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EMBO J。2001年12月17日；20(24): 7168–7173.
数字对象标识：10.1093/emboj/20.24.7168
预防性维修识别码：PMC125338项目
PMID：11742993

糖皮质激素受体缺乏DNA结合时炎症反应的抑制

霍尔格·M·赖查特,1,2 简·P·塔克曼,1,三 马丁·哥特利舍,4 马贾·武吉奇,1 福尔克·韦尔,4 彼得·安吉尔,三 彼得·赫里希,4,5和Günther Schütz公司1,5
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

糖皮质激素受体（GR）既是携带GR反应元件（GRE）的基因上的转录因子，又是其他转录因子的调节剂。使用GR基因突变的小鼠，GR基因不能激活GRE启动子，我们研究了糖皮质激素（GC）的重要抗炎和免疫抑制功能是否可以在这种情况下建立体内动物模型。我们发现，大多数作用确实是在GR缺乏DNA结合能力的情况下发挥的：抑制局部刺激皮肤的炎症反应和对脂多糖的全身反应。GC抑制多种细胞因子的表达和释放体内在分离的原代巨噬细胞、胸腺细胞和CD4中+脾细胞。一个仅由NF-κB控制的转基因报告基因也被抑制，表明蛋白质与其他转录因子（如NF-κ的B）的相互作用是GR抗炎活性的基础。迄今为止检测到的唯一免疫抑制缺陷涉及胸腺细胞和T淋巴细胞的诱导凋亡。

关键词：抗炎/细胞因子/先天免疫系统/淋巴细胞/NF-κB

介绍

哺乳动物已经获得了大量对外部攻击的反应（应激反应、免疫和炎症反应、急性期反应、能量储存的专门动员、修复和伤口愈合反应等）。这些反应中的每一个都需要在数量上进行调节和限制，以便重新建立体内平衡并保证健康生存。举个例子，抗原激发的淋巴细胞的特异性扩增不允许进入“白血病”水平。更严重的例子是，对细菌入侵的失控反应会导致感染性休克。糖皮质激素（GC）的释放形成了一个特别重要的器官调节环(Wilckens和De Rijk，1997年). GC关闭细胞因子合成，从而保护机体免受过度增殖和感染性休克。就这一功能而言，GC在医学上广泛用于治疗炎症性疾病，如类风湿性关节炎、哮喘和皮炎，以及克罗恩病等自身免疫性疾病（参见卡林，1998年).

糖皮质激素的作用是通过糖皮质激素受体（GR）发挥的，GR是一种配体诱导的转录因子，属于核受体超家族(埃文斯，1988年;比托等., 1995). GR通过两种主要的作用方式控制转录。其中一个涉及GR同型二聚体与GR靶基因调控序列中的糖皮质激素反应元件（GRE）的结合。在细胞培养实验中，已经确定了第二种作用模式：GR调节其他转录因子的活性，如AP-1、NF-κB和Stat5，与DNA直接接触无关，这一过程被称为串扰(乔纳特等., 1990;斯特克林等., 1996; 在中审阅比托等., 1995;Herrlich，2001年). 对这些其他转录因子活性的干扰似乎发生在转录起始的晚期，即起始前复合物形成后(日产和山本，2000;Herrlich，2001年). GR本身不需要为第二种作用模式绑定到DNA。事实上，反式激活域或二聚化域（D-loop）中的GR突变体不能激活GRE启动子，它们完全精通串扰(卡尔登霍温等., 1995;真见鬼等., 1994,1997).

我们最近建立了一个小鼠模型，允许在缺乏GR依赖性基因转录的情况下对串扰功能进行独家研究(Reichardt等人，1998年). 通过基因靶向，点突变A458T被引入GR D-loop（纯合GR昏暗的老鼠）。在这些小鼠中，在经典GRE调节基因没有转录激活的情况下，AP-1介导的基因表达被GC有效抑制(Reichardt等人，1998年;Tuckermann等人，1999年). 在这里，我们利用了GR昏暗的老鼠来供应第一批体内证明在缺乏DNA结合的情况下，GR能有效抑制局部和全身炎症反应。DNA结合缺陷GR抗炎活性的基础似乎是其正常抑制各种细胞类型中炎症相关基因的能力，主要是通过对NF-κB活性的负干扰。

