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核酸研究。2007年12月；35(22): 7505–7513.
2007年11月5日在线发布。 数字对象标识：10.1093/nar/gkm893
预防性维修识别码：PMC2190715型
PMID：17986462

细胞衰老过程中端粒和线粒体的DNA损伤：有联系吗？

乔·帕索斯,1,2 加布里埃尔·萨雷茨基,1,三和托马斯·冯·兹列尼基1,2,*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

细胞衰老是在原代体细胞培养中发生的复制能力的最终和不可逆转的丧失。它是作为对未修复的核DNA损伤或未封端端粒的定型反应而触发的。除了核DNA双链断裂作为DNA损伤反应的诱导剂的直接作用外，由生理水平的活性氧物种（ROS）诱导的两种更微妙的DNA损伤可以对细胞衰老产生重大影响：首先，已经确定端粒缩短，这是端粒开盖的主要原因，是压力依赖性的，主要由端粒特异性DNA单链断裂修复效率低下引起。其次，线粒体DNA（mtDNA）损伤与线粒体活性氧的产生密切相关，这可能也是细胞衰老的原因之一。线粒体功能的改善可减少端粒损伤和减缓端粒缩短，而端粒依赖性生长停滞与线粒体功能障碍增加有关。此外，端粒酶是一种已知的酶复合体，可以延长缩短的端粒，它似乎也具有独立于端粒的功能，可以防止氧化应激。总之，这些数据表明，在细胞衰老过程中，线粒体和端粒DNA损伤之间存在自我放大循环。

简介

细胞衰老是在原代体细胞培养中发生的复制能力的最终和不可逆转的丧失。复制性衰老的发现不仅对研究衰老的方式产生了深远的影响，而且对人们如何看待衰老也产生了深远影响。

最初，人们认为一旦从生物体中取出细胞，就可以无限期地复制，这主要是因为阿列克谢·卡雷尔（Alexei Carrel）长期坚持的主张，即鸡胚成纤维细胞培养物可以无限期保存在培养基中(1). 这些发现导致了一个普遍的观点，即衰老不是内在细胞过程的结果，而是细胞在“身体环境”中存在的一些固有特征。在这种情况下，很容易理解海弗利克关于人类成纤维细胞寿命有限的发现对我们当前的衰老观念产生了巨大影响。他发现，胚胎源性成纤维细胞在不可逆停止前可以分裂50±10倍(2). 这一发现表明，这一现象必须由一个内在的分子过程来解释。

自那时以来，20世纪70年代和80年代，各个实验室对衰老过程中发生的各种表型变化进行了彻底的表征，但没有一个实验室能够给出明确的线索来解释其背后的机制(三)直到有人提出端粒（染色体末端）的缩短可以作为复制子（计算有限数量的细胞分裂）和触发正常二倍体细胞的复制衰老(4,5). 正是俄罗斯生物学家阿列克谢·奥洛夫尼科夫（Alexei Olovnikov）在20世纪60年代末了解到海弗利克斯（Hayflicks）的发现后，首次预测端粒缩短是培养细胞有限分裂的一种解释(6). 这仍然是科学远见的最令人惊讶的例子之一，因为它花了20多年的时间从实验上证明端粒DNA的数量确实会随着人类成纤维细胞的衰老而减少(7). 当然，很可能这只是衰老的标志，就像许多其他观察到的一样，没有证据表明因果关系。后来，这个问题的答案是，端粒酶催化亚单位（一种能够抵消端粒缩短的酶）的异位表达可以克服衰老并导致细胞自身永生(8).

