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英国药理学杂志。2002年3月；135(5): 1079–1095.
数字对象标识：10.1038/sj.bjp.0704569
预防性维修识别码：项目经理1573233
PMID：11877313

NO作为神经系统中的信号分子

Juan V Esplugues公司1,*
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一氧化氮（NO）在神经系统中起信号分子作用的发现从根本上改变了神经通讯的概念。事实上，对神经的传递功能依赖于NO的释放或NO引起的传递机制的神经，采用“氮能”一词(蒙卡达等., 1997)强调了该调解人的具体特征。NO的物理性质阻止其储存在脂质囊泡中，并通过水解降解酶进行代谢。因此，与已建立的神经递质不同，NO是按需合成的，既不储存在突触小泡中，也不通过胞吐释放，而只是从神经末梢扩散。NO扩散的距离（直径40–300μm）表明，生成细胞附近的结构，包括神经元和非神经元，在其释放后会受到影响。这表明NO除了作为神经递质外，还具有神经调节作用(Garthwaite&Boulton，1995年). 此外，它扩散到邻近细胞上的蛋白质受体而不是与之结合，其大多数已知作用是与通常被视为次级信使的细胞内靶点相互作用的结果。常规神经递质的活性要么通过再摄取机制终止，要么通过酶降解终止，而NO的失活是在与底物反应后发生的。传统神经递质的生产和活性可以在多个方面进行生物控制。然而，控制NO的合成是调节其活性的关键。

内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和诱导型一氧化氮合物（iNOS）存在于神经系统中，将在这里得到适当的解决。然而，神经元NOS（nNOS）是上述系统中存在的主要亚型，将是本综述的重点。所有nNOS阳性神经元均表现出α-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）-黄递酶活性，已成为氮能神经元的组织化学标记。然而，早期结果表明，这可能受到不适当的固定程序的限制，应谨慎看待(沃尔夫，1997年). 全长nNOS的最初克隆产生了现在被称为nNOSα的物质，它是神经组织中nNOS活性的主要来源(布雷特等., 1991). 此外，最近还发现了四种剪接变异体（nNOSβ、nNOSγ、nNOSμ和nNOS-2），它们似乎表现出不同的细胞和组织位置(吉布森，2001;纳卡内等., 1993;西尔瓦尼奥等., 1996;阿尔德顿等., 2001). 特别是，越来越多的证据表明，可兴奋组织中的nNOS生物合成不仅限于神经元，而骨骼肌中已鉴定出大量这种酶，它参与新陈代谢和肌肉收缩性的调节(Stamler&Meissner，2001年).

关于NO在神经系统中的作用的文献数量如此之大，以至于不可能在本综述中包括所进行的全部研究。出于后勤原因，只引用了开创性的参考文献，但在必要时，还包括了最近对该领域特定领域的审查，旨在作为进一步阅读的指南。

nNOS的监管

nNOS活性的最重要调节器似乎是游离胞浆钙2+通过与钙调素的相互作用刺激nNOS。动作电位的到达激活电压依赖性钙2+位于神经膜中的通道，并刺激钙的释放2+来自细胞内储存。这会升高细胞溶质钙2+400 n以上的浓度M（M）钙调蛋白与nNOS结合所必需的，从而激活酶。当Ca浓度2+落下时，它与钙调蛋白分离，钙调蛋白反过来又与nNOS分离，从而充当打开和关闭酶的开关(诺尔斯等., 1989;盛等., 1992). 磷酸化虽然没有得到很好的分析，但构成了调节nNOS活性的另一种机制。环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶磷酸化后，酶的催化活性降低(布雷特等., 1992;Brüne&Lapetina，1991年)，蛋白激酶C(布雷特等., 1992;纳卡内等., 1991)或Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶II(布雷特等., 1992;林下（Hayashi）等., 1999;Komeima公司等., 2000;纳卡内等., 1991;施密特等1992年b月).

这一过程发生在大多数外周和一些中枢氮能神经元中(图1和​和2）。2). 然而，在中枢神经系统中，NO的合成似乎主要受钙内流的调节2+通过受体依赖性通道，特别是兴奋性神经递质谷氨酸对NMDA受体的突触后刺激(Bredt&Snyder，1989年;加思韦特等., 1989). nNOS的氨基酸末端具有PDZ结构域，该结构域不存在于β和γ剪接变体中(阿尔德顿等., 2001;布伦曼等., 1996). 上述结构域是大约100个氨基酸的模块化结构，存在于许多蛋白质中，将它们锚定在细胞骨架元件上，如突触密度和相关的膜相关鸟苷酸激酶(富多等., 2001). 在nNOS的情况下，其PDZ结构域与突触后密度蛋白PSD-95相互作用，而N-甲基-D类-天冬氨酸（NMDA）受体包含一个也与PSD95结合的Ser/Thr-X-Val基序（tSXV）。通过促进NMDA受体与酶（支架蛋白）的接近，PSD95直接将nNOS暴露于钙的通量中2+进入活化NMDA受体的离子通道(科尔瑙等., 1995;富多等., 2001). 瞬态Ca2+其他受体激活后的通量在到达nNOS附近时会被稀释到无法产生类似效果。NO的生物活性可能会反馈以控制通道的活性，因为关键半胱氨酸的S-亚硝基化似乎会下调NMDA受体(崔等., 2000). NMDA受体/nNOS耦合和下游信号通路还有许多其他潜在的调节器。nNOS的蛋白质羧基末端PDZ配体（CAPON）被认为与nNOS选择性结合，并表现出类似的区域分布。CAPON与nNOS竞争PDZ结构域，与酶结合并迫使其与质膜分离(贾弗里等., 1998). 因此，CAPON决定与质膜相连的nNOS的数量，并以此方式调节中枢神经系统神经元中NO的形成。此外，CAPON将nNOS锚定在其他大分子上，例如小G蛋白Dexras-1(方等., 2000)尽管这种关系的重要性仍有待确定。在这一点上，必须指出的是，最近的蛋白质组学分析尚未确定NMDA受体附近的CAPON，这对上述假设提出了一些疑问(湖西等., 2000).

