临床无眼症（AO）是指完全无眼，可能是包括小眼畸形（MO）在内的眼部畸形临床谱中最严重的一种，小眼通常是根据角膜直径或眼轴长度定义的小眼。1根据维护良好的基于人口的登记册，无眼症和小眼症的出生流行率估计分别为每10万名婴儿中14名和3名。1～10%的病例可能为常染色体隐性遗传。2 CHX10型在两个家族中，突变被证明是常染色体隐性遗传孤立性临床无眼症的基础三小眼畸形伴白内障和虹膜异常，4而综合征常染色体显性遗传性无眼症与SOX2。5根据一项关于小眼畸形、无眼畸形和无眼畸形的国家研究，33%的患者有一种或多种相关的主要畸形，21%的患者存在学习障碍。1由于后一种综合征病例中只有少数具有公认实体的特征，因此假设该组中还有几个新的综合征诊断尚待确定。
为了提高对综合征性无眼症的认识，我们对两个无眼症家族进行了定位克隆，这两个家族是不相关的近亲，他们有新的、明显尚未报告的疾病，包括临床无眼症、肺、心脏和膈肌的各种畸形以及智力发育迟滞。这项工作是我们针对精神发育迟滞遗传学的研究的一部分，该研究得到了埃朗根-纽伦堡大学研究伦理委员会的批准。
家族1的先证者（IV:2)是一名怀孕33周时出生的女婴，怀孕16周时通过超声波扫描诊断为双侧无眼球。她宫内发育正常，出生时身高49厘米（97%），体重2035克（50%），头围32厘米（75%）。围产期，双侧临床无眼症得到证实。当时还发现了其他畸形：右侧盆腔肾、循环系统非相关肺动脉瓣狭窄和持续性动脉导管未闭，在3周时通过手术关闭。当在2个月大时进行评估时，生长正常，2个月龄时的冠跟长度（50 cm）和体重（3200 g）对应于早产女孩的第10-25个百分点，而头围（35 cm）对应于第25-50个百分点。她有轻微的面部畸形，有明显的眼睑萎缩，眉毛有一种不寻常的三向图样，眉毛宽大，向外张开，只有向上生长(). 她有一个宽阔的鼻梁，小颚畸形，和一对又大又低的耳朵（图。和). 脑磁共振成像（MRI）显示脑结构无异常，可见视神经和视交叉。由于持续的呼吸功能不全，从出生起就需要机械通气支持。6周龄时的胸部CT显示没有肺畸形、淋巴管扩张或间质性肺疾病的证据。在2.5个月大时进行的开放性肺活检显示，肺泡单位和肺毛细血管数量减少，肺泡间隔增厚，小肺动脉内侧增厚，肌肉化，这是肺泡毛细血管发育不良（MIM）的主要特征235680) ()无肺血管错位。她没有表现出任何精神运动发育，尽管接受了高剂量类固醇治疗，但仅拔管13天，6个月大时死于呼吸功能不全。家族史意义重大。父母是土耳其人的堂兄妹。先证者的叔父也与同父异母的堂兄弟结婚，有一个女儿患有双侧无眼症，2天时死于复杂的紫绀型先天性心脏病，伴有肺动脉和单心室闭锁（IV:4). 她宫内发育正常，出生时身长51厘米（25%至50%），体重3240克（25%至50%），头围36厘米（75%）。核型、代谢筛查、大脑和肾脏超声均显示正常结果。父母同意对胸部器官进行尸检，确认为单心室肺动脉闭锁。
A类和B中，两个家族的系谱和各自突变的分离（M）。箭头表示先证者。标有星号的个体参与了全基因组连锁分析。C类和D、，电泳图示例STRA6系列家族中的突变1(C类)和2(D类). WT=野生型。
