EMBO代表。2005年9月；6(9): 853–859.
线粒体内外膜的分离融合
,1 ,1 ,2 ,三 ,三 ,1和1,一
弗洛伦斯·马尔卡
1INSERM U582，皮埃尔和玛丽·居里大学肌肉研究所，IFR14，法国巴黎Cedex 13，47 blvd de l'Hópital，Pitié-Salpétri re集团医院
奥尔文·吉列里
1INSERM U582，皮埃尔和玛丽·居里大学肌肉研究所，IFR14，法国巴黎Cedex 13，47 blvd de l'Hópital，Pitié-Salpétri re集团医院
卡门·西富恩特斯·迪亚兹
2法国巴黎75005 FeráMoulin街17号INSERM U706/536
艾曼纽尔·吉卢（Emmanuelle Guillou）
三LBCMCP，CNRS UMR 5088，保罗·萨巴蒂尔大学，118 Route de Narbonne 31062，Toulouse，France
帕斯卡尔·贝伦盖尔
三LBCMCP，CNRS UMR 5088，保罗·萨巴蒂尔大学，118 Route de Narbonne 31062，Toulouse，France
安妮·隆贝斯
1INSERM U582，皮埃尔和玛丽·居里大学肌肉研究所，IFR14，法国巴黎Cedex 13，47 blvd de l'Hópital，Pitié-Salpétri re集团医院
曼努埃尔·罗霍
1INSERM U582，皮埃尔和玛丽·居里大学肌肉研究所，IFR14，法国巴黎Cedex 13，47 blvd de l'Hópital，Pitié-Salpétri re集团医院
1INSERM U582，皮埃尔和玛丽·居里大学肌肉研究所，IFR14，法国巴黎Cedex 13，47 blvd de l'Hópital，Pitié-Salpétri re集团医院
2法国巴黎75005 FeráMoulin街17号INSERM U706/536
三LBCMCP，CNRS UMR 5088，保罗·萨巴蒂尔大学，118 Route de Narbonne 31062，Toulouse，France
收到日期：2004年12月20日；2005年6月17日修订；2005年6月20日接受。
- 补充资料
补充信息
GUID:4F76B302-FB06-495F-BE96-A201D9308E4D
摘要
线粒体被两个性质和功能不同的紧密相连的边界膜包裹。众所周知，它们经历了融合和裂变，但尚不清楚外层和内层膜是同时、协调还是分开融合。我们建立了研究活体人类细胞内外膜融合的方法。内膜融合比外膜融合对抑制糖酵解更敏感。内膜电位随K的耗散而消除了内膜而非外膜的融合+（缬氨霉素）或H+离子载体（cccp）。此外，在没有任何药物的情况下，外膜和内膜融合分别进行。外层和内层膜的分离融合以及这些融合反应的不同要求表明，存在着能够独立工作的融合机制。
关键词：膜融合，线粒体融合，线粒体分裂，膜电位，Drp1
介绍
线粒体被两层性质和功能不同的紧密相连的膜包裹。内膜划定了基质空间，并含有氧化磷酸化的呼吸复合物。外膜介导细胞溶质和膜间空间的交换(Frey&Mannella，2000年). 汇聚到线粒体的信号级联对外膜和内膜的影响不同，诱导外膜选择性通透性的各种凋亡刺激使内膜的通透性和功能暂时不受影响(Waterhouse公司等, 2002). 线粒体是融合和分裂的动态细胞器。融合介导线粒体之间的分子交换(勒格罗斯等, 2004)它的破坏会引发严重缺陷(陈等, 2003).
