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.2023年1月10日；22(1):5.
doi:10.1186/s12943-022-01706-6。

5-甲基胞嘧啶与N的串扰6-甲基腺苷机制确定肝细胞癌的疾病进展、治疗反应和药物基因组图谱

于田 # 1, 海娟·肖 # 2, 杨延辉 # 1 三, 张平平 # 4, 佳惠苑 1, 张伟（音译） 1, 陈丽杰 5, 易宝范 1, 张金泽 1, 环城 1, 邓廷伟 1, 林阳（Lin Yang） 6, 王薇薇 1 7, 陈国勇 8 9, 王培琴 10, 彭功 11, 杏牛 12 13, 张贤斌 14
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5-甲基胞嘧啶与N的串扰6-甲基腺苷机制确定肝细胞癌的疾病进展、治疗反应和药物基因组图谱

于田等。 摩尔癌症. .

摘要

背景：累积的证据强调了表观遗传和表观转录机制之间的串扰的重要性，尤其是5-甲基胞嘧啶（5mC）和N6-甲基腺苷（m6A） ●●●●。在此，我们对5mC和m之间的串扰进行了广泛的分析6肝细胞癌（HCC）的调节因子。

方法：5mC和m之间串扰的泛癌基因组分析6在转录组、基因组、表观遗传和其他多组学水平上提出了一种调节因子。轮毂5mC和m6总结了一种调节因子，用于定义表观遗传和表观转录模块特征基因（EME），它反映了转录前和转录后的修饰。

结果：5mC和m6监管机构在包括HCC在内的泛癌组织的多经济层面上相互作用。EME评分系统能够极大地优化风险分层，准确预测HCC患者的临床结局和进展。此外，EME准确预测了对主流治疗（TACE和索拉非尼）、免疫治疗以及超增殖的反应。体外，5mC和m6一种调节剂协同减弱了肝癌细胞的凋亡，促进了细胞增殖、DNA损伤修复、G2/M阻滞、迁移、侵袭和上皮-间充质转化（EMT）。EME评分系统与潜在的外源性和内源性免疫逃逸机制显著相关，高EME可能有助于减少拷贝数增加/丢失频率。最后，我们确定了潜在的治疗化合物和药物靶点（TUBB1和P2RY4），用于EME高的HCC患者。