A–D，IV号患者的正面和侧面视图：6个月时1号家庭中的2名(A类和B)和患者IV：家中2人，13岁(C类和D类). 注意类似的轻度畸形，眉毛宽大、宽大且仅向上生长；宽鼻梁；大而低的耳朵；下巴下垂。E类和F、，第四组右眉毛特写：第1组第2组(E类)和IV:2家中的1人(F类).G、，肺活检苏木精-伊红染色显示肺泡单位和肺毛细血管数量不足，肺泡间隔增厚。
第2家族先证者（IV:1)他是一名14岁男孩，患有双侧临床无眼球症、膈疝和严重精神发育迟滞，智商估计<20。他是一对土耳其血统的健康近亲的长子。在13岁3个月大时进行评估时，他身材严重矮小（身高123 cm[-4.47 SD]；体重21 kg[BMI−2.95]），头部生长相对保持（枕前围51 cm[3rd percentile]）。他没有言语，也没有明显的接受语言的能力。虽然他使用轮椅，但在有人支持的情况下，他能够走几步。他患有心房和心室间隔缺损，不需要任何治疗。4岁时进行的脑部MRI显示，除了缺少视神经外，大脑结构正常。他有轻微的面部畸形，伴有严重的眼睑萎缩，双眉有一种不寻常的三色模式，与家族1相似(). 他有一个宽阔的鼻梁，小颚畸形，和一对又大又低的耳朵（图。和). 他有一个健康的兄弟姐妹。他的母亲曾有一次因高风险而终止妊娠，另一次在孕23周时因产前超声扫描诊断为双侧无眼球和严重膈疝而终止妊娠（IV:3）。胎儿表现出轻微的面部畸形，与该家族和家族1的先证者相似。父母不同意尸检，但同意皮肤活检进行成纤维细胞培养。
为了确定潜在的疾病基因，使用Affymetrix基因芯片人类映射10K SNP阵列Xba142（2.0版）以及来自这两个家族的受影响和未受影响个体进行全基因组连锁扫描。通过计算X染色体上的杂合SNP来验证每个样本的性别。借助图形关系表示程序评估关系错误。6PedCheck程序用于检测孟德尔错误，7具有此类错误的SNP数据从数据集中删除。使用MERLIN程序识别非孟德尔错误，8并且删除了相关样本的不太可能的基因型。使用Allegro程序进行LOD分数计算，9在全外显率常染色体隐性遗传的假设下。参数分析揭示了家族1第15号染色体（q23-25.1）～15 cM区域的预期最大多点LOD评分为2.9()家族2中有多个可能的基因座，包括15号染色体上的同一基因座，预期最大LOD评分为1.9(). 对这两个家族进行的参数和非参数连锁分析显示，15q23-25.1区域的单个最大LOD得分为4.8，这在考虑基因座异质性（HLOD）的情况下也能实现(). 用ALLEGRO重建单倍型，并用HaploPainter绘制图形。10后一个程序也揭示了信息丰富的SNP标记作为亲本单倍型之间的重组点。所有数据处理均使用ALOHOMORA图形用户界面进行。11单倍型重建显示SNP_A-1511966标记之间位于同一12-Mb区域的两个不同等位基因纯合子(1822829卢比)和SNP_A-1509050(1077965卢比)来自两个家庭的受影响儿童().