端粒缩短被认为是一种计数机制，它可以解释两个不同的观察结果，即“Hayflick极限”的再现性，以及在特定群体倍增水平（PDL）下冷冻的细胞会保留PDL记忆，解冻后会经历预期的最大分裂数(9). 这暗示着一个衰老的生物计划即将到来。另一种解释是，端粒丢失仅仅是细胞无法合成新的端粒序列的结果，因此，无法调动资源进行维持。正如衰老进化理论所预测的那样，端粒缩短可以被视为对长期身体维持和修复功能投资有限的一个例子(10). 端粒缩短不太可能是一种计数机制，这有充分的理由。一个是观察到克隆衍生群体中的单个细胞表现出异质分裂潜能(11)单个细胞内和细胞间染色体末端之间的端粒长度存在很大的异质性(12–14). 此外，已经表明，使用BrdU标记，大量群体中存在的衰老细胞的比例随着群体加倍而逐渐增加(15)，Ki67染色(16)，p53报告物分析(17)γ-H2AX染色，衰老相关DNA损伤灶的标记(18). 这些“年轻”培养中的衰老细胞表现出线粒体功能障碍的特征，包括高水平的活性氧（ROS）、短端粒和端粒诱导的DNA损伤信号的激活(19–21). 这表明“Hayflick极限”仅适用于大量细胞，单个细胞谱系的寿命不受明确的遗传程序控制，而是受端粒缩短上游的随机因素控制，可能与氧化应激有关。因此，我们现在将详细研究氧化应激如何具体影响端粒，以及线粒体在这一过程中发挥的作用。我们还将回顾线粒体，特别是线粒体DNA在细胞衰老过程中所起作用的证据。

遥测衰减取决于线粒体功能

根据末端复制问题预测的端粒缩短的最小速率为～3 bp/末端/细胞分裂(22)然而，缺乏端粒酶的人类细胞平均每端细胞分裂损失50-300bp。这怎么解释？这两方面都有很好的证据酿酒酵母在人体细胞中(23–26)端粒末端被多种核酸酶处理，产生突出的3′端作为端粒结构的一部分。这种末端处理在多大程度上促进了端粒缩短尚不清楚。悬垂长度和端粒缩短率直接相关的最简单想法被实验所拒绝。一项涉及21名端粒缩短率有2个数量级变异的捐赠者的成纤维细胞株的研究未能显示端粒悬垂长度和缩短率之间的任何相关性，表明悬垂长度与端粒缩短无关(27).

氧化应激是导致端粒磨损的另一个因素(28). 在正常细胞培养条件下，细胞暴露在高于生理水平的氧气中。虽然环境中的氧气压力为137 mmHg（相当于海平面上21%的氧气），但生物体内的细胞通常会暴露在3%至7%的氧气分压下。此外，已经证明氧气压力对细胞的复制寿命有重大影响。Packer和Fuehr已经证明，通过在低氧条件下培养人类二倍体细胞，可以延长其复制寿命(29). 此外，通过在3%氧气中培养端粒酶阳性小鼠胚胎成纤维细胞至少60天(30)研究表明，降低氧化应激可以显著延缓整个培养物水平上的端粒非依赖性衰老。然而，这些实验并不排除在生理氧下生长的单个小鼠细胞可能积累足够的DNA损伤而被阻止的可能性(31).

氧化应激可导致各种类型的DNA损伤，包括氧化碱、单链和双链断裂（SSB和DSB）。DSB触发DNA损伤反应，如果持续存在，可以通过p53和p21肿瘤抑制剂激活衰老。这条途径的特点很好(32). ATM和ATR被招募到损伤部位并被激活，导致组蛋白变体“H2A”的尾部磷酸化。X’靠近DNA损伤部位。人们认为这种组蛋白H2A的磷酸化。X促进包括53BP1、MDC1/NFBD1和Nbs1在内的检查点和DNA修复因子的焦点组装，还通过Chk1和Chk2的磷酸化促进激活，从而将信号聚合到p53上。当氧化应激和电离辐射等各种因素引起非定殖DNA损伤时，就会发生这种反应，并可能导致衰老表型的诱导(33–35).

端粒通常处于“帽状”状态，即无法识别DNA损伤反应和修复酶复合物(36). 在结构上，它们形成末端环，这些末端环被许多端粒结合蛋白稳定。其中两种蛋白质与双链端粒DNA（TRF1和-2）结合，POT-1与单链端粒DNA结合。这种蛋白质复合体被称为“庇护蛋白”，因为它“庇护”，即保护染色体末端(37). 人们认为端粒缩短会破坏端粒环的稳定性(38)因此，增加了端粒开盖的可能性。几年前，研究表明，无论是通过抑制TRF2还是端粒缩短，端粒的开盖都会激活与DSB相同的DNA损伤反应(18,39) (图1).