结论：我们的研究结果表明，肝癌可能是由5mC-表观遗传机制与mRNA的独特协同组合引起的6A-表观转录机制及其串扰定义了治疗反应和药物基因组景观。

关键词：5-甲基胞嘧啶；肝细胞癌；多组学；N6-甲基腺苷；药物基因组图谱；治疗反应。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
本研究的总体工作流程
图2
图2
5mC和m之间的串扰景观6HCC的监管者。A类显示5mC/m差异表达谱的热图6TCGA HCC和正常组织中的一种调节因子。B类,C类5mC/m突变6基于TCGA-LIHC队列的监管机构。每列代表每个样品，每行代表每个5mC/m6调节器。突变类型以独特的颜色标记。D类,E类CNV的特征为5mC/m6TCGA-LIHC队列中的监管者。显示拷贝数增加（蓝色）和丢失（红色）的频率。F类m的PPI网络6A（上）和5mC（下）调节器。G公司5mC和m之间的相关性6肝癌转录组水平的调节器。H（H）,我Western blot检测L-02、HepG2和Huh-7细胞中DNMT1和METTL3的表达。J型-O（运行）存在或不存在DNMT1和METTL3表达的Western blot(J型-L（左）)si-DNMT1或(M–O型)HepG2和Huh-7细胞中的si-METTL3**第页-价值 < 0.01; ***第页-价值 < 0.001; ****第页-价值 < 0.0001
图3
图3
用于反射5mC/m的EME评分系统的开发6肝癌的改良状态和临床预后预测。A类轮毂概述5mC/m6监管机构和EME评分系统。B类肝癌患者EME和临床参数的分布。C类轮毂的表达5mC/m6欧洲、中东和非洲地区的监管机构。D类根据轮毂5mC/m的表达矩阵，对EME高亚群和低亚群之间的差异进行主成分分析6监管机构。E类根据EME分层的亚组患者的Kaplan-Meier OS分析。F类用于1年、3年和5年操作系统风险预测的EME ROC。G公司EME和临床病理参数的单变量和多变量Cox回归分析。H（H）结合EME和其他独立临床病理因素生成列线图。我诺模图预测生存概率和实际生存概率比较的校准曲线。x轴表示列线图预测的生存概率，y轴表示实际生存概率。对角线表示理想模型的完美预测。J型风险预测诺模图的ROC曲线。K（K）生存效益的决策曲线分析
图4
图4
EME评分系统在预测HCC进展方面的卓越性能。A类根据EME分层的亚组患者的Kaplan-Meier DSS分析。B类用于1年、3年和5年DSS风险预测的EME ROC曲线。C类根据EME分层的亚组患者的Kaplan-Meier PFS分析。D类用于预测1年、3年和5年PFS风险的EME ROC曲线。E类——H（H）通过ROC曲线验证高、低EME亚组患者的OS结果和EME的预测性能(E类,F类)LIRI-JP和(G公司,H（H）)GSE15654队列。我在GSE6764数据集中，EME在正常肝脏、早期HCC和晚期HCC中的分布。J型-L（左）用于区分GSE6764数据集中正常肝脏、早期HCC和晚期HCC的EME ROC曲线
图5
图5
EME评分系统准确预测了对主流疗法（TACE和索拉非尼）的反应。A类根据临床病理参数分层的亚组患者之间EME的比较。B类GSE104580队列中TACE应答者和无应答者的EME差异。C类EME的ROC曲线，用于评估预测TACE反应的性能。D类GSE109211队列中索拉非尼应答者和无应答者的EME差异。E类EME的ROC，用于评估索拉非尼反应中EME的预测值。F类高、低EME患者索拉非尼IC50值的差异。G公司几种索拉非尼靶点在高、低EME患者中的表达热图。H（H）,我高、低EME患者索拉非尼反应相关基因的基因组改变。突变百分比显示在右侧面板上。突变负荷显示为顶部的条形图。突变类型显示在底部*第页-价值 < 0.05****第页-价值 < 0.0001
图6
图6
5mC和m6一种调节剂协同削弱肝癌细胞的凋亡并促进其增殖。A类5mC/m之间关联的热图6调节器和致瘤途径的活动。B类热图显示EME评分与致瘤途径活动的相关性。C类-E类TUNEL染色法检测带有si-DNMT1或/和si-METTL3的HepG2和Huh-7细胞的凋亡。棒材，20μm。F类——H（H）具有si-DNMT1或/和si-METTL3的HCC细胞集落的数量。我-K（K）EdU染色用于用si-DNMT1或/和si-METTL3转染的HCC细胞的增殖。棒材，20μm。Ns：无显著性*第页-价值 < 0.05; **第页-价值 < 0.01; ***第页-价值 < 0.001; ****第页-价值 < 0.0001
图7
图7