在全外显率常染色体隐性遗传假设下，使用Allegro程序对家族1和家族2进行多点连锁分析的图形摘要。A、，家族1的全基因组多点LOD评分，包括个体基因型III:1-4、IV:1-3和IV:5-6()，确定第15号染色体上的一个单基因座，预期最大LOD得分为2.9。B中，家族2的全基因组多点LOD评分，包括个体III:1-2和IV:1-3的基因型()，在第1、4、7、8和15号染色体上识别多个位点，预期最大LOD得分为1.9。C、，LOD总分包括两个家族，考虑到基因座异质性（HLOD），显示15号染色体上的单个基因座，最大LOD和HLOD为4.8。
染色体15q23-25.1的单体型分析显示与家族1疾病位点相关的纯合子标记(A类)和家庭2(B). 根据美国国立生物技术信息中心人类基因组概览页，构建35.1，侧翼标记SNP_A-1511966(1822829卢比)和SNP_A-1509050(1077965卢比)从pter跨越65.21到77.85 Mb之间的～12 Mb区域。
该关键区域包含280个以上的已知和预测基因UCSC公司数据库。在评估了每个基因的发育表达和功能的可用数据后，我们选择了两个进行突变分析。UACA公司（编码u个小牛肉一自身抗原c（c）油圈磁畴和一nkyrin repeats蛋白）之所以被选中，是因为它在调节应激诱导的细胞凋亡中起着重要作用，并且根据该研究报告，它在心脏、脉络膜、视网膜和眼部肌肉等组织中表达瑞士保护银行蛋白质数据库。STRA6系列(FLJ12541型;斯特拉for“标准被…刺激第页视黄醇的一之所以选择cid”），是因为它参与了维甲酸途径，因此可能在形态发生中发挥作用，以及在我们患者受影响器官相应的小鼠组织中的报告表达。
的排序UACA公司在家族1（IV:2）和家族2（IV:1）的先证者中未发现突变。所有20个外显子的序列分析()和内含子侧翼区域STRA6系列在这两个家族中都发现了单核苷酸变异。第12外显子c.878C→T（P293L）中的纯合子错义突变在1号家系的受影响儿童IV:2中被发现(). 在2号家庭的两个受累儿童中，均发现了导致外显子4中过早终止密码子（c.145_147delC；p.G50AfsX22）的纯合移码突变(). 这两种突变与各自家族的疾病表型共同分离（图。和). 在识别STRA6系列在这些家族的突变中，突变分析使用了一个队列，该队列由13名无血缘关系的白人患者组成，这些患者是根据患有严重的眼部畸形和膈肌畸形或其中一名与肺或心脏畸形相关而选择的(). 该分析进一步鉴定了4种纯合子氨基酸的变化（P90L、T321P、T644M和R655C）STRA6系列三名患者（表和和). 在有亲本样本的家庭（MWS1-EE和MWS4-BE）中证明了各自突变的亲本杂合性。患者MWS6-BK携带两种错义突变（P90L和T321P），均为纯合子，但没有其他家族成员可供进一步分析。在190名健康成年白人对照组中未发现任何突变。通过证明每个被取代的氨基酸在进化上是保守的，这进一步支持了错义突变的致病性，这是通过以下方法进行的多重序列比对实现的：ClustalW公司(). RT-PCR分析从2家系受累流产胎儿（IV:3）的培养成纤维细胞中分离出的RNA，该成纤维细胞含有提前终止突变，显示出可检测到的突变水平STRA6系列有无嘌呤霉素治疗的转录本(). 使用提高到STRA6 C末端区域的兔多克隆抗体对从这些成纤维细胞中提取的蛋白质进行Western blot分析12（由Pierre Chambon提供）。这表明患者的成纤维细胞中没有免疫反应蛋白(). 对来自不同组织的正常成人mRNA的RT-PCR证实了先前在小鼠中发现的广泛表达模式(). 对成人人眼不同部位的详细分析显示，巩膜、视网膜、视网膜色素上皮和小梁网状物中均有表达，但脉络膜和虹膜中无表达().
