为和极性在体外和体内[11]. 此外，与浸润性乳腺癌相似的基质改变在一些DCIS病例中已经很明显，甚至在一些良性病变中，如放射状瘢痕。其中包括基质血管生成、各种细胞外基质成分的mRNA在基质细胞中的表达增加，以及蛋白酶和细胞因子的基质细胞表达增加[12-14].
从就地乳腺浸润癌的发病机制尚待进一步明确。解决这个问题的一种方法是卡斯特罗及其同事的研究中使用的方法，即利用LCM分离“纯”上皮细胞群，并评估这些细胞中的分子变化[1]. 然而，值得注意的是，即使使用LCM，也不可能可靠地将上皮细胞从MEC中分离出来，各组之间（尤其是非肿瘤性乳腺组织和DCIS之间）的基因表达差异可以很好地反映MEC相关基因而非上皮细胞相关基因表达的差异。此外，关注上皮细胞的变化虽然很重要，但相当于只看到硬币的一面。解决这一重要问题的研究不应忽视硬币的另一面，即微环境在调节DCIS向侵袭性乳腺癌进展中的潜在重要作用。
缩写
导管癌就地; LCM：激光捕获显微切割；MEC：肌上皮细胞。
工具书类
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