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CNS中nNOS的激活。谷氨酸的释放激活NMDA受体（NMDAr），以及随后的钙通量2+进入离子通道会激活与受体相连的nNOS通过突触后密度蛋白PSD-95。NO生物活性可能反馈来控制突触前神经元和通道的活动。蛋白质CAPON被认为与nNOS选择性相关，并调节神经元中NO的形成。

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肌间神经元中的nNOS受钙流量调节2+通过电压依赖性钙通道（VDCC）。NO在sGC激活后放松邻近平滑肌。

其他各种受体和结构域包含tSXV基序，也可能与中枢nNOS相关，并受这种多功能蛋白质相互作用的调节(富多等., 2001). nNOS也可能通过与nNOS蛋白抑制剂（PIN）的相互作用而被抑制，PIN是一种高度保守的小蛋白，最初被认为会破坏nNOS二聚体的稳定性，从而充当nNOS的内源性抑制剂(Jaffrey&Snyder，1996年). 然而，最近的报道表明PIN是nNOS的轴突运输蛋白，而不是其调节蛋白(Hemmens公司等., 1998;罗德里格斯-克雷斯波等., 1998). nNOS也可能通过与小窝蛋白-1和小窝蛋白-3的相互作用而被抑制，这种作用类似于小窝蛋白1对eNOS的作用，可以取代nNOS中的钙调蛋白(加西亚-塞尔德尼亚等., 1997;维尼玛等., 1997). 此外，小窝蛋白家族的这些成员与其他信号分子如c-型钢混凝土、Ha-ras和GS公司α、 这表明nNOS在一些信号复合物中具有潜在作用(库埃等., 1997). 最后，最近提出了热休克蛋白NOS-hsp90/杂合物在调节血红素与nNOS相互作用中的作用(折弯机等., 1999).

在骨骼肌中，nNOS活性与肌肉ACh受体和膜去极化有关(图3). 同样，由于其PDZ结构域与α1-syntropin，一种与突触后密度蛋白PDS95和PDS93具有同源性的肌营养不良蛋白相关蛋白。还可能与骨骼肌中高表达的PIN和小窝蛋白-3相互作用(布伦曼等., 1995;赵等., 1996;Stamler&Meissner，2001年;维尼玛等., 1997).

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钙离子流入后骨骼肌nNOS的激活2+通过ACh受体（AChr）激活和膜去极化诱导的电压依赖性钙通道（VDCC）。钙的释放2+来自肌浆网（SR）也有牵连。nNOS因与α结合而靶向膜1-syntropin，肌营养不良蛋白复合物（DC）的一种成分。

尽管被认为是构成性的，但nNOS活性和表达水平似乎受到多种刺激（包括神经刺激）诱导的动态或下调的影响(钢材等., 1994;边缘等., 1992)和脑损伤(厨房服务员等., 1993;雷希多尔等., 1993)，老化(承运人等., 1997;莫拉斯等., 1995)、药物治疗(巴盖塔等., 1993)，哺乳期(Ceccatelli&Eriksson，1993年)，缺氧(郭等., 1997)，压力(卡扎尔等., 1993)，性腺切除术(切卡泰利等., 1993)，光照(沙德等., 1994)和锻炼(潮汐球等., 1998).

还提出了氮能神经元突触前自我调节的存在。虽然尚未完全确定其特征，但这种作用可能是NO与NOS的血红素组结合的结果，NOS抑制酶(克拉特等., 1992;Rogers和Ignarro，1992年). 最后，有证据表明，细胞在产生NO的同时保持低水平的环磷酸鸟苷（环GMP）。这是因为钙的增加2+类似于刺激nNOS所需的水平，也能激活Ca2+/促进环GMP降解的钙调素依赖性环GMP磷酸二酯酶(迈耶等., 1992).

信号发送

NO的作用是其通过与半胱氨酸硫醇、S-亚硝基化和过渡金属中心的反应对多种蛋白质功能产生影响的结果(Drapier&Bouton，1996年;贾弗里等., 2001;车道等., 2001). 长期以来，酶溶性鸟苷酰环化酶（sGC）被认为是神经元NO的主要生理靶点，有充分证据表明，环鸟苷酸水平的升高介导NO的大量生理作用。因此，免疫组织化学技术发现sGC和环GMP的分布与nNOS的分布是互补的(施密特等1992年;Southam&Garthwaite，1993年;年轻等., 1993). 在功能上，刺激氮能神经或给药NO-受体都会增加细胞内循环GMP浓度(Bredt&Snyder，1989年;托菲等., 1986). 在这两种情况下，这些反应都被环状GMP的类似物模仿(Gibson&Mirzazadeh，1989年)而抑制这种细胞内介质的破坏会增强硝酸能刺激的结果(Barbier&Lefebvre，1995年;Bayguinov和Sanders，1993年). 虽然在这两种情况下，最后一步似乎是减少（[Ca2+]我). 循环GMP的替代靶点可能包括直接通道门控和开放内向Ca2+和Na2+通道、环GMP依赖性激酶的激活、与环二磷酸腺苷（ADP）核糖相关的作用以及与环AMP的相互作用，这些作用是由环GMP依存性磷酸二酯酶的调节引起的(亨特，2000;贾弗里等., 2001;林肯等., 2001).