突变残基的定位和保存。A、，突变位置STRA6系列基因组和蛋白质图式表示。所有三种算法预测的跨膜螺旋显示为深灰色方框；仅由一个或两个算法预测的螺旋显示为浅灰色虚线框。B中， ClustalW公司人类的多序列比对STRA6系列包含突变残基的同源序列区域。所有这些残基都是进化保守的。相应的取代氨基酸以蓝色突出显示。
突变特征。A、 STRA6型对来自受累胎儿（IV:3，家族2）和健康个体（C）的培养成纤维细胞进行RT-PCR，分别在没有和有嘌呤霉素（p−/p+）作为翻译抑制剂的情况下生长，没有证据表明早期非敏感介导的mRNA衰变；（+）阳性对照，（−）阴性对照。B中，培养的成纤维细胞蛋白细胞提取物的Western blot分析显示，STRA6蛋白带位于两个人类健康对照区（标记为“WT”），但在两个带纯合子突变体c.145_147delC（来自IV:3，家族2）的区系中没有。C、，显示P293L突变影响的模型(正确的)STRA6结构与野生型的比较(左边). 膜用虚线表示。突变位点附近的跨膜螺旋（A300-V319）以带状呈现，相邻的两条螺旋以圆柱体表示。在野生型中，残基P293代表从L294开始的螺旋的N末端帽，而突变体中的L293允许螺旋的N端延伸，现在从H291开始并改变相应环的拓扑结构。因此，预测P293L突变将导致螺旋延长三个残基，从而影响相应环的结构和方向。此外，值得注意的是，V319也是一个极短环（最大预测长度介于aa 319和aa 326之间）的N末端残基，其中已确定第二个突变（T321P）。
的表达式模式STRA6系列正常成人RT-PCR检测(A类)和眼睛(B)组织。RPE=视网膜色素上皮；TM=小梁网。
表1
| 病人 | 突变 | 父母血缘 | 眼睛 | 肺 | 膈膜 | 心脏 | 嗜好 | 肾 | 子宫 | 死亡年龄 | 其他 |
| 家族1-IV:2 | 第293页 | + | b声光 | ACD公司 | − | PSt、PDA | − | 骨盆的 | − | 6个月 | PTB 33周，DD |
| 家庭1 IV:4 | 不适用 | + | b声光 | − | − | 宾夕法尼亚州冠心病 | − | − | − | 2天 | |
| 家族2-IV:1 | 第G50AfsX22页 | + | b声光 | − | 鼎晖 | ASD、VSD | − | − | − | | 14岁时还活着，患有严重的MR和SOS |
| 家族2-IV:3 | 第G50AfsX22页 | + | b声光 | − | CDH公司 | − | − | − | − | 顶部 | |
| MWS1-EE公司 | 655C兰特 | + | b声光 | 海波 | 判定元件 | | | | | 3个月 | 腹股沟疝、严重张力减退、发育不良 |
| 兄弟 | 不适用 | + | b声光 | − | − | TAC-IV、RAA、PDA、PA | − | − | − | 22个月 | 紧急求救信号 |
| MWS4-BE型 | T644万 | − | b声光 | 海波 | 鼎晖 | | | b肾积水 | | | 3个月大时还活着 |
| 兄弟 | 不适用 | − | ? | Hypo、unilo | − | TOF、PDA | − | 马蹄形 | − | 1天 | 未分化睾丸，肾动脉发育不良 |
| 妹妹 | 不适用 | − | b操作系统 | Hypo、unilo | − | PDA、CoA | − | − | 发育不良 | 1天 | |
| MWS6-BK系列 | P90L、T321P | + | b声光 | 海波 | 德国CDH | 个人数字助理 | | 海波 | 双角的 | 1天 | PTB 36周，梅克尔憩室 |
| MWS2-FA公司 | − | + | b列 | − | 鼎晖 | − | − | − | − | | 皮肤补丁、脆弱的头发 |