酵母中已知三种基本的融合因子：两种外膜跨膜蛋白（Fzo1和Ugo1）和一种与内膜相关的膜间空间蛋白（Mgm1）。酵母Ugo1、Fzo1和Mgm1的相互作用(Wong（王）等, 2003;Sesaki和Jensen，2004年)Fzo1定位于内外膜之间的接触部位(弗里茨等, 2001)表明双膜融合是由单一蛋白复合物介导的。相反，最近发现的聚变中间体在体外(梅森等, 2004)表明外膜和内膜可能在连续反应中融合。
哺乳动物的情况不太清楚。它们有Fzo1的两个同源物（丝裂原融合蛋白Mfn1和Mfn2；罗霍等, 2002)，Mgm1的一个同源物（OPA1；奥利雄等, 2003)没有Ugo1的同源物。丝裂原融合蛋白在融合中的作用已经明确确立(陈等, 2003)，但OPA1的确切功能尚不清楚(奥利雄等, 2003;奇波拉特等, 2004;格里帕里克等, 2004). 基质蛋白的交换表明线粒体双膜融合(勒格罗斯等, 2002)但尚不清楚外层和内层膜是在单一反应中还是在连续步骤中融合。我们建立了研究活体人细胞内外膜融合的实验，表明融合反应有不同的要求，可以分开进行。
结果和讨论
脱氧葡萄糖影响线粒体融合反应
为了研究外膜和内膜融合的要求，我们在已知的能量产生抑制剂的存在下融合含有不同标记的线粒体的细胞。细胞首先用糖酵解抑制剂脱氧葡萄糖或ATP合成酶抑制剂寡霉素处理。两种治疗都能使细胞存活数天，但两种药物的联合使用导致细胞快速死亡（数据未显示）。细胞ATP水平几乎不受寡霉素治疗的影响，但在存在脱氧葡萄糖的情况下显著降低(补充表1在线），如之前对HeLa细胞所述(勒格罗斯等, 2002). 这表明，单靠糖酵解可以维持正常的细胞ATP水平，但氧化磷酸化不能完全弥补细胞内ATP合成的不足。
为了研究线粒体双层膜的融合，我们将含有不同荧光蛋白的细胞融合到基质上（基质红色荧光蛋白（mtRFP）或基质绿色荧光蛋白（mtGFP））；). 融合后16小时，细胞固定，这段时间足以实现基质蛋白在线粒体中的分布(，无药物）。70%的脱氧葡萄糖处理的多核体的线粒体融合受到抑制：荧光蛋白的混合仅限于小区域，而大区域缺乏其中一种荧光蛋白(，脱氧葡萄糖）。在这一阶段，无法推断脱氧葡萄糖治疗是否影响融合前的一步（如线粒体移动、栓系或对接）和/或线粒体膜的融合。因此，我们将含有mtRFP的细胞与锚定在外膜上表达GFP分子的细胞（GFPOM；参见补充信息在线）。在存在脱氧葡萄糖的情况下，所有mtRFP标记的线粒体在所有多核体中的GFPOM均为阳性()，表明外膜融合和之前的栓系/对接步骤未受到抑制。相反，在许多多核体的大区域中没有mtRFP()表明脱氧葡萄糖部分抑制了内膜融合。内外膜融合对脱氧葡萄糖的敏感性差异表明，融合反应可以分开进行，并有不同的要求。内膜融合的抑制可能是由于受刺激呼吸引起的线粒体结构改变（见下文）或细胞ATP水平降低所致。体外研究表明，在缺乏细胞溶质的情况下，对接酵母线粒体的融合需要GTP（而不是ATP）来完成(梅森等, 2004). 因此，脱氧葡萄糖有可能降低GTP浓度和/或GTP/GDP比率。
药物对内外膜融合有不同的影响。将含有基质红色荧光蛋白（mtRFP）的细胞与含有基质绿色荧光蛋白（mtGFP；A类)或GFPOM（一种锚定在外膜上的GFP分子；B类)并在控制条件下（nd）或在脱氧葡萄糖（dg）、寡霉素（om）、cccp（cp）或缬氨霉素（vm）存在下维持。16小时后，固定多核体并分析荧光蛋白分布。比例尺，10μm。共定位的定量分析表明了多核子的百分比(n个⩾每种情况100），mtRFP和mtGFP的全部、部分或没有共同定位(A类)或mtRFP和GFPOM(B类). 在对照条件下，基质mtRFP和mtGFP以及外膜GFPOM分布于线粒体。脱氧葡萄糖部分阻止了基质mtRFP和mtGFP的扩散，但不阻止外膜GFPOM的扩散。缬氨霉素和cccp可阻断mtRFP和mtGFP的交换，但不阻断GFPOM的交换。寡霉素对mtGFP、mtRFP和GFPOM的混合没有显著影响。
当线粒体ATP合成被寡霉素抑制时，大多数多核体的荧光蛋白分布在线粒体隔室中(，共定位），表明氧化磷酸化对线粒体融合是不必要的。它证实了之前在人类细胞和缺乏线粒体DNA的酵母细胞中线粒体融合的研究（因此也证实了功能性呼吸链；冈本等, 1998;勒格罗斯等, 2002,2004). 相反，酵母线粒体融合在体外只有从呼吸细胞中分离出来(梅森等, 2004). 两者之间的差异体内和在体外融合可能是由于缺乏在体外未知因素或线粒体特性随细胞均质化和亚细胞分馏而改变。
离子孔选择性抑制内膜融合
我们之前已经证明线粒体膜电位（ΔΨ米)原核cccp取消线粒体融合(勒格罗斯等, 2002). 研究线粒体融合是否依赖于质子梯度或ΔΨ米，我们比较了cccp（原核细胞）和缬霉素（钾离子特异性电离层）的作用。这两种药物都能调节阳离子内流，直至Δ消散Ψ米并将呼吸与ATP合成分离。因此，正如寡霉素所观察到的那样，每个离子载体对细胞ATP水平都有轻微影响(补充表1在线）。为了研究离子载体对线粒体双膜融合的影响，将表达不同基质荧光蛋白（mtGFP或mtRFP）的细胞在cccp或缬霉素存在下融合。16小时后，所有多核体的线粒体保持单一标记，表明线粒体融合受到完全抑制(). 这两个电离层都受到抑制的发现表明ΔΨ米而不是质子或钾梯度，是融合所必需的，就像在酵母中一样(米乌森等, 2004).