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端粒随着细胞分裂而缩短，这是由于“末端复制问题”和线粒体呼吸副产物ROS损伤导致的单链断裂累积。这诱导了DNA损伤反应，包括端粒DNA损伤灶的形成和p53的激活。激活的p53触发衰老生长停滞。

因此，细胞衰老可以作为对持续性DSB（端粒非依赖性或应激诱导的过早衰老）或无帽端粒（复制性衰老）的反应而诱导。然而，端粒依赖性、复制性衰老并不是压力独立的。氧化应激的强度和剂量决定了DSB生成的可能性。强烈的急性应激将以更高的频率产生DSB，并可能会修改这些断裂的DNA末端，使其对修复更具抵抗力，从而导致DSB持续存在，从而通过非减数DNA损伤反应诱导衰老。低强度的慢性氧化应激主要产生氧化碱修饰和碱切除修复中间产物，即碱性位点和SSB。

端粒获得这种氧化单链损伤的速度比基因组的大部分快，原因有二：首先，含有鸟嘌呤三联体的序列对氧化修饰非常敏感(40,41). 例如，插入质粒的人类端粒序列显示出比对照序列多7倍的链断裂(41). 二、SSB修复(42)以及在一定程度上紫外线引起的损伤(43)与大部分基因组相比，端粒的效率明显较低。即使对端粒和富含鸟嘌呤的间质重复序列束进行比较，这也适用(42). 端粒特异性修复缺陷的原因尚未确定。然而，由于TRF2与端粒双链DNA结合，稳定端粒环，从而有助于端粒封盖，因此可能是其结构基础。TRF2的过度表达降低了端粒长度阈值，在该阈值处，复制性衰老与改良的封盖作用相一致(44). 然而，它也加速了端粒缩短的速度(44)并进一步降低SSB修复的效率，尤其是端粒(45). 对这些数据最简单的解释是，端粒加盖将不利于DNA修复复合体自由进入端粒。研究表明，TRF2（和TRF1）结合可以延缓端粒处复制叉的进展(46). 然而，需要提到的是，TRF2在端粒中起着更复杂的作用，因为它与DNA修复相关酶（包括ATM）相互作用并抑制这些酶(47)和聚合酶β(48)而其与端粒的结合因DNA氧化损伤而减少(49).

不管导致修复效率低下的具体机制如何，端粒进入DNA复制时，单链DNA损伤的频率高于整个基因组。这大大有助于端粒缩短(50)，单链损伤的频率与端粒丢失的数量直接相关(51). 氧化损伤依赖性端粒缩短可能是由复制叉的暂时停滞引起的，也可能是重组依赖性的(52). 这可能是不同染色体之间以及不同克隆衍生细胞中相同染色体之间端粒长度异质性的重要原因(12,19).

最后，氧化应激也通过其对端粒酶活性的影响干扰端粒的维持。端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，由两个主要成分组成，即RNA成分（TER），包含端粒合成的反义模板序列和催化蛋白端粒酶逆转录酶（TERT）。端粒酶以高度调节的方式重新延长端粒，以抵消端粒缩短。这足以延长细胞的寿命，并使其永生，否则会因端粒持续缩短而衰老(8). 生理学上，人类端粒酶在生殖系和干细胞以及大多数癌症中都有表达，但其表达较低（造血细胞和内皮细胞），或者在没有复杂的富集方案的情况下无法检测到(53)成纤维细胞样体细胞。氧化应激降低内皮细胞端粒酶活性(54–56)，血管平滑肌细胞(57)或白血病细胞系(58)同时端粒磨损加速。然而，氧化应激对体外过度表达TERT的成纤维细胞的端粒酶活性没有影响(19)，提示优先转录调控。

氧化应激依赖性端粒磨损的两个特性很重要。首先，它依赖于DNA复制。在生理和病理可获得的应激水平下，以足够高的频率直接产生DSB，导致端粒丢失而不进行DNA复制的可能性可以忽略不计。其次，在标准条件下的细胞培养中，氧化损伤可能是端粒丢失的一个主要因素，通常实际上也是主要原因。这一事实表明，培养的人成纤维细胞中的端粒缩短率不仅在氧化应激增加时加快，而且如果使用自由基清除剂将氧化应激水平降低到标准条件下，端粒缩短速率也会降低(59)，酶促(60)或非酶促(61)抗氧化剂或低环境氧浓度(62,63)在某些情况下，级别与仅由端复制问题预测的最小值相似。例如，我们测量了BJ成纤维细胞端粒缩短率为7±9bp/PD，这是一种具有很高抗氧化能力的菌株(28,60)以及用二硝基苯酚处理的MRC5成纤维细胞的9±29 bp/PD，二硝基苯酚是一种通过轻度解偶联减少线粒体ROS生成的试剂(20)