| MWS3-KH型 | − | − | b任务单 | − | 鼎晖 | − | − | − | − | | MO：极端 |
| MWS5-LR型 | − | − | Col（列） | − | 鼎晖 | − | − | − | − | | |
| 右侧P006.070 | − | − | b任务单 | − | b德国 | − | − | − | − | | MO：极端，MR |
| GM23728号 | − | − | b生产任务 | Hypo、unilo | DE，次级 | Hypo-Pa，辅酶A | | 发育不良 | | 新生儿 | 角膜和虹膜异常 |
| 平均W22260-双胞胎1 | − | − | − | 海波 | 鼎晖 | − | − | − | − | 1天 | PTB（28周） |
| 双人房2 | − | − | − | 海波 | 鼎晖 | − | 人物配对关系 | − | − | 1天 | PTB（28周） |
| AS20861-FF264标准 | − | − | ri MO公司 | − | 鼎晖 | − | − | − | − | | MO：13个月大时最大直径为9毫米，球形内部致密钙化，一个较大的位于下方的良性囊肿，直径2.5厘米；DD（13个月大时达到11个月水平） |
| CD50396型 | − | − | b声光 | 海波 | 判定元件 | VSD公司 | 人物配对关系 | − | 低等，双角 | 1天 | Matthew-Woods综合征，脾发育不良，鼻翼发育不良 |
| PM22479型 | − | + | − | − | 鼎晖 | − | − | − | − | 新生儿 | 疑似Donnai-Barrow综合征（MIM222448)、巨大脐膨出、胼胝体发育不全、心室扩大、极度肥厚 |
| 兄弟 | 不适用 | + | − | − | 鼎晖 | ASD公司 | b CLP公司 | − | − | 新生儿 | 疑似Donnai-Barrow综合征（MIM222448)胼胝体发育不全，心室扩大，极度肥厚 |
| PB-E03_053型 | − | − | b生产任务 | − | 鼎晖 | − | − | − | − | − | MO：严重，腹股沟疝气，头发稀疏，短头，MR，痉挛，10岁时存活 |
表2
| | 变更一
|
| 病人 | 外显子 | 基因组学 | 蛋白质 |
| 家族1-IV:2 | 12 | c.878C→T | 第293页 |
| 家族2-IV:1 | 4 | 约145-147摄氏度 | 第G50AfsX22页 |
| 家族2 IV:3 | 4 | 约145-147摄氏度 | 第G50AfsX22页 |
| MWS1-EE公司 | 20 | c.1963C→T | 655C兰特 |
| MWS4-BE型 | 20 | c.1931C→T | T644万 |
| MWS6-BK系列 | 6, 13 | 约269C→T，约961A→c | P90L、T321P |
STRA6肽的功能和三级结构尚不清楚。为了解释错义突变的潜在影响，我们使用三种不同的预测程序进行了二级结构分析(TMHMM公司,13 TMpred公司,14和TopPred公司,15)这表明STRA6具有8到12个跨膜螺旋。因此，预测三个错义突变（P90L、P293L和T321P）位于连接这些跨膜螺旋的环中，而两个错义变异（T644M和R655C）位于蛋白质进化保守的C末端区域。使用来自NPS（核动力源）@服务器。16这种方法表明P293L和P90L突变增加了STRA6螺旋结构的范围，导致跨膜螺旋（P293L）的延伸()以及在环内形成新的螺旋（P90L）。因此，环的拓扑结构发生了改变，许多保守残基相对于膜的方向发生了变化。氨基酸T321也被预测位于连接两个跨膜螺旋的极短环（最大长度由319-326残基组成）中。由于T321P突变，产生了一种刚性的二脯氨酸运动（P320–P321），这可能与该紧环的空间要求拓扑结构不兼容(). 因此，在同一患者中纯合观察到的突变体P90L和T321P都有望对STRA6环的二级和三级结构产生显著影响。