NO调节线粒体的耗氧量。特别是，纳米摩尔浓度的NO抑制细胞色素氧化酶（线粒体呼吸链中的末端含血酶）。最近的证据表明，这种作用是可逆的，并与氧竞争，表明NO是能量生成和线粒体介导细胞死亡的关键调节器(贝尔特兰等., 2000). 这种活动的后果仍有待评估，但撇开明显的生理意义不谈，它们可以阐明NO参与细胞或组织损伤的机制。此外，结合糖酵解能力的差异，这种活性可以解释为什么神经元和胶质细胞对一氧化氮诱导的损伤表现出不同的敏感性(布朗，2000;阿尔梅达等., 2001).

NO已链接到版本(梅弗特等., 1996)其他神经递质及其产生的影响，特别是乙酰胆碱(古斯塔夫松等., 1990;Li&Rand，1989年b)，去甲肾上腺素(Boeckxstaens公司等., 1993;Li&Rand，1989年a)多巴胺(汉鲍尔等., 1992)，谷氨酸(蒙塔古等., 1994;Sorkin，1993年)，γ-氨基丁酸（GABA）(贝尔特兰等., 1999;Kuriyama和Ohkuma，1995年)、血清素(博热等., 1991;Reiser，1990年b)，三磷酸腺苷（ATP）(Boeckxstaens公司等1991年)，轰炸(贝尔特兰等., 1999)，一氧化碳(薛等., 2000)，类阿片(巴内特等., 1990)和内皮素(Reiser，1990年a). 这些相互作用的机制尚不完全清楚，但受体的直接S-亚硝基化、环GMP依赖性蛋白磷酸化级联的激活、神经元能量动力学的调节和对转运蛋白的调节作用可能涉及(崔等., 2000;Kiss&Vizi，2001年;Pieper公司等., 2000). 此外，突触前通过激活α2-还提出了肾上腺素受体、烟碱受体、嘌呤能受体等(Boeckxstaens公司等., 1993). 最后，有人认为NO调节神经元和胶质细胞的基因转录和翻译(赫斯等., 1993;Peunova和Enikolopov，1993年;1995). 然而，这些影响似乎是间接的，因为几乎没有证据表明在真核细胞的启动子区域内存在直接对NO反应的DNA元素(莫里斯，1995年).

中枢神经系统中的一氧化氮

介绍

NO最初在中枢神经系统中被描述为细胞间信使，介导谷氨酸受体激活后的循环GMP水平升高(加思韦特等., 1988). 现有的大多数信息都与nNOS有关，nNOS在脑组织中活性最高，尽管存在于一些脑血管和胶质细胞中，但主要存在于神经元中(布雷特等., 1990;索尔特等., 1991). 中枢神经系统的许多区域都存在含nNOS的神经元(图4)小脑的副嗅球和颗粒细胞密度最高。尽管nNOS神经元仅占大脑皮层细胞体的大约1%，但实际上大脑皮层中的每个神经元都与nNOS神经末梢接触。从形态学角度来看，nNOS神经元在中枢神经系统内的定位表现出很大的异质性，构成了一小群不同的中间神经元。此外，nNOS神经元的数量和化学特征因大脑区域而异，而酶本身并不与任何单一神经递质共存(Braissant公司等., 1999;岩濑等., 1998;文森特，1995年;沃尔夫，1997年). nNOS可以位于突触前或突触后，尤其与神经信号、神经毒性、突触可塑性和行为通路的调节有关，如学习或疼痛表达。

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脑干背侧迷走神经复合体（DVC）基础nNOS免疫反应性（单克隆抗体）的代表性显微照片。比例尺=100μm。

eNOS主要参与血管功能的调节，虽然也存在于一些神经元群中(迪内曼等., 1994)和胶质细胞(Wiencken&Casagrande，1999年)主要位于脑血管内皮细胞中。最后，胶质细胞中iNOS的诱导与大脑的非特异性免疫反应有关，通常与病理状况有关(墨菲，2000).

集中释放NO的影响

突触可塑性的调节

NO被认为是逆行信使，协调两种形式突触可塑性所涉及的突触前和突触后机制的增强；即长期增强（LTP）和长期抑制（LTD）。LTP是许多中枢兴奋性突触的一种特性，其特征是突触传递的延长增强，或突触强度的活动依赖性增加，持续数小时至数周甚至更长时间。诱导LTP的过程尚不完全清楚，但它涉及谷氨酸作用于氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸（AMPA）或NMDA受体。这激活了一系列事件，其中Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶II、一氧化氮合酶和蛋白酪氨酸激酶被牵连。LTP被认为是学习和记忆的突触关联，在参与认知功能的高级大脑中心最为显著，尤其是大脑皮层和海马体。上述参与LTP的基本证据来自在体外抑制NOS阻止LTP发展的研究(波美等., 1991;奥德尔等., 1991;舒曼和麦迪逊出版社，1991年). 基因靶向研究表明，nNOS和神经定位eNOS均与LTP有关。因此，虽然nNOS或eNOS缺失小鼠的LTP仅略有降低(奥德尔等., 1994)，两种NOS同工酶均缺失的动物表现出显著降低的LTP(儿子等., 1996). 鸟苷酸环化酶似乎是NO诱导LTP的主要效应器(波美等., 1991;哈雷等., 1992)然而，ADP-核糖基化(Brüne&Lapetina，1989年)钙调素依赖性激酶的激活(Soderling，2000年;富多等., 2001)也受到牵连。

LTD的特点是平行纤维突触的长期抑制，这是由于Purkinje细胞的爬升纤维反复激发所致。突触强度的降低似乎是由于突触后AMPA受体的敏化减弱所致，这是由蛋白激酶C和G以及NO-环GMP信号通路的激活介导的(丹尼尔等., 1993;Shibuki&Okada，1991年). LTD可以在大脑的较高区域观察到，尽管它在小脑中已经得到了特别好的研究，在小脑中它被提议作为运动学习的模型。最后，NO在两种形式的突触可塑性中的作用涉及与PSD-95和相关膜相关的鸟苷酸激酶的相互作用，这一事实强调了LTP和LTD在PSD-95靶向破坏的小鼠中都有显著的修饰(米高等., 1998).