现在，重要的问题是：氧化应激依赖的端粒长度调节仅仅是对细胞培养环境中或多或少的人为变化（即“细胞培养人工制品”）的反应吗？还是它是控制衰老过程的内在机制的一部分？来自人群研究的相关证据共同表明，端粒短与氧化应激增加有关，包括吸烟、肥胖、各种心血管疾病、心理和社会经济应激(64–66). 端粒依赖性衰老的细胞在老化狒狒皮肤中积聚(67,68). 我们认为线粒体功能障碍是细胞中应激依赖性和端粒依赖性生理衰老过程之间的主要机制联系。线粒体是细胞内氧自由基的主要来源。研究表明，线粒体功能随着细胞复制寿命的结束而改变，导致活性氧生成增加和代谢效率低下(20,69–72). 活性氧的增加导致氧化产物的积累，如蛋白质羰基和脂褐素，这些已被证明发生在衰老的成纤维细胞中(73,74).

除了相关证据表明线粒体在端粒依赖性衰老中存在功能障碍外，还有很好的证据支持线粒体功能障碍在这一过程中的因果作用。研究表明，抗氧化剂直接选择性靶向线粒体可以抵消端粒缩短，并延长轻度氧化应激下成纤维细胞的寿命(61). 据报道，烟酰胺的持续治疗会影响线粒体功能和ROS的产生，可以延长寿命（惊人地增加1.6倍）并减缓端粒缩短(75). 此外，线粒体的轻度慢性解偶联减少了超氧阴离子的产生，改善了端粒的维持，延长了端粒依赖的寿命(20).

另一方面，使用解偶联剂FCCP引起的严重线粒体去极化导致线粒体功能障碍，导致小鼠胚胎ROS生成增加、端粒丢失和染色体融合(76). 此外，Oexle和Zwirner表明，线粒体疾病患者MELAS和LHON的白细胞端粒平均比年龄匹配的对照组短1.5 kb(77).

这组数据暗示了端粒作为细胞线粒体功能传感器的新作用(78). 当线粒体功能障碍发生时，伴随ROS生成增加，端粒对氧化损伤的特异性易感性(42)导致端粒缩短加快，开盖概率增加，DNA损伤反应激活，最终导致不可逆转的细胞周期阻滞(图1). 因此，如前所述，细胞的复制寿命可以由涉及线粒体功能障碍、氧化应激和端粒缩短的过程网络决定(20,78,79).

然而，一个重要的问题仍然存在：线粒体功能障碍和活性氧生成的原因是什么？它依赖于线粒体基因组的损伤吗？

MTDNA损伤和衰老：有联系吗？

线粒体DNA长期以来一直与衰老过程有关。这个想法最初是由哈曼提出的，他预测了自由基在衰老过程中的作用(80,81). 这一概念是，活性氧产生位点与线粒体DNA之间的紧密联系将使后者比核基因组更容易受到损伤，并导致线粒体代谢缺陷。长期以来认为线粒体基因组不受组蛋白保护，线粒体DNA修复效率低下的观点近年来受到挑战，因为TFAM的作用类似于组蛋白覆盖线粒体DNA(82)线粒体内不同类型的DNA损伤存在功能性修复机制，但核苷酸切除修复可能除外(83). 尽管如此，研究表明，在用过氧化氢处理后培养的人成纤维细胞中，线粒体DNA损伤比细胞核DNA损伤更广泛、更持久(84)这与线粒体功能受损有关(85). 亚致死水平氧化应激对正常人成纤维细胞的治疗也与线粒体DNA共同缺失的积累有关，线粒体DNA中经常发现一种4977 bp的特异性缺失(33).