相反，T644M和R655C突变是由榆树程序17损害C末端区域的功能部位。T644M改变了STAT5 Src同源2（SH2）域结合基序YTLL，该基序触发JAK2/STAT5信号级联。STAT5和STAT家族的相关成员通过一系列配体在不同组织中被激活，参与干扰素信号传导、乳腺发育、生长激素反应和胚胎发生。18R655C改变代表蛋白激酶a磷酸化位点的R-X-[ST]共有序列的不变精氨酸19因此可能改变了连续的信号转导途径。
随访突变分析中检测到的三名患者的表型与最初病例的表型有显著重叠，双侧临床无眼症和正常出生测量是一致的特征。MWS1-EE患者的健康父母通过一位共同的曾曾祖父母有远亲关系。在因羊水过多而显著怀孕后，MWS1-EE在足月出生时具有正常的测量值（体重3130克[第10–25百分位]，身高50厘米[第10-25百分位数]，头围35厘米[第25–50百分位]。由于呼吸功能不全，需要4天的通气支持。男孩表现为双侧无眼球、左侧膈疝和右侧腹股沟疝。他患有严重的张力减退，进食不良，体重几乎没有增加，直到3个月大时去世。没有进行尸检。MWS1-EE的哥哥也表现出双侧无眼症，尸检时只检测到视神经残留。此外，他患有IV型总动脉干，右侧主动脉，缺乏肺动脉，肺动脉由支气管动脉供血。他在22个月大时死于支气管动脉分支血栓形成。虽然他在妊娠36周时的出生测量正常（体重2300克[第10百分位]，身高46厘米[第10–25百分位]33厘米[第25–50百分位2]），但尸检时他身材矮小（身高78厘米[−3.26标准差]头围48厘米（第25–50百分位）。他不能走路，但能吃饱，能用短句说话，因此没有显示出智力迟钝的迹象。患者MWS4-BE是一名女性婴儿，她是看似无关的健康父母的第三个孩子。她出生于妊娠38周时，体重3180克（第50百分位），身长47厘米（第25百分位数），头围34厘米（第50至75百分位的）。出生时，她被发现双侧无眼，伴有右侧膈疝、肺发育不全和双侧肾积水。她最后一次接受评估是在3个月大的时候。家族史很重要。第一个孩子是男性，出生于妊娠40周时，体重3200克（10%至25%），身长49.5厘米（10%）。这名婴儿在24小时时死亡。尸检发现肺发育不全、左肺单叶、法洛四联症、动脉导管未闭、隐睾、马蹄肾和肾动脉发育不良。尸检报告或新生儿记录中均未提及眼睛。第二个孩子是女性，在怀孕39周时出生，体重3160克（第25–50百分位）。出生时发现双侧无眼。这名儿童也在出生后24小时内死亡。尸检时，除了严重的眼部畸形外，还发现肺发育不全伴单小叶肺。动脉导管未闭、主动脉缩窄和子宫发育不良也有报道。不幸的是，前两个孩子没有样本。患者MWS6-BK是巴基斯坦堂兄弟姐妹结婚后的后代。这位母亲有两次中期流产。该女孩出生于妊娠36周时，体重正常（体重2750克[第25–50百分位]，身高47厘米[第25百分位].头围33厘米[第25-50百分位她在7小时时死于呼吸功能不全，病情迅速恶化。尸检显示无眼，伴有小睑裂，左侧膈疝，右侧膈疝隆起，双侧严重肺发育不全，结构正常的心脏，动脉导管广泛开放，双角子宫，小肾脏（6和5.7克），肾上腺突出但显微镜下正常（7.9克），梅克尔憩室，和突出的小阴唇。核型分析显示9号染色体常见的着丝粒周围倒位具有纯合子。骨骼检查未发现异常。