5mC和m6在肝癌中，一种调节因子协同增强DNA损伤修复和细胞周期进展。A类高、低EME患者50种明确定义的生物状态或过程的活动热图。B类EME和DNA损伤修复以及细胞周期途径之间的联系。C类高、低EME患者DNA损伤修复途径活性的热图。D类EME和DNA损伤修复途径之间的关联。E类高、低EME患者DNA损伤修复途径的GSEA。F类——H（H）流式细胞术检测si-DNMT1或/和si-METTL3肝癌细胞的细胞周期分布。Ns：无显著性*第页-价值 < 0.05; **第页-价值 < 0.01; ***第页-价值 < 0.001; ****第页-价值 < 0.0001
图8
图8
5mC和m6一种调节因子协同促进肝癌细胞迁移、侵袭和EMT。A类低EME和高EME患者KEGG通路的GSEA。B类高、低EME患者特定EMT相关通路活性的比较。C类EME与特定EMT相关通路的关联。D类-F类si-DNMT1或/和si-METTL3对肝癌细胞的创伤愈合。棒材，200μm。G公司-L（左）带有si-DNMT1或/和si-METTL3的HCC细胞的跨阱。棒材，100μm。M（M）-R（右）β-catenin和E-cadherin表达的免疫荧光。Bar，20μm。Ns：无显著性*第页-价值 < 0.05; **第页-价值 < 0.01; ***第页-价值 < 0.001; ****第页-价值 < 0.0001
图9
图9
肝癌EME评分系统与潜在的外源性和内源性免疫逃逸机制之间的相关性。A类5mC/m之间关系的热图6肝癌中的调节器和肿瘤浸润免疫细胞。B类用独特颜色标注的单元格类型的t-SNE图。C类每个细胞类型中标记基因表达模式的热图。D类,E类显示5mC和m表达水平的点图6不同细胞类型中的一种调节因子。F类高和低EME亚群中免疫细胞浸润水平的热图。G公司,H（H）EME与免疫细胞浸润水平之间通过多种途径的相关性。我,J型TCGA-LIHC和LIRI-JP队列中EME和巨噬细胞标记物之间的关联。K（K）EME与MHC分子表达和免疫检查点之间的相关性。L（左）高、低EME亚群之间免疫调节剂（趋化因子、受体、MHC和免疫刺激物）表达的差异。M（M）EME和T细胞标记物之间的关联。N个已知六种免疫亚型之间EME的差异。O（运行）-问免疫荧光法检测带有si-DNMT1或/和si-METTL3的肝癌细胞中PD-L1的表达。棒材，20μm*第页-价值 < 0.05; **第页-价值 < 0.01; ***第页-价值 < 0.001; ****第页-价值 < 0.0001
图10
图10
EME评分系统可准确预测肝癌的免疫治疗反应和过度增殖。A类,B类TCGA-LIHC和LIRI-JP队列中高、低EME患者免疫治疗预测特征富集分数的比较。C类EME和免疫治疗预测途径（左面板）与癌症免疫周期（右面板）之间的相关性。D类高、低EME亚群中免疫抑制致癌信号和EGFR配体活性的比较。E类高EME和低EME亚群之间的TIDE评分差异。F类EME和TIDE评分之间的相关性。G公司ImmuCellAI靶向免疫治疗应答者和无应答者之间的EME差异。H（H）ROC曲线用于评估EME在免疫治疗反应中的预测准确性。我,J型TCGA-LIHC和ICGC队列中TIDE免疫治疗应答者和无应答者的EME比较。K（K）GSE91061队列中在高、低EME亚群中具有不同临床反应（CR，完全反应；PR，部分反应；SD，稳定疾病；PD，进展疾病）的患者比例。L（左）GSE91061队列中不同临床反应患者的EME比较。M（M）GSE91061队列中低EME和高EME患者之间OS的Kaplan-Meier曲线。N个,O（运行）低EME和高EME患者超增殖相关基因mRNA表达和拷贝数扩增/缺失频率的比较。Ns：无显著性***第页-价值 < 0.001; ****第页-价值 < 0.0001
图11
图11
肝癌中EME与基因组改变、潜在治疗化合物和药物靶点之间的关联。A类-D类低EME和高EME患者非整倍体评分、CTA评分、HRD评分和肿瘤内异质性的比较。E类,F类低EME和高EME患者的CNV。G公司,H（H）高、低EME患者FGA、FGG和FGL的差异。我根据EME分层，HCC患者中前20个突变基因。J型,K（K）EME与CTRP和PRISM衍生化合物AUC的Spearman相关分析（左），以及低EME和高EME亚群AUC的比较（右）。L（左）已鉴定化合物的潜在工作机制。M（M）Spearman关于复合靶点蛋白表达与EME的相关性。蓝点表示显著正相关(第页-价值 < 0.05和斯皮尔曼第页 > 0.4）。N个斯皮尔曼对药物靶点CERES评分和EME的相关性。红点表示显著负相关(第页-价值 < 0.05和斯皮尔曼第页 < -0.45).O（运行）-S公司Western blot检测HepG2和Huh-7细胞中存在或不存在si-DNMT1或si-METTL3时TUBB1和P2RY4的表达。Ns：无显著性*第页-价值 < 0.05; **第页-价值 < 0.01; ***第页-价值 < 0.001; ****第页-价值 < 0.0001
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