首次在有丝分裂后细胞如神经元和肌肉细胞中观察到线粒体DNA突变频率随年龄增加(86–89)，但此后已在高增殖细胞中进行了描述，如肠壁的上皮干细胞(90). 线粒体DNA突变导致呼吸链酶活性不足，如细胞色素C氧化酶，这是一种线粒体膜结合酶，由线粒体（COX亚单位I、II和III）和细胞核（所有其他亚单位）中编码的亚单位组成。COX缺乏的人心肌细胞的频率随着年龄的增长而显著增加，但始终保持在1%以下(88).现场用线粒体DNA探针进行的杂交研究表明，线粒体DNA缺失在COX阴性细胞中积累(91). 通过显微解剖分离肌肉纤维，发现大鼠骨骼肌中所有电子传递链缺失的纤维都含有线粒体DNA缺失突变(92,93). 在单个神经元中黑质在COX缺乏的人类中，两项独立研究发现线粒体DNA缺失随年龄增长而增加(94,95).

因此，一个有吸引力的假设是，线粒体DNA的突变负荷随着年龄的增长而增加，导致线粒体功能障碍和ROS生成增加，因此产生了一个葡萄环然而，新的数据质疑线粒体DNA突变和活性氧生成之间的因果关系。产生了表达mtDNA聚合酶γ（PolgA）核编码催化亚单位校对缺陷型的纯合敲除小鼠，其mtDNA突变和缺失水平极高，寿命显著缩短(96). 然而，即使线粒体功能受到影响，在这些动物中也没有发现氧化应激增加的证据(97,98). 最引人注目的是，PolgA功能杂合子小鼠的寿命没有明显缩短，尽管线粒体DNA点突变负担是野生型老动物的30倍(99). 这些研究表明，线粒体DNA点突变负荷并不限制野生型小鼠的寿命，而且即使在非常高的水平上，线粒体DNA的点突变也不一定会导致线粒体活性氧生成增加。线粒体DNA缺失在衰老过程中是否起着更为危险的作用尚待观察。

到目前为止，几乎没有数据来评估线粒体DNA突变在细胞复制衰老中的作用（如果有的话）。据报道，从老年人分离的成纤维细胞中积累线粒体DNA点突变(100). 最引人注目的是，在65岁以上个体的mtDNA分子中发现了高比例（高达50%）的T414G颠换。然而，当几个携带异质性T414G突变的成纤维细胞群生长时在体外，观察到野生型细胞突变体细胞的生长(101). 这导致人们认为线粒体DNA点突变的积累是一种专门发生的现象体内试验。

使用基于实时PCR的方法(102)，我们最近发现衰老的人类成纤维细胞线粒体DNA损伤增加的证据(20). 然而，这些都是相关数据，不可能区分线粒体DNA损伤是否导致线粒体功能障碍或其后果。很可能除线粒体DNA损伤和/或突变外，其他因素对ROS的生成更为重要。这些因素可能包括调节线粒体周转或线粒体融合和分裂(图2)除了精神上的以外。

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影响线粒体活性氧生成的可能机制：（1）线粒体DNA损伤可能导致呼吸链功能失调，活性氧增加线粒体生物发生的增加与活性氧的产生和诱导细胞衰老有关。ROS生成的端粒缩短以及非端粒DNA的双链断裂激活了DNA损伤反应和细胞衰老。

因此，最近的一项研究表明，线粒体分裂蛋白hFis1的敲除导致线粒体伸长，可能是通过增加ROS生成和激活DNA损伤反应而导致衰老(103). 此外，有一些证据表明，衰老过程中线粒体活性氧的产生可能是由于线粒体密度增加，这可能是线粒体功能障碍的结果(20,104). 事实上，已有研究表明，线粒体生物发生的主要调节因子PGC-1α的过度表达导致人类成纤维细胞衰老(105). 线粒体密度增加与活性氧生成之间的联系可能是由于受损线粒体DNA分子的扩增。总之，线粒体DNA损伤和突变在衰老中的作用尚不清楚。

端粒酶与氧化应激：端粒以外的作用

近年来，端粒酶不依赖于端粒维持的额外功能的适应症不断增加。如果端粒酶在肿瘤细胞中被抑制，要么是依赖端粒缩短的延迟反应，要么是对细胞活性的快速影响，而对端粒长度没有任何可测量的影响(106–110). 这些数据表明，端粒酶通过似乎在很大程度上独立于端粒长度维持的机制促进细胞生存和抗应激。张等。和Fu等。(111,112)显示hTERT过表达细胞在早期、胎体前阶段对凋亡刺激的抵抗力增加。沙尔马等。(113)发现hTERT过度表达细胞的修复能力增加。我们和其他人证明，当端粒酶受损时，肿瘤细胞对某些DNA损伤剂的敏感性增强(107,113–117). 我们发现，TERT的过度表达增强了小鼠胚胎干细胞的抗应激能力、抗氧化防御能力和分化能力(118).