为了研究离子载体是否抑制外膜、内膜或两者的融合，我们将含有mtRFP的细胞与含有GFPOM的细胞融合。在存在离子载体的情况下16小时后，所有含mtRFP的线粒体都呈GFPOM阳性()表明外层膜在没有Δ的情况下融合Ψ米GFPOM阳性、mtRFP阴性线粒体的持久性()表明内膜融合受到抑制。Δ耗散后选择性抑制内膜融合Ψ米确认内外膜融合可以分开进行，并有不同的要求。这些结果相互矛盾在体外cccp而非缬霉素取消酵母线粒体外膜融合的研究(梅森等, 2004). 这种差异可能表明酵母和人类线粒体之间的差异，或表明对体内和在体外融合。
Drp1介导的外膜裂变
在cccp处理的细胞中，线粒体表现为点状结构，仍然很小，大部分分散(;补充图S1A在线）。动态相关蛋白1（Drp1 K38A）显性阴性突变体抑制裂变可消除cccp诱导的断裂(补充图S1B在线），如前所述(勒格罗斯等, 2002). 这证实了cccp抑制了融合，而不是裂变，并且Drp1介导的裂变导致线粒体断裂。cccp处理的多核细胞中GFPOM的转移和线粒体的点状形态()表明外膜融合之后是外膜分裂。为了研究这一点，我们开发了一种新的融合分析方法，其中一个细胞群体（供体RMGO细胞）用基质mtRFP和外膜GFPOM双重标记(). 第二个细胞群（受体CN细胞）有未标记的线粒体，由CFPnuc（一种在GFP通道中可见的靶向细胞核的蓝色荧光蛋白）识别(). 在无药物或药物存在的情况下，受体和供体细胞在16小时后被共镀、融合和固定。通过GFPOM、mtRFP和CFPnuc共存，鉴定供体和受体细胞融合产生的多核体。在控制条件下，mtRFP和GFPOM均分布在丝状线粒体网络中(). 当存在脱氧葡萄糖时，内膜融合被抑制()，许多多核体含有GFPOM阳性、mtRFP阴性的线粒体(). 在cccp存在下，双标记供体线粒体和仅标记GFPOM的受体线粒体共存()表明只有外膜发生了融合，然后外膜发生裂变。为了研究分裂，在细胞融合前，供体和受体细胞被显性负性Drp1 K38A转染。丝状和点状线粒体共存()表明Drp1 K38A部分抑制了裂变。残余的裂变可能是由一些没有Drp1 K38A的未转染细胞融合而成。然而，观察到丝状单标记受体线粒体与双标记供体线粒体相连(，箭头）表明，Drp1 K38A抑制了经历外膜融合的线粒体的外膜分裂。这表明，在cccp处理的细胞中，外膜融合之后是Drp1介导的外膜分裂，这导致了点状线粒体形态。
用于平行观察外膜和内膜融合的分析。供体RMGO细胞表达两种靶向线粒体的荧光蛋白（基质红色荧光蛋白（mtRFP）和一种锚定在外膜上的绿色荧光蛋白分子（GFPOM）），受体CN细胞表达CFPnuc（一种靶向细胞核的蓝色荧光蛋白）(A类)并在控制条件下熔化16小时(B类)或在脱氧葡萄糖存在下(C类). 固定后，用COX2抗体观察所有线粒体。RMGO细胞的线粒体用mtRFP和GFPOM双重标记，CN细胞的细胞核用CFPnuc标记(A类). RMGO和CN细胞融合后，细胞核用CFPnuc标记，整个线粒体室用GFPOM和mtRFP标记(B类). 在存在脱氧葡萄糖的情况下，多核体显示线粒体GFPOM阳性而mtRFP阴性(C类，箭头）。比例尺，10μm。