参与中央和外围功能

NO通过调节突触可塑性对大脑发育、记忆形成和行为产生复杂影响。NO合成抑制导致失忆症(Holscher&Rose，1992年)，扰乱空间学习和嗅觉记忆(波美等., 1993;肯德里克等., 1997)，削弱任务获取过程中的行为表现，减少习惯化任务中的运动活动(山田等., 1995). NO也与神经元靶向和大脑发育有关(竞赛，2000年;奥克雷和卡巴，2000年;吴等.，1994年a)，视觉处理(Cudeiro&Rivadulla，1999年)，辨别性学习(格罗尔·纳普等., 1988)饮食行为(卡拉佩等., 1992;莫利与弗拉德出版社，1992年)，温度调节(德卢卡等., 1995)阿片类药物耐受性和戒断(毛，1999;朱巴尔，2001)，昼夜节律(瓦塔纳贝等., 1995)，睡眠(卡帕斯等., 1994)和呼吸模式生成(玲等., 1992). 同样，由催产素和5-羟色胺能途径介导的行为反应被认为涉及NO的生成或中枢氮能神经元的刺激(梅利斯等., 1994;1995). 在敲除nNOS小鼠中证实NO参与行为机制似乎是可能的。这些动物在单独饲养时没有表现出明显的行为障碍，但如果饲养在一起，雄性会表现出异常的攻击性和超性欲行为。相反，nNOS缺乏减少雌性小鼠的攻击性(曼尼等., 1994;纳尔逊等., 1995).

尽管这些观察结果的确切生理相关性值得进一步研究，但有越来越多的外周功能被认为是中枢NO的作用。虽然无意提供详尽的清单，但有证据表明中枢NO参与血压调节(藤樫等., 1992)，心率(樱木等., 1992)，刺激肾交感神经活动(樱木等., 1992)胃酸分泌和运动(埃斯普卢格斯等., 1996;加西亚-萨拉戈萨等., 2000;金塔纳等., 2001)以及与酗酒相关的运动障碍(桑德尔等., 1995). 同样，中枢神经系统中的NO似乎参与了导致外周交感神经输出减少的反射和各种神经内分泌反应的调节，包括催产素、促黄体生成激素释放激素、渗透调节肽促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质素的产生(阿奎拉，1994年;切卡泰利等., 1993;科斯塔等., 1993;Rivier和Shen，1994年).

疼痛感知

NO参与了各种水平的伤害性神经通路，包括外周（初级传入神经元和背根神经节）和中枢（脑干和丘脑的几个感觉结构）(毛，1999). 在功能上，大多数伤害性反射都涉及NO和NMDA受体的相互作用，并且已经确定NO的合成增强了脊髓对传递到皮层的传入输入的促进作用，随后表现为行为反应(迈耶等., 1999). 然而，NO的作用随着疼痛刺激而改变。当疼痛源于化学刺激的外周神经末梢和热痛觉过敏或内脏疼痛模型时，抑制NO具有抗伤害作用(基托等., 1992;Malmberg&Yaksh，1993年;摩尔等., 1991;1993)，同时鞘内给药L（左）-精氨酸通过将无害的机械刺激转化为有害的机械刺激而诱发痛觉超敏反应(米纳米等., 1995). 相反，在机械性痛觉过敏模型中，阻断NO合成会加剧疼痛(卓等., 1993). 使用nNOS基因敲除小鼠并没有澄清这种矛盾的结果；例如，这些动物对未经NOS抑制剂修饰的某些类型的损伤表现出正常的敏感性(克罗斯比等., 1995). NO在药物抗伤害作用中的作用也存在争议。例如，NO/鸟苷酸环化酶系统抑制剂增强吗啡的镇痛作用，同时减弱β-内啡肽的镇痛作用(徐曾，1995;朱巴尔，2001). 此外，有证据表明nNOS、nNOS-2的剪接变异体调节吗啡镇痛，但不调节吗啡耐受(列斯尼科夫等., 1997).

神经损伤和保护

伴随脑缺血的神经元损伤包括谷氨酸的过度释放和随后NMDA受体的激活，如果维持足够的时间，会导致大量钙内流2+进入突触后神经元，从而触发nNOS的激活和NO的过度产生。相反，eNOS的激活产生的NO(标志等., 1996;斯塔利亚诺等., 1997)，甚至NMDA受体(Fergus&Lee，1997年;Wilderman和Armstead，1997年)通过维持局部脑血流量，在脑缺血中发挥保护作用。NO可以介导神经毒性效应的最初迹象是发现抑制NOS可以减轻大鼠大脑皮层原代神经元培养物中的谷氨酸毒性(道森等., 1991)在中风动物模型中诱导神经保护(诺维基等., 1991). 这些研究很快又有其他研究表明，抑制NO合成可减弱NMDA的神经毒性体内(纳加福吉等., 1992;富长等., 1993)和在体外(科勒格尔等., 1993)，并证明各种中风模型中NO浓度增加(开达集团等., 1993;马林斯基等., 1993). 这些概念最初是有争议的，因为出现了矛盾在体外和体内未观察到NO介导的神经毒性的报告(博拉尼奥斯和阿尔梅达，1999年;萨姆达尼等., 1997). 然而，这种差异源于实验条件和NOS抑制剂剂量的变化。因此，使用浓度不抑制eNOS活性的NOS抑制剂抑制nNOS可减少梗死体积，而使用选择性nNOS抑制剂在局灶性缺血模型中始终具有神经保护作用(吉田等., 1994;张等., 1996). 损伤加剧似乎是通过使用高剂量非选择性NOS抑制剂抑制eNOS而发生的，这会导致脑血流量的有害改变以及随后的梗死体积增加。