结果和讨论

携带DNA结合缺陷GR的小鼠的炎症反应被糖皮质激素有效抑制

一种常用的急性炎症模型是佛波酯（佛波酯12-肉豆蔻酸酯13-醋酸酯；PMA）诱导的水肿形成(格施温特等., 1984;洛雷特和莫雷诺，1995年). 将PMA应用于皮肤会引起肿胀，伴随着血管通透性的增加以及中性粒细胞和单核细胞迅速涌入皮肤。局部应用GC可有效抑制这种炎症反应。为了解决DNA结合缺陷GR小鼠是否保留这种抑制作用的问题，我们分析了PMA刺激皮肤对GC治疗的反应。将PMA局部应用于野生型或GR的背部皮肤昏暗的小鼠诱导炎症细胞迅速浸润真皮下的脂肪组织，显示脂膜炎的特征（图1A） ●●●●。合成GC地塞米松的同时治疗几乎完全抑制了两种基因型小鼠的脂膜炎表型。

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图1。GC能有效抑制GR局部和全身炎症反应昏暗的老鼠。(A类)野生型（GR）背部皮肤真皮下脂肪组织苏木精-伊红染色切片+/+)和GR昏暗的用载体丙酮（con）、10nmol PMA（P）或PMA加50µg地塞米松（P+D）处理小鼠6小时。比例尺：100µm。(B类)将载体丙酮（con）、1 nmol PMA（P）或PMA加5µg地塞米松（P/D）外用于小鼠耳朵，6小时后测量肿胀度。(C类)用ELISA法测定按（A）所述处理的小鼠血清中的IL-6水平。(D类和E类)野生型（GR+/+)或GR昏暗的每只小鼠注射100微克LPS，并在指定的时间点处死小鼠。采用ELISA（D）测定血清TNF-α水平，RIA（E）测定血清皮质酮水平。

为了量化对肿胀的抑制作用，PMA也应用于耳朵。在野生型和GR中，由于大量水肿的形成，这种局部治疗导致体重显著增加昏暗的鼠标（图1B） ●●●●。在GC存在的情况下，这种增加被强烈减少，尽管在GR中效率稍低昏暗的小鼠比野生型小鼠多。

PMA诱导的皮肤局部炎症也导致显著的全身反应，如白细胞介素-6（IL-6）血清水平升高所示（图1C） ●●●●。GC完全阻止了IL-6向血液中的分泌。根据这些数据，IL-6 mRNA的合成和NF-κB依赖性E-选择素基因的表达促进了免疫细胞的滚动(布罗斯特扬等., 1997)在野生型和GR皮肤中有效抑制昏暗的小鼠（数据未显示）。综上所述，这些研究结果表明，GC用于治疗多种皮肤疾病的局部抗炎活性以及抑制急性期介质的释放，主要是通过GR的DNA结合独立功能建立的。

为了模拟细菌感染引起的全身炎症反应，我们将脂多糖（LPS）注射到野生型和GR中昏暗的老鼠。引起的反应是内毒素休克的典型表现，可以通过向血液中释放细胞因子来监测。生理上，这种反应随后被内源性GC的作用终止，内源性GC在下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活后释放，因此在肾上腺切除或垂体切除动物中由于无法执行皮质酮反应而被取消(扎克曼等., 1989). 为了研究反应，我们跟踪了细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）随时间的分泌情况，发现在野生型和突变型小鼠注射LPS后1 h，TNF-。3小时后，水平恢复到基础值（图1D） 。同时，皮质酮的血清浓度也上调（图1E） ●●●●。两种基因型小鼠血清TNF-α和皮质酮水平的大小和动力学相似。这清楚地表明，终止LPS注射诱导的全身炎症反应并不需要GR的DNA结合。

GR公司昏暗的受体抑制原代免疫细胞中细胞因子基因的表达

复杂的炎症反应，如注射LPS后佛波酯引起的皮肤水肿或内毒素休克，涉及多种细胞类型和多种炎症介质的产生(巴恩斯，1998年). 例如，巨噬细胞和T淋巴细胞释放细胞因子。这些反应的总和构成了先天免疫和适应性免疫发展的先决条件。GC的抑制作用在几个层面上发生：细胞凋亡导致细胞的去除，这可能是由于生存所需的细胞内成分减少或直接诱导促凋亡基因产物所致；以及抑制效应器功能，例如细胞表面蛋白、细胞因子或参与免疫细胞侵入组织的蛋白的合成(巴恩斯，1998年). 我们在突变小鼠身上测试了其中的几个参数。