外膜融合之后是Drp1介导的外膜分裂。表达两种靶向线粒体的荧光蛋白（基质红色荧光蛋白（mtRFP）和一种锚定在外膜上的绿色荧光蛋白分子（GFPOM））的供体RMGO细胞和表达CFPnuc（一种靶向细胞核的青色荧光蛋白）的受体CN细胞在cccp存在下融合并维持16h(A、 B类)或缬氨霉素(C类). 中的单元格(B类)融合前用显性负性Drp1 K38A转染。内膜融合的选择性抑制导致双标记供体线粒体和单标记GFPOM的受体线粒体共存(A类–C类). 在cccp处理下，供体和受体线粒体大部分分散，表明外膜融合后发生裂变(A类). 用Drp1 K38A抑制裂变后，一些cccp处理的线粒体保持丝状，一些GFPOM阳性受体线粒体（箭头）与双重标记的供体线粒体保持接触(B类). 在缬氨霉素治疗下，大量供体和受体线粒体仍然很接近(C类). 比例尺，10μm(A、 C类)和3微米(B类).
尽管缬氨霉素对外膜和内膜融合的影响相似，但它在线粒体分布和形态上诱导了显著不同的变化：缬氨菌素处理细胞的线粒体显著增大，并在核周融合(;补充图S1A在线）。肥大可能是由于钾内流后水进入线粒体膨胀所致(伯纳迪，1999年)，但核周融合的机制尚不清楚。有趣的是，Drp1 K38A的表达并没有阻碍肿胀线粒体的出现和融合，特别是在长时间孵育后(补充图S1B在线）。在缬氨霉素存在下，供体RMGO和受体CN细胞融合后，双标记供体线粒体与仅对GFPOM阳性的受体线粒体共存()确认只有外层膜融合。大量供体和受体线粒体并不分散，但仍很接近()如前所述(;补充图S1在线）。在缬氨霉素处理的细胞融合前，显性负性Drp1 K38A的转染对线粒体的分布和GFPOM的选择性转移没有明显影响（数据未显示），这表明外膜分裂并不遵循外膜融合。
药物处理细胞的线粒体超微结构
电子显微镜显示，对照细胞中线粒体具有正统结构（轻基质空间和窄嵴）(). 在用脱氧葡萄糖处理的细胞中，线粒体大小正常，但含有电子致密基质和一些肿胀的嵴(). 这些特征是线粒体在刺激线粒体呼吸后采用的“浓缩构象”的特征(哈肯布鲁克等, 1971)表明脱氧葡萄糖处理细胞中的氧化磷酸化受到刺激。正如荧光显微镜所预测的那样，cccp处理的细胞线粒体较小，而缬氨霉素处理的细胞的线粒体明显大于对照细胞的线粒体(). 在缬氨霉素处理的细胞中，大的肿胀线粒体与清晰的基质空间和很少的嵴共存，少数线粒体具有更正统的结构(). 有趣的是，许多线粒体包含由单个外膜包裹的单独基质室，但具有不同的电子密度和不同结构的嵴(，箭头；补充图S2在线）。这表明线粒体被单个外膜包裹，包含由未融合内膜分隔的基质，并且缬氨霉素处理的细胞中线粒体外膜分裂受到抑制。不能排除外层膜裂变需要穿过内层膜的钾梯度。然而，我们很容易推测，膨胀引起的尺寸增加，而不是缺少钾梯度，会抑制外膜裂变。
药物处理细胞的线粒体超微结构。在控制条件下保持的细胞(A类)或用脱氧葡萄糖处理16小时(B类)，cccp(C类)或缬氨霉素(天)进行电子显微镜检查。线粒体在控制条件下呈现“正统构象”(A类)与脱氧葡萄糖孵育后形成“凝聚构象”（电子致密基质和膨胀嵴）(B类). cccp处理的细胞线粒体较小(C类)缬氨酸霉素处理的细胞明显增大(天). 缬氨霉素处理的细胞显示线粒体被连续的外膜包裹，但含有不同电子密度和嵴形态的基质空间，表明这些基质空间被未融合的内膜（箭头）分隔开。比例尺，400 nm。
外膜和内膜可以分别融合