使用转基因动物可以更好地了解nNOS和eNOS在神经元损伤中的作用。与野生型小鼠相比，nNOS基因敲除小鼠在缺血后发生的脑损伤少得多(黄等., 1994)而这些动物的神经元培养物对谷氨酸和低氧低血糖的损伤更具抵抗力(道森等., 1996). 当非特异性一氧化氮合酶抑制剂以抑制一氧化氮依赖性软脑膜血管舒张的浓度给药时，nNOS无效转基因小鼠的梗死体积不会减少。另一方面，eNOS基因敲除小鼠在缺血后表现出更广泛的损伤，这一效应与受影响区域的血流量急剧减少有关，并且向这些动物施用NOS抑制剂可以减少损伤(黄等., 1996).

这些一氧化氮相关效应涉及的相互作用和信号机制是复杂的。血管保护与循环GMP介导的机制有关(乌提贝格诺夫等., 1998). 此外，NO对谷胱甘肽的s-亚硝化作用与抗氧化神经防御系统有关，而NO被认为可以清除活性氧物种，部分抵消缺血诱导的氧化损伤(眨眼等., 1993). 同样，NO可以通过与NMDA受体通道的特定部位相互作用直接发挥神经保护作用，导致谷氨酸结合减少或钙流量减少2+激活后通过通道(崔等., 2000;霍伊特等., 1992).

过氧亚硝酸盐的产生似乎是谷氨酸诱导损伤的主要细胞毒性介质(福山等., 1998;拉丰·卡扎尔等., 1993;田中等., 1997). 在脑缺血后检测到过氧亚硝酸盐的产生(福山等., 1998;田中等., 1997). 超氧化物歧化酶（SOD）过度表达和nNOS缺失的小鼠在血管中风后表现出降低神经毒性(杨等., 1994)伴有强烈抑制的过氧亚硝酸盐（ONOO−)生产(凯勒等., 1998). NO和过氧亚硝酸盐对DNA的损伤似乎是一种重要的神经毒性机制。这是因为核修复酶polyADP-核糖合成酶随后被激活，如果DNA损伤严重，它能够触发大量能量消耗，导致细胞死亡(Pieper公司等., 1999;沃利斯等., 1993;张等., 1994). 抑制nNOS可减少多聚ADP-核糖基化，而抑制多聚ADP核糖合成酶可减少梗死体积。与nNOS基因敲除小鼠或NOS抑制剂或NMDA拮抗剂治疗的小鼠相比，多聚ADP-核糖合成酶基因缺失的动物对脑缺血的抵抗力更强(埃利亚松等., 1997). 此外，线粒体呼吸链酶的抑制加剧了神经元能量储存的消耗(贝尔特兰等., 2000;博拉尼奥斯等., 1994;1995;克莱门蒂等., 1998;蒙卡达和埃鲁萨利姆斯基，2002年). 局部高浓度NO也可能通过亚硝化几种酶，包括磷酸激酶C，降低细胞活性(锤子等., 1993)和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(Zhang和Snyder，1992年)或与血红素或非血红素复合物中存在的铁相互作用，这些复合物与诸如细胞色素P450或乌头酸酶之类的酶有关(Drapier&Bouton，1996年).

炎症状态和短暂缺血期可诱导各种脑细胞中iNOS的表达。然而，iNOS的表达晚于nNOS和eNOS，并且这种表达的细胞位置取决于损伤的性质(伊德科拉等1995年). iNOS免疫反应存在于永久性缺血后浸润大脑的中性粒细胞中，在短暂性缺血时主要存在于血管细胞中(伊德科拉等1995年b)在全脑缺血中富含反应性星形胶质细胞(恩多等., 1994). iNOS产生的NO似乎对缺血脑产生有害影响，导致组织损伤的进展，加剧谷氨酸神经毒性(赵等., 1992). 因此，NO产生在体外缺氧诱导神经元凋亡死亡(Boje&Akora，1992年)而对iNOS基因敲除小鼠的研究证实了iNOS在缺血后迟发性神经元损伤中的诱导作用(Iadecola，1997年).

在中枢障碍中的作用

越来越多的证据支持NO在神经疾病病因中的作用，包括自身免疫性疾病和慢性神经退行性疾病。炎症组织中NO的浓度会导致正常、脱髓鞘和早期髓鞘化轴突的可逆传导阻滞。因此，多发性硬化症和格林-巴利综合征等以广泛的髓磷脂丢失为特征的疾病，其神经症状可能会加剧通过NO的释放，伴随着在这些条件下发生的中枢和外周神经系统的严重炎症。NO也可能在创伤后继发性神经元死亡中起重要作用。在脊髓中，nNOS的表达先于运动神经元的死亡，运动神经元在脊髓神经根撕脱后死亡(吴等1994年b)，而nNOS抑制剂的预处理显著增加了存活神经元的数量(Wu和Li，1993年). NOS神经元对NMDA和NO神经毒性具有抵抗力，但其保护机制尚不完全清楚(Koh&Choi，1988年). 同样，谷氨酸和NO的过度释放，再加上线粒体功能障碍和氧化应激，也与许多神经退行性疾病有关。这突出了特定NOS抑制剂在药物控制中的潜在治疗作用(霍布斯等., 1999). 例如，癫痫发作后，nNOS在不同的皮层区域被诱导(嗯？等., 2000). 阿尔茨海默病中NOS神经元存活，NOS抑制剂对原代皮层培养中人类B淀粉样蛋白片段引起的毒性提供神经保护(海曼等., 1992). 抑制nNOS可显著减少帕金森病狒狒模型中多巴胺神经元的丢失和临床症状(汉特拉耶等., 1996)NOS的抑制在亨廷顿氏病模型中具有保护作用(Deckel，2001年;舒尔茨等., 1995). 最后，在给予铝和汞等金属后，大脑和小脑中nNOS活性发生了显著变化，这表明这种介质参与了金属诱导的大脑疾病(库卡雷利亚等., 1998).