我们的患者的表型STRA6系列突变显示与被报道患有“马修·伍德综合征”（MIM）的同胞对重叠601186).20然而，我们的一名患者，CD50396，在这个家族中有完整的临床表现，包括腭裂、鼻翼发育不全、脾脏发育不全和双角子宫，没有显示出STRA6系列突变。这个病人可能仍然怀有STRA6系列分析区域外的突变或可能表明该疾病的基因座异质性。然而，在面部畸形方面，特别是鼻子和眉毛的形状、上腭的受累以及相对于身体长度的头部大等方面，可能存在细微的差异STRA6系列突变和Matthew-Wood综合征患者，但为了使这些被认为是重要的，我们需要进一步分析病例。5例散发性疾病患者合并小眼畸形、肺发育不全和膈疝，21所有患者都有宫内生长迟缓，这在我们的患者中是没有的STRA6系列突变。据报道，一名患有新发平衡染色体易位（1；15）（q41；q21.2）、，22但15号染色体上的断点位于靠近STRA6系列轨迹。这些散发病例和Matthew-Wood综合征病例可能与STRA6系列但很可能是由来自同一途径的基因引起的。
STRA6系列属于一组新的维甲酸（RA）诱导基因，可能是维甲酸受体（如RXRα和RARγ）的直接靶点。23 STRA6系列被预测编码一种高度疏水的跨膜蛋白，它与其他已知的完整膜蛋白没有相似之处。免疫组织化学和RNA原位杂交分析显示Stra6型在小鼠胚胎发育期间。在胎盘中，Stra6在母体和胚胎循环之间的交换区域（即成熟胎盘的卵黄囊和迷路区）显著表达。在胚胎发生期间，Stra6系列在眼周间质、发育中的眼睛、呼吸间质、呼吸/支气管上皮以及发育中的中枢神经系统（脑膜、颅神经节、脉络丛和脑微血管）中强烈表达以及不同的胚胎肠道衍生物（咽囊上皮、食道、胃、肠和直肠的间质）。在成人器官中，它在血液器官屏障水平上强烈表达。这些屏障由紧密连接的上皮细胞和内皮细胞构成，在限制化学物质的被动扩散以及促进许多营养物质的运输方面发挥作用。高表达Stra6系列在16个不同的屏障中，加上其在支持细胞质膜基底区域的定位，表明其可能作为as-yet-unidentified运输机制的组成部分发挥作用。12,23
RA信号通路复杂且尚未完全被理解。类风湿关节炎似乎直接调节超过500个蛋白质。24众所周知，RA信号在正常肺和肺泡发育中很重要。25显影隔膜，26,27心脏，28和中枢神经系统24也强烈依赖于与维甲酸代谢和结合相关的蛋白质。有趣的是，纯合子缺失突变与生命相一致（家族2），而错义突变患者均死于呼吸功能不全（家族1：MWS1-EE、MWS4-BE和MWS6-BK）。因此，改变的蛋白质组装到膜中可能比完全不存在蛋白质更有害。肺泡发育不良和肺发育不全可能是RA信号转导受损导致弹性蛋白生成水平异常的结果，这对肺泡形成至关重要。25
先天性膈疝（CDH）是STRA6系列突变阳性病例，在这种畸形中，大多数孤立和综合征病例的病因尚不清楚。CDH的发病率为1/3000，死亡率高达～33%-58%。29CDH中有许多细胞遗传学异常，几乎涉及每一条染色体，但最常见的是15号染色体。30在15q26.1-q26.2上分子定义了5-Mb临界区间，31但在CDH病例中，该区域内的个别基因没有发现因果突变。32唯一与人类膈肌和肺发育有关的基因是FOG2、，或采埃孚PM2（第8季度23），33该基因在一名双侧肺发育不全和膈肌异常肌肉化的死亡儿童以及一些法洛四联症患者中发现突变。34肺泡毛细血管发育不良是新生儿持续性肺动脉高压的一种罕见但可能未被诊断的原因，通常导致出生后4-6周内死亡。35调查以下孤立案例将很有趣STRA6系列突变。
总之，我们发现STRA6系列导致多向性、多系统畸形综合征，其特征是双侧无眼球、轻度面部畸形、宫内发育正常、大多数情况下早期死亡，以及肺、膈肌、心脏和泌尿生殖系统的各种畸形。一名长期存活的患者存在严重的精神发育迟滞和身材矮小，头部相对较大。这个STRA6系列无眼症综合征表现出与马修·伍德综合征的表型重叠，但在面部畸形和腭受累方面可能是不同的。非常初步的基因型-表型相关性表明，错义突变可能与呼吸功能不全导致的早期死亡有关，而截短突变可能与长期生存和正常肺功能有关。
需要进一步研究来阐明STRA6系列RA通路的相关基因也参与了其他类型综合征或孤立性无眼症、膈疝和肺泡毛细血管发育不良的发病机制。
在证明中添加注释-STRA6刚刚被确定为长期寻找的视黄醇结合蛋白的膜受体，其介导细胞摄取维生素A。36