hTERT在正常细胞中的异位表达以及端粒酶阳性癌细胞甚至酵母中hTERT的抑制/缺失酿酒酵母导致转录组和全球基因表达模式发生重大变化(106,108,119,120)这在很大程度上与端粒维持无关。有趣的是，在广泛的功能类别中，大量具有新陈代谢功能的基因，特别是线粒体新陈代谢的基因，已被反复报道显示出对端粒酶的依赖性(106,119). 巴盖里等。(106)发现端粒酶调节葡萄糖消耗，并似乎控制肿瘤细胞中的糖酵解途径，从而潜在地改变能量状态。最近，端粒酶被添加到越来越多的蛋白质中，如p53、HMGA1、VHL、APP、禁令、Lon-protease等，它们可以在细胞核和包括线粒体在内的不同亚细胞隔室之间穿梭。重要的是，研究表明，通常位于细胞核中的端粒酶在氧化激发时可以穿梭到细胞质和/或线粒体(55,121–123).

桑托斯等。(117)描述了hTERT N末端的一个特定线粒体导入序列。氧化应激激活外表达和内源性端粒酶的核输出和线粒体输入(55,121–123). 海德勒等。(55)发现端粒酶的核输出发生在在体外人类内皮细胞的衰老，可以通过抗氧化剂治疗来延缓。ROS激活Src激酶是连接氧化应激和端粒酶核排斥的一种可能机制(124). 研究表明，Src激酶对酪氨酸707的磷酸化对于氧化应激后hTERT的核排斥是必要的(121). T淋巴细胞也有类似的过程，其中端粒酶功能通过磷酸化和核移位进行调节(125). 这些数据表明，亚细胞穿梭不是异位hTERT表达的产物。相反，hTERT向线粒体的转运是一个直接的、自然发生的过程，受外源性或内源性氧化应激的调节。

氧化应激下hTERT易位到线粒体的生物学意义尚不明确。桑托斯等。(122,123)发现hTERT的异位过度表达导致急性氧化应激下线粒体DNA损伤水平升高。相反，越来越多的论文表明端粒酶保护线粒体功能并显示抗凋亡功能。马萨德等。(109)以hTERT为特征的内源性线粒体凋亡抑制剂，由不同的因子诱导，包括癌细胞中的氧化应激。暴露于淀粉样β后，hTERT水平降低的神经元表现出氧化应激水平增加和线粒体功能障碍，而同一系统中hTERT的过度表达导致线粒体功能改善和氧化应激水平降低(126). 康等。(127)发现缺血性脑损伤后，TERT在TERT转基因小鼠的有丝分裂后神经元中诱导，并通过游离胞浆游离钙的转移来预防NMDA神经毒性2+作者发现线粒体膜电位的基础水平增强，Ca升高2+TERT过表达导致线粒体的储存能力。我们自己的数据表明，体外表达的hTERT在氧化应激下保护线粒体DNA和线粒体功能（未发表）。

这些结果表明，线粒体定位的hTERT与线粒体功能之间存在相互作用，这种作用似乎很复杂，可能涉及不同的生理和信号途径。目前尚不清楚hTERT的线粒体定位是否有必要改善线粒体功能和/或保护细胞免受应激诱导的凋亡。

结论

细胞DNA的两个特定亚群，即端粒和线粒体DNA的损伤似乎极有可能在细胞衰老中起重要作用。这两种类型的DNA损伤在不同层次上具有功能相关性。线粒体DNA损伤，尤其是缺失，可能导致线粒体功能障碍和随后的活性氧生成，这是端粒损伤和缩短的主要原因，最终导致衰老信号。相反，端粒酶是维持端粒长度的核心酶，在压力下可以易位到线粒体，并影响线粒体DNA保护和线粒体功能。线粒体和端粒DNA损伤之间可能存在一个自我放大的循环，导致细胞衰老。

致谢

本次审查的前期工作得到了英国老龄化研究基金252号项目拨款和BBSRC/EPSRC系统生物学拨款（CISBAN）的支持。BBSRC提供资金支付本文的开放存取出版费用。

利益冲突声明。未声明。

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文章来自核酸研究由提供牛津大学出版社