外周全身炎症条件对中枢NOS亚型表达的影响仍有争议，然而，已知iNOS过度产生NO在中枢神经系统急性炎症性疾病中起病理作用。在脑膜炎等病毒和细菌感染中，NO的生成水平增加，NO在炎症状态下血脑屏障的破坏中起到了明确的作用(布瑞恩等., 1995;维瑟牌汽车等., 1994;郑等., 1993). 关于iNOS抑制剂如何调节这些疾病的进程，目前几乎没有可用的数据，但考虑到NO在防御感染中的作用，可以合理地假设它们会加剧疾病。此外，在确定NO作为炎症性脑病潜在毒性介质方面取得了实质性进展(帕金森等., 1999). NO被认为是小胶质细胞依赖性原发性脱髓鞘的潜在介导者，这是多发性硬化的标志，在这种自身免疫性疾病患者的大脑中发现了iNOS的诱导(波等., 1994). NO也可能参与散发性肌萎缩侧索硬化和艾滋病痴呆的发病机制。在后一种情况下，某些HIV外壳蛋白诱导的神经毒性部分由NOS的激活介导(道森等., 1993)而患有严重痴呆症的HIV患者大脑皮层iNOS显著增加(亚当森等., 1996).

外周神经系统中的一氧化氮

介绍

20世纪80年代末首次辩论(鲍曼等., 1986;Gillespie，1987年;吉莱斯皮等., 1989;Li&Rand，1989年a)现已明确NO作为外周非肾上腺素能、非胆碱能（NANC）神经的抑制性神经递质发挥主导作用。外周氮能神经分布广泛，尤其重要的是，它们能使胃肠、呼吸、血管和泌尿生殖系统的平滑肌松弛。一般认为，游离NO是氮能神经释放的递质(Lilley&Gibson，1997年;马丁等., 1994;Wood&Garthwaite，1994年). 然而，一些有争议的实验观察(Barbier&Lefebvre，1992年;Gillespie和Sheng，1990年;霍布斯等., 1991;拉贾纳亚加姆等., 1993)指出了从NO中获得密切相关的氧化还原产物的可能性(Stamler公司等., 1992)，还表明抑制性氮能递质是一种释放一氧化氮的分子(迈尔斯等., 1990;托马斯和拉姆威尔，1989年;维德尼科夫等., 1992).

此外，有证据表明NO并不是参与NANC神经传递的唯一介质，并且释放复合信使参与抑制NANC反应。血管活性肽（VIP）似乎是其中最重要的一种，但也提出了它对ATP、神经肽Y、脑啡肽、肽组氨酸异亮氨酸、一氧化碳、垂体腺苷酸环化酶激活肽、胃泌素释放肽和强啡肽的作用(Furness（毛发）等., 1995). 有一些证据表明存在“纯氮能神经元”(霍勒等., 1995;Smet公司等., 1994)，但大多数功能和形态学研究已经证明存在神经元和含有各种神经递质的神经纤维(达马托女士等., 1992). 这些介质的相对贡献因刺激物和神经支配的组织等因素而有很大差异。对于神经元是否在刺激时释放介质，仍然存在分歧，最有可能是因为它们的共同定位，或者它们是否被激活以优先释放特定的神经递质(Furness（毛发）等., 1995;舍曼等., 1995;Smet公司等., 1994). 更具争议的是NO和VIP之间的顺序链接提议(Boeckxstaens公司等1991年b月;Ellis&Undem，1992年;网格（Grider）等., 1992;穆尔西等., 1995). 根据这个假设，VIP是主要的NANC神经递质，但其释放依赖于NO的合成。此外，VIP的放松作用部分产生通过腺苷酸环化酶的活化和部分活化通过刺激平滑肌中NO的生成。所述NO可通过激活sGC放松平滑肌，并扩散回神经末梢，进一步增强VIP的释放(Dick&Lefebvre，2000年;滕等., 1988).

外周释放NO的影响

胃肠系统

在胃肠道中，大多数NOS阳性纤维是固有的，含有sCG的平滑肌细胞靠近含有NOS的轴突静脉曲张(布雷特等., 1990;埃克布雷德等., 1994). 这种神经产生的NO与许多生理和病理生理反射有关，其中注意到胃肠道肌肉松弛的变化(巴拉契纳等., 2001;卡拉塔尤德等., 2001). 食管下括约肌中抑制性NANC神经的功能障碍导致运动障碍，贲门失弛缓症(米林等., 1993)可能与食管痉挛和食管体相关的原发性运动障碍有关(大和等., 1992). 在迷走神经刺激、食物摄入或胃窦或十二指肠扩张后，胃NANC介导的放松是第一批描述的NANC效应(马丁森，1965年). 事实上，幽门肥大和胃扩张是nNOS基因敲除小鼠最显著的异常(黄等., 1993). 这种抑制性NANC神经元在人类胃功能中的重要性体现在迷走神经切断患者经常抱怨上腹部肿胀和饭后不适，这与胃感受性松弛异常有关(Koster&Madsen，1979年;特隆康等., 1995). 婴儿肥厚性幽门狭窄被归因于幽门缺乏含NOS的神经(范德温登等., 1992)而糖尿病胃病与nNOS的丢失有关，nNOS可以用胰岛素和磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非治疗(沃特金斯等., 2000). 肌间神经丛中nNOS表达和活性的类似减少与老年结肠转运延迟有关(高桥等., 2000). 相反，NANC神经活动的增加被认为是妊娠期间胃肠动力下降的原因(沙阿等., 2001). 同样，先天性巨结肠的严重便秘特征是由于肛门内括约肌平滑肌细胞缺乏壁内抑制性NANC所致(范德温登等., 1993). 此外，体内局部应用硝酸甘油可降低人的肛门压力，这表明在肛裂、痔疮和直肠疼痛等情况下使用一氧化氮供体(洛德等., 1994).