通过测量初级巨噬细胞和淋巴细胞中细胞因子的表达，探讨DNA结合缺陷GR抑制活体动物细胞因子生成的效力。巯基乙酸处理后分离腹腔巨噬细胞，并在LPS刺激前培养24小时。LPS治疗2小时后，发现从细胞因子基因TNF-α、IL-6和IL-1β转录的mRNA上调（图2A–D）。无论基因型如何，当细胞被地塞米松预处理时，这种诱导都被强烈抑制。除了细胞因子外，前列腺素的释放也预示着炎症过程。地塞米松能有效阻断LPS对GR巨噬细胞中速率限制性环氧合酶-2基因（Cox-2）mRNA的诱导昏暗的和野生型小鼠（图2E） ●●●●。同样，在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF；数据未显示）中观察到PMA诱导转录的有效抑制。

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图2。GC在腹腔巨噬细胞中抑制细胞因子基因并不需要GR的DNA结合功能(A类)通过RNase保护试验测定两种野生型（GR）腹腔巨噬细胞中TNF-α和IL-6 mRNA的水平+/+)或GR昏暗的小鼠在以下条件下培养：模拟处理（con），用100 ng/ml的LPS处理2小时（LPS），在10–6地塞米松（L+D）。在LPS前1小时添加地塞米松。CytOx（细胞色素氧化酶）的mRNA水平用于归一化。(B类和C类)定量评估（A）中的数据。LPS诱导后的水平为100%。IL-1βmRNA水平(D类)和环氧合酶-2（Cox-2）(E类)用HPRT定量PCR进行归一化。

GCs抑制T细胞细胞因子的表达。为此，来自野生型和GR的初级胸腺细胞昏暗的用PMA/离子霉素（P/I）处理小鼠，作为抗原诱导T细胞活化的模型。P/I应用导致IL-2和干扰素-γ（IFN-γ）mRNA表达的强烈诱导，而地塞米松同时治疗在两种小鼠中抑制P/I诱导的水平的程度相似（图三A–D）。最后，CD4+分析脾细胞作为成熟T淋巴细胞的一个例子。αCD3结扎T细胞受体导致IL-2 mRNA表达的诱导，地塞米松治疗完全阻止了这种诱导（图三E） ●●●●。野生型和GR之间抑制T细胞活性的能力没有差异昏暗的脾细胞。

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图3。T淋巴细胞中GC抑制细胞因子基因不需要GR的DNA结合功能。野生型（GR）的初级胸腺细胞+/+)或GR昏暗的基因型在不存在（con）或存在10–6M地塞米松和10µg/ml PMA/0.5µg/ml离子霉素（P/I）6小时。(A类和C类)通过核糖核酸酶保护分析测定IL-2和IFN-γmRNA水平，并将其归一化为TATA盒结合蛋白（TBP）。(B类和D类)（A）和（C）中所示数据的定量评估。P/I诱导后的水平取100%。(E类)原发性CD4的IL-2分析+通过RNase保护脾细胞，使用CytOX RNA进行正常化。细胞在αCD3涂层培养皿上培养，不存在或存在10–6M地塞米松4小时。

环己酰亚胺实验表明，GC的作用是直接的（未显示），这与突变GR的特性相一致。GR与DNA的结合对于抑制Cox-2转录和所有受试原代细胞中各种细胞因子基因的转录显然是不必要的。

在缺乏GR-DNA结合的情况下，糖皮质激素抑制促炎症NF-κB活性

大多数促炎基因的表达，包括这里研究的那些，取决于NF-κB的激活(巴厄尔和巴尔的摩，1996年). NF-κB很可能是GR抑制炎症反应的主要靶点。已经描述了NF-κB活性的两种抑制模式：（i）启动子结合的NFκB和GR之间的蛋白-蛋白质相互作用发生抑制(卡尔登霍温等., 1995;真见鬼等., 1997;日产和山本，2000); 和（ii）GC诱导IκBα的转录，从而将核NF-κB隔离到细胞质中，从而消除转录(孤儿等., 1995;舍伊曼等., 1995). 在这里描述的突变小鼠实验中，IκBα的直接GRE依赖性转录似乎没有发挥主要作用，因为突变GR不能激活基因，但炎症反应被抑制。然而，人们可以想象存在一种不需要直接GR-DNA结合的IκBα诱导模式。这种GR作用被发现与Jun同型二聚体协同作用(钻石等., 1990;Teurich和Angel，1995年). 因此，我们研究了IκBα和NF-κB活性在GR中的命运昏暗的老鼠。​小鼠。44

