双特异性磷酸酶(DUSP)是I型基于半胱氨酸的蛋白酪氨酸磷酸酶超家族的一个大的异质亚群。DUSP的特点是能够对酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基进行去磷酸化。DUSP6属于DUSP的一类,即MKP,其去磷酸化MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)蛋白ERK(参见601795)、JNK(参见60158)和p38(参见600289),具有不同于单个MKP蛋白的特异性。MKPs包含高度保守的C末端催化结构域和N末端Cdc25(参见116947)样(CH2)结构域。MAPK激活级联介导各种生理过程,包括细胞增殖、凋亡、分化和应激反应(Patterson等人,2009年总结)。
Muda等人(1996年)确定大鼠颈上神经节cDNA编码2种双特异性磷酸酶,他们将其命名为MKP3和MKPX(DUSP7;602749)。
Groom等人(1996年)确定了编码人类MKP3和MKPX同源物的cDNA,他们分别称之为PYST1和PYST2。与其他双特异性磷酸酶一样,预测的381-氨基酸PYST1蛋白的N末端区域有2个与CDC25(157680)有显著同源性的结构域。Northern blot分析显示,PYST1在多种组织中以3-kb mRNA的形式表达,在心脏和胰腺中表达水平最高。通过表达表位标记的PYST1的哺乳动物细胞的免疫荧光,Groom等人(1996年)表明该蛋白定位于细胞质。
Furukawa等人(1998年)通过RT-PCR发现,DUSP6在所有测试组织中表达为两种不同大小的转录物。
Furukawa等人(1998年)确定DUSP6基因包含3个外显子。
通过体细胞杂交分析和荧光原位杂交(FISH),Smith等人(1997)将DUSP6基因定位到12q22-q23。Furukawa等人(1998年)通过FISH将该基因定位为12q21。
通过Northern blot分析,Muda等人(1996年)发现神经生长因子(见162030)在PC12细胞中诱导MKP3表达。通过原位杂交,Muda等人(1996年)表明,甲硝唑刺激的癫痫发作活动在大脑特定区域快速短暂地诱导MKP3表达。当在哺乳动物细胞中表达时,MKP3通过有丝分裂原阻断MAP激酶ERK2(176948)的磷酸化和酶激活。Muda等人(1996年)得出结论,MKP3可能在调节MAP激酶活性中发挥重要而特殊的作用。
Groom等人(1996年)发现,PYST1在体外和体内使MAP激酶去磷酸化和失活,但对相关应激活化蛋白激酶(SAPKs;见601158)的活性很低。当在哺乳动物细胞中表达时,PYST1与内源性MAP激酶形成物理复合物。
Furukawa等人(1998年)发现DUSP6在胰腺癌细胞株的一个子集中表达降低。Xu等人(2005年)确定,人类胰腺癌细胞株子集中DUSP6的转录抑制是由于内含子1中CpG岛的超甲基化所致。在12个癌细胞系中,8例DUSP6表达终止的患者中有5例检测到甲基化,其中4例为低分化腺癌。DUSP6保留表达的4例患者均未出现甲基化。甲基化状态与蛋白质表达的消失和组织学癌症亚型相关。Xu等人(2005年)认为DUSP6是一种肿瘤抑制剂。
Vo等人(2019年)通过全基因组分析和RNA测序,确定Dusp6是Sgcg(608896)缺失D2小鼠菌株中肌营养不良的遗传修饰物。来自D2小鼠菌株的Dusp6具有其他菌株中不存在的met62-to-ile(M62I)变体。M62I的改变并没有改变Dusp6的细胞质定位或Dusp6在C2C12细胞中的整体表达,但下拉分析表明,M62I降低了Dusp6与Erk2相互作用的能力,导致Erk1/Erk2磷酸化和活性增加。在来自不同小鼠株的成肌细胞中抑制Dusp6导致细胞增殖的剂量依赖性增加,而在D2小鼠中抑制Dusp6几乎没有作用。
Miraoui等人(2013年)在5名患有先天性性腺机能减退症(HH19;615269)的无关个体中,确定了DUSP6基因错义突变的杂合性(602748.001-602748.00 004)。在3个先证者中,DUSP6突变伴随着另一个HH相关基因的杂合错义突变,FGFR1(136350.0028)和SPRY4(607984.0001和607984.00)。Miraoui等人(2013年)得出结论认为,FGF途径编码成分的基因突变与复杂的先天性HH(CHH)遗传模式相关,并主要是CHH下寡基因遗传结构的促成因素。
Maillet等人(2008年)发现,Dusp6-/-小鼠是可存活和可繁殖的;然而,他们的心脏变大,这与胚胎期和出生后早期的心肌细胞增殖率较高有关。Dusp6-/-小鼠心脏、脾脏、肾脏、大脑和成纤维细胞的基础Erk1(601795)/Erk2磷酸化增加,但Dusp6的缺失并没有增加或延长刺激后Erk1/Erk2的激活。与野生型成纤维细胞相比,Dusp6-/-胚胎成纤维细胞的凋亡率也降低。Dusp6-/-小鼠心肌细胞含量增加对成年小鼠长期压力过载或实验性梗死后的心脏损伤具有保护作用。Maillet等人(2008年)得出结论,DUSP6协调细胞发育和生存,并直接影响成年期的疾病反应性。
通过研究后肢手术后的野生型和Mkp3-/-小鼠,Skopelja-Gardner等人(2017年)发现,野生型小鼠的机械性超敏反应在12天内消失,而Mkp3-/-小鼠的机械超敏反应持续存在。与野生型小鼠相比,Mkp3-/-小鼠在手术后1天显示出更多的浸润性炎症细胞,而野生型小鼠在手术12天后恢复到基线水平。在野生型和Mkp3-/-小鼠中,术后1天和5天外周磷酸化p38水平升高,并在第二周恢复到基础水平。磷酸化Erk1/2在野生型小鼠中也遵循类似的过程,但在Mkp3-/-小鼠中,磷酸化Erk1/2水平在手术后12天仍然升高。服用Mek抑制剂(见176872)可降低超敏反应和Erk1/2磷酸化。Skopelja-Gardner等人(2017年)提出,正如他们之前在脊柱中观察到的那样,MKP3对于周围组织急性术后超敏反应的正常解决至关重要(Saha等人,2013年)。