肺系统

含一氧化氮合酶的外源性纤维密度从气管顶部到主支气管逐渐增加，然后随着支气管直径的减小而减少(费希尔等., 1993;Fischer&Hoffmann，1996年). 氮能神经被认为是人类主要的神经支气管扩张途径，该系统的功能障碍可能与哮喘患者的紧张度增加和高反应有关(贝尔维西等., 1995). 此外，吸入NO已成为治疗急性呼吸窘迫综合征、缺氧性呼吸衰竭、高肺动脉压、肺移植、镰状细胞病等疾病，特别是新生儿肺动脉高压等儿科疾病的重要治疗工具(温伯格等., 1999;2001;Weinacker&Vaszar，2001年). 事实上，治疗某些疾病的新方法包括使用磷酸二酯酶-5抑制剂增强NO反应(费尔南德斯等., 1994;吉布森，2001;温伯格等., 2001).

血管系统

nNOS存在于各种血管的血管周围神经中，似乎构成了独立于eNOS的另一种区域血流控制机制(布雷特等., 1990;黄等., 1999;马丁内斯·库斯塔等., 1996;图5). 这种神经产生的NO似乎与脑血流量的调节特别相关(Estrada&Defelipe，1998年;Faraci&Heistad，1998年). 脑血管中的血管扩张神经中存在高水平的nNOS(布雷特等., 1990;汤姆森等., 1993)尽管在大多数情况下，nNOS与不同的血管活性神经递质共存(布雷特等., 1990;Estrada&Defelipe，1998年). 在大脑中，nNOS的活性依赖性激活与局部出血增加有关，而这种反应被NOS抑制剂阻止(伊德科拉等., 1993). 神经元缺血的最初血管反应以及nNOS在这种情况下的意义已经在这里讨论过了。除了这种关系外，有人认为溶血物或血红蛋白阻断NANC血管扩张可能有助于在出血中观察到的血管痉挛(Estrada&Defelipe，1998年). 脑血管的异常扩张似乎介导了血管性头痛。此外，阻断NO合成阻止偏头痛急性发作的发现表明，在开发抗偏头痛化合物时使用nNOS的药理操作(汤姆森和奥尔森，1998年).

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门脉高压模型中氮能神经的选择性破坏导致血管组织对外源性NO的作用过于敏感。该图显示了对照组和门脉高压大鼠肠系膜静脉对SNAP的累积浓度反应。SNAP引起的松弛表示为KCL（30 m）引起的减少的%M（M）)，每个点是至少五个实验的平均值±s.e.平均值。

泌尿生殖系统

nNOS在尿道副交感节后神经支配中最为突出。同样，刺激膀胱传入神经导致NO释放，膀胱慢性刺激增加背根神经节细胞中nNOS的表达。最后，膀胱内刺激物引起的膀胱过度活动可以通过抑制NO合成来缓解，因此提示脊髓NO在排尿反射途径中的作用(de groat&Yoshimura，2001年).

近年来，人们主要关注内皮细胞和氮能神经释放的NO的药理调节，NO参与阴茎勃起。nNOS神经元支配阴茎海绵体和血管，神经刺激导致勃起，勃起涉及sGC刺激，并被NOS抑制剂阻断(伯内特等., 1992;霍尔姆奎斯特等., 1992;拉杰弗等., 1992). 氮能神经元也与性激素的作用有关。例如，阉割后阴茎中的nNOS水平显著下降，但在睾酮替代后恢复到正常水平(彭森等., 1996). nNOS水平随着年龄的增长而降低，这与勃起反应受损有关(承运人等., 1997). 同样，糖尿病、脊髓损伤和前列腺癌治疗引起的阳痿现在与控制勃起的氮能结构受损有关(戈尔茨坦等., 1998). 磷酸二酯酶-5是海绵体中主要负责环鸟苷酸水解的同工酶，最近，人们描述了这种同工酶的不同亚型(林等., 2000). 用扎普利那特或西地那非等药物进行选择性抑制可恢复勃起反应，这与NO/sGC/环状GMP信号通路的延长有关(比瓦拉夸等., 2000;吉布森，2001;塞恩斯·德特贾达等., 1989). 然而，这种作用机制取决于氮能神经的完整性水平和预先激活的内源性NO-环GMP系统。这解释了临床观察结果，即在骶神经活动完全丧失或缺乏性唤起的患者中，西地那非不帮助勃起(梅托姆等., 1999).