解偶联药物内外膜融合的能力（本工作）或之后在体外重建(梅森等, 2004)这表明这两种反应也可能在活细胞中解偶联。为了比较在没有药物的情况下内外膜的融合，我们使用了一种基于双标记供体线粒体与非标记受体线粒体（RMGO和CN细胞；). 供体和受体细胞在4小时后被联合镀、融合和固定，这一时间段不足以使基质荧光蛋白在线粒体中扩散。固定细胞被线粒体蛋白抗体修饰，以可视化整个线粒体室。如果外膜和内膜融合同时进行，受体线粒体应同样标记GFPOM和mtRFP。然而，如果外膜和内膜融合分开进行，一些线粒体应该只标记GFPOM，至少暂时标记。融合后4小时，大多数多核体包含用GFPOM和mtRFP双重标记的线粒体(，定量），表明内外膜同时发生融合。然而，大量多核体的存在(，定量）含有GFPOM-阳性、mtRFP-阴性线粒体(箭头和方框区域）表明GFPOM（通过外膜融合）的转移并不伴随mtRFP（通过内膜融合）。为了研究线粒体呼吸对内外膜融合耦合的可能影响，我们融合了缺乏线粒体DNA的细胞，这些细胞缺乏功能性呼吸链，依赖糖酵解提供能量。外膜和内膜的分离融合()在类似比例的多核体中观察到(（定量），表明呼吸线粒体和非呼吸线粒体的外膜和内膜分离融合的频率相似。我们进行了对照实验，以证实GFPOM和mtRFP的分离是由于外膜和内膜分离融合所致。RMGO细胞融合后，所有线粒体都用GFPOM和mtRFP标记（数据未显示），从而排除了PEG处理和/或细胞融合导致的GFPOM与mtRFP的非特异性分离。表达mtRFP和mtGFP（而非GFPOM）的双标记供体细胞与受体CN细胞融合后，受体线粒体均用这两种基质荧光蛋白标记(补充图S3不包括GFP和RFP（DsRed）的各种性质（如尺寸、溶解度、寡聚状态和荧光强度）引起的分离。总之，这些结果表明，在活细胞和没有任何药物的情况下，外膜和内膜融合可以分开进行。
外膜和内膜可以分别融合。表达两种靶向线粒体的荧光蛋白（基质红色荧光蛋白（mtRFP）和一种锚定在外膜的绿色荧光蛋白分子（GFPOM））的RMGO细胞和表达靶向细胞核的青色荧光蛋白（CFPnuc）的CN细胞被共镀并融合4小时。RMGO和CN细胞都是正常的(A类)或缺乏线粒体DNA(B类). 固定后，用抗COX2抗体观察所有线粒体(A类)或VDAC(B类). 所有多核体的重要部分(n个⩾100）包含GFPOM阳性但mtRFP阴性的线粒体（(A类)，插入(B类)). (C类)线粒体融合和裂变反应模型。正常情况下，内外膜融合介导GFPOM和mtRFP的连续传递；单标记GFPOM的线粒体仅短暂存在。cccp（1）对内膜融合的抑制不影响外膜融合或分裂，导致线粒体分裂和分散。缬氨霉素（1+2）抑制内膜融合和外膜分裂不影响外膜融合，导致线粒体与未融合内膜堆积。比例尺，10μm。
投机
内外膜融合的不同要求和动力学，以及将其解耦的可能性，都表明存在可以单独运行的融合机制(). 这可以在两个水平上调节线粒体融合。从理论上讲，受调节的外膜融合之后是不受控制的内膜融合是可能的。然而，内膜融合也可能被单独调节和/或代表调节的主要（或唯一？）目标。的确，内膜融合对Δ的依赖性Ψ米提供了将线粒体动力学与其呼吸活动联系起来的方法。需要进一步表征外膜和内膜融合反应以及参与这些过程的分子，以验证任何这些假设。
致谢
我们感谢P.Frachon的宝贵帮助，以及F.Chevesier和P.de Camilli分别编码CFPnuc和GFPOM的表达载体。我们感谢A.Rouche和P.Bozin在电子显微镜方面的帮助。M.R.是CNRS的研究员。这项工作得到了INSERM以及AFM和Ministere Déléguála Recherche（ACI BCMS）的资助。
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