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图4。MEF和CD4中NF-κB活性的抑制不需要诱导IκBα的表达+脾细胞。(A类)希腊+/+和GR昏暗的MEF用10–7M地塞米松2小时，然后用50 ng/ml TNF-α治疗。免疫印迹法测定IκBα蛋白含量。(B类)CD4细胞+NF-κB转基因报告小鼠脾细胞表达野生型（GR+/+)或DNA结合缺陷GR（GR昏暗的)在不存在或存在10个αCD3涂层培养皿中培养–6M地塞米松4小时。报告基因（B）的表达通过RNase保护分析确定，并归一化为CytOX。相对IκBαmRNA水平(C类)通过northern blot分析和IκBα蛋白测定(D类)western blot检测。

检测MEF和脾脏CD4中IκBα的表达+细胞。从野生型和GR中分离出的主要MEF昏暗的小鼠对TNF-α治疗的反应是消失，然后延迟IκBα蛋白的再合成。在野生型细胞中，但不是GR细胞昏暗的小鼠，GC治疗导致IκBαmRNA（数据未显示）和蛋白质增加2倍以上（图4A、 比较野生型车道1和5以及GR车道9和13昏暗的)也反映在早期的再合成中（图4A、 比较车道3和7）。因此，IκBα转录似乎依赖于适当的GR–GRE结合或需要GR二聚体形成的未知反应。在电泳迁移率变化分析（EMSA）实验中，两种基因型的相同细胞在用TNF-α刺激后，无论是否用GCs治疗，NF-κB–DNA复合物的形成和稳定性都表现出相同的动力学，这与NF-κ）B与DNA结合后发生抑制的想法相一致。

脾CD4+从野生型和GR中分离细胞昏暗的我们将携带三个NF-κB结合位点作为β-珠蛋白TATA盒前唯一启动子元件的转基因报告子杂交到两个小鼠中(勒恩贝彻等., 1993). 这种设置允许分析相同原代细胞中的IL-2转录、IκBα和专属NF-κB活性。用αCD3刺激细胞导致报告者的mRNA表达显著增加（图4B） 和IL-2（未显示），表明NF-κB活性的诱导。在两种基因型中同时添加GC抑制的报告基因表达（以及IL-2）同样良好（图4B） ，表明在缺乏DNA结合功能的情况下，NF-κB活性被GR完全抑制。有趣的是，在CD4中+细胞IκBαmRNA和蛋白并不是仅由GC诱导的（图4C和D），可能表明细胞类型对其调节的贡献。αCD3治疗后的水平受到地塞米松的抑制。这些数据进一步证实，NF-κB的抑制并不依赖于IκBα的升高。

综上所述，MEF和CD4的结果+脾细胞证明，在GR不与DNA结合的情况下，NF-κB活性受到有效抑制，GC诱导IκBα在此处测试的条件下，在授予依赖GC的NFκB活动抑制方面没有发挥重要作用。这些结果与以下发现一致，即GC不会干扰NF-κB依赖性启动子启动前复合物的形成，而是触发随后的转录启动步骤(日产和山本，2000).

GC处理后细胞因子释放的减少可能足以使依赖性细胞凋亡。GC诱导凋亡的能力确实用于白血病的治疗。在细胞培养中，对AP-1具有非干扰抑制活性的反式激活缺陷GR确实可以阻断适当设计的Jurkat细胞的增殖(Helmberg等人，1995年). 然而，外周血T淋巴细胞、胸腺细胞(Reichardt等人，1998年)胎儿胸腺器官培养（未显示）中的胸腺细胞具有耐药性，表明需要GR二聚体特异性基因程序使这些细胞凋亡。与白血病细胞不同的是，这些原代细胞的存活尚未成为细胞因子依赖性。用于GC的抗炎作用体内因此，诱导凋亡似乎并不必要或有限。