氮能结构也支配女性泌尿生殖道的平滑肌结构，在阴蒂海绵体中尤为丰富(伯内特等., 1997;帕普卡等., 1995)它们似乎对阴蒂的NANC勃起反应负责(Cellek&Moncada，1998年). 关于女性性功能障碍的研究很少，但现有结果表明磷酸二酯酶-5抑制剂在特定情况下可能有效，尤其是与使用抗抑郁、抗精神病和抗焦虑药物相关的情况(沈等., 1999). 西地那非在其他性功能障碍病例中也取得了令人鼓舞的结果(卡普兰等., 1999;塞普西语等., 2000)，但这些需要确认。使用西地那非辅助治疗在体外受精也是可能的，因为它在阴道中的应用增加了子宫血流量和子宫内膜厚度(Chwalisz&Garfield，2000年). 最后，NO似乎对子宫的自发收缩活动起到强直抑制作用，同时有证据表明，怀孕期间NO生物合成增加，分娩前NOS活性迅速下降。这表明怀孕期间氮能机制的参与，促进子宫的放松状态，而NO反应性的降低似乎与分娩的开始有关(Chwalisz&Garfield，2000年;Weiner&Thompson，1997年).

骨骼肌

骨骼肌中高水平的nNOS表达，尤其是肌特异性剪接变异体nNOSμ，往往位于快速抽搐纤维的肌膜下方，强调NO作为收缩力调节器的作用(科布齐克等., 1994;纳卡内等., 1993). 来自肌膜nNOS的NO也与肌肉膜附近发生的各种其他生理功能有关。在肌肉发育过程中，肌细胞融合形成肌肌管，而NO的抑制阻止了这一过程(李等., 1994). 在肌细胞/运动神经元共培养中，突触后肌膜产生的NO作为逆行信使发挥作用，调节肌管神经支配(王等., 1995). 在成熟的肌肉纤维中，NOS调节穿过肌膜的葡萄糖摄取。虽然骨骼肌的葡萄糖摄取受严格运动和胰岛素的调节，但抑制NO合成对前者的葡萄糖摄取具有选择性作用(罗伯茨等., 1997). 有趣的是，有规律的运动增加了肌肉中nNOS蛋白的表达，这对肌肉中的葡萄糖转运具有长期增强作用(罗伯茨等., 1997). 最后，骨骼肌中也存在eNOS和iNOS亚型，前者主要与骨骼血流量的控制有关，后者与细胞因子或脂多糖（LPS）引发的炎症条件和反应有关(Stamler&Meissner，2001年).

一些肌肉疾病与肌营养不良蛋白缺乏症有关，尽管具体原因尚未确定，但NO信号的不稳定似乎是其原因(布伦曼等., 1995). 肌营养不良蛋白杆状结构域的突变导致Becker肌营养不良并导致肌膜nNOS的丢失，而肌营养不良素复合体的其他成分被保留(赵等., 1996). 同样，Duchenne肌营养不良患者和中密度纤维板缺乏肌营养不良蛋白的小鼠都表现出肌膜nNOS减少(布伦曼等., 1995;赵等., 1996). 肌营养不良蛋白的减少破坏了细胞外基质和肌纤维细胞骨架之间的正常联系(坎贝尔，1995年)导致肌膜损伤和肌纤维坏死。Duchenne营养不良的肌鞘膜不稳定导致肌原纤维变性和随后的再生的重复循环。nNOS从肌膜到胞浆的再分布被认为与肌纤维坏死有关，而NO参与肌纤维分化表明肌膜nNOS信号改变导致Duchenne营养不良患者肌肉再生失败。

结束语

过去几年，关于NO在神经系统中所起的多重作用的大量信息已经发表。虽然我们现在知道NO参与了中枢神经系统功能的许多方面，但我们离药理突破还很远，这可能对除中风以外的中枢神经系统相关疾病产生临床影响。外周神经系统的情况并非如此，西地那非的引入代表了一项重大突破，迄今为止，对于这种情况，存在着复杂且仅部分有效的药物治疗，或者仅仅是一种心理治疗方法。然而，我们应该记住，我们在这一领域的知识取得了许多进步，以及我们对10年前相对较少了解的疾病的洞察力是如何提高的。该领域继续发展，最近的重要发现包括NO在线粒体功能中的作用、信号通路的阐明、与硝能活性的器官特异性变化相关疾病的靶向性、更选择性NOS抑制剂的开发以及磷酸二酯酶-5不同亚型的鉴定。这些发现提高了未来治疗线索的前景，从而实现了将生理学知识与药物开发联系起来的药理学目标。

致谢

作者感谢萨尔瓦多·蒙卡达教授对所讨论主题的深刻见解。安妮·希格斯（Annie Higgs）、阿诺德·赫尔曼（Arnold Herman）教授、塞利姆·切利克（Selim Cellek）、玛丽亚·多洛雷斯·巴拉奇纳（María Dolores Barrachina）、多拉·马蒂（Dora Martí）和布莱恩·诺曼利（Brian Normanly。本手稿的撰写得到了CICYT（Ciencia y Tecnologia部际委员会）拨款IFD97-1029、SAF98-0118和SAF2001-0763的支持。

缩写

计算机辅助制造钙调素
卡彭nNOS的羧基末端PDZ配体
环状AMP环磷酸腺苷
循环GMP环磷酸鸟苷
电子NOS内皮一氧化氮合酶
iNOS系统诱导型一氧化氮合酶
液化石油气脂多糖
有限公司长期抑郁症
长期有形资产长期增强作用
NADPH公司α-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NANC公司非肾上腺素能非胆碱能
不一氧化氮
无操作系统神经元一氧化氮合酶
ONOO公司−过氧亚硝酸盐
PIN码nNOS蛋白抑制剂
屏蔽门突触后密度蛋白
sGC公司可溶性鸟苷酸环化酶
草地超氧化物歧化酶
tSXV公司Ser/Thr-X-Val图案
贵宾血管活性肠肽

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文章来自英国药理学杂志由以下人员提供英国药理学学会