结论

GC是使用最广泛的抗炎药之一，尽管长期使用会伴随大量副作用。因此，可以想象，寻找改良药物是药理学研究的一大挑战。GR通过两种不同的作用模式调节GC的作用，这一发现表明，干扰其中一种可能为开发新的抗炎化合物提供了一种工具。因为在GR中DNA结合被废除昏暗的小鼠，这些动物是确定GR的蛋白质-蛋白质相互作用对GC抗炎作用贡献的理想模型体内在本研究中，我们已经表明，在缺乏DNA结合的情况下，活动物的炎症反应被有效抑制。这些结果强烈表明，这种抑制至少部分是由于GR的能力没有受到损害昏暗的受体通过对NF-κB和可能的其他促炎转录因子的负干扰，抑制巨噬细胞和T淋巴细胞产生促炎蛋白。细胞因子的减少也可以解释为什么GR的B细胞昏暗的小鼠进入凋亡状态（我们尚未公布的数据）。胸腺细胞和成熟T细胞中存在一个需要GR-DNA结合的单独促凋亡程序。我们的研究结果表明，通过GR的DNA结合非依赖性功能选择性作用的配体足以治疗炎症性疾病。这些配体可能有助于避免长期治疗的不良副作用，如GC诱导的骨质疏松、生长迟缓、脂肪重新分布、肌肉退化以及局部应用时的皮肤萎缩。

材料和方法

RNA分析

按照标准程序提取异硫氰酸胍后分离总RNA。如前所述进行核糖核酸酶保护分析和cDNA合成(莱查特等., 1998). 使用磷酸成像仪对核糖核酸酶保护测定进行定量。根据制造商的说明（德国曼海姆罗氏诊断公司），使用Lightcycle System进行定量PCR，使用以下引物：5′-CATTATGCCGAGTTG和5′-TGGGCTGTACTCTA扩增hprt的389 bp片段，5′-GCAAAACGCTTCTCCCTGAAG和5′-CGCTTCATTGATGGTGCTG用于扩增389 bp的cox-2片段，5′-TCCTGGAACTCACACACATCAACTGGA和5′-CCAGCAGTTATCAT用于扩增469 bp的IL-1β片段。

蛋白质分析

对于western blotting分析，从50 mM Tris–HCl pH 7.5、150 mM NaCl、1 mM苯甲基磺酰氟、10 mM NaF、0.5 mM钒酸钠、亮氨酸蛋白酶（10µg/ml）、1%（v/v）NP-40和10%（v/v）甘油中提取细胞蛋白质，并在12%SDS–聚丙烯酰胺凝胶上分离。将蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜上，与兔IκBα抗血清（德国海德堡L.Schmitz博士善意提供）杂交，并通过增强化学发光显示免疫反应带。

原代细胞的分离和培养

如前所述，从第14.5天的胚胎中分离出MEF(Reichardt公司等., 1998). CD4+通过磁珠选择分离脾淋巴细胞亚群，并在抗CD3涂层培养皿（mAb145-2C11，1µg/cm）上培养2). 如前所述分离初级胸腺细胞(Reichardt公司等., 1998)培养浓度为106细胞/ml。为了分离巨噬细胞，在实验前4天向小鼠腹腔内注射1.5 ml无菌巯基乙酸培养基。用2ml无菌磷酸盐缓冲盐水腹腔灌洗收集巨噬细胞，离心并在添加10%胎牛血清（FCS）的RPMI培养基中重新悬浮。细胞以10的浓度接种6细胞/ml，置于24孔板中，在37°C下培养24小时，并清洗以去除非粘附细胞。在实验期间，省略了FCS。

激素测定

血清通过新鲜分离的EDTA血在5000转/分离心10分钟获得。TNF-α和IL-6的浓度通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定，皮质酮水平通过放射免疫分析（RIA）测定，使用商用试剂盒（Endogen，Woburn，USA和ICN Biomedicals，Meckenheim，Germany）。

动物实验

为了研究全身炎症，向小鼠腹腔内注射100µg经一氧化碳杀死的脂多糖2采集血液进行细胞因子和激素测定。

为了诱发背部皮肤的局部炎症，在实验前4天将小鼠剃毛，并用10 nmol PMA或与50µg溶解在200µl丙酮中的地塞米松联合治疗，如前所述(图克曼等., 1999). 用药后6小时处死动物，并采集皮肤活检和血液进行组织学分析和细胞因子测定。耳水肿形成试验(格施温特等., 1984)将载体丙酮、1 nmol PMA或PMA加上5µg地塞米松异位涂抹到小鼠耳朵上。6小时后，切除耳朵的特定区域并测定重量。

致谢

我们感谢Nadine Sold、Heike Alter和Margarethe Litfin提供的技术援助，感谢Thomas Wirth提供的NF-κB报告小鼠，感谢Lienhard Schmitz提供的IκBα抗体，感谢Kathrin Michelsen和Jens Eberlein对炎症实验的帮助。这项工作得到了欧洲共同体TMR和Biomed-2项目（合同CT-960044和CT-963505）以及贝林格·英格尔海姆基金会的支持。

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