Across-cancer specific immune responses induced by nanovaccines or microvaccines to prevent different cancers and cancer metastasis

doi:10.1016/j.isci.2022.105511

.2022年11月4日；25(12):105511.

doi:10.1016/j.isci.2022.105511。 2022年12月22日电子采集。

纳米疫苗或微疫苗诱导的抗肿瘤特异性免疫反应，以预防不同的癌症和癌症转移

吕刁^1 2, 林玛（Lin Ma）¹, 程俊平^三, 潘云芝^三, 左福鹏⁴, 张连军^5 6, 徐明浩^三 2, 李玉佩¹, 张雪农¹, 姜红绿¹, 徐国强¹, 孟凤华⁷, Zhiyuan Zhong先生⁷, 刘米（Mi Liu）^1 2

附属公司

¹苏州大学药学院药剂学系，苏州215123，中华人民共和国。
²苏州二盛生物制药有限公司，中华人民共和国苏州215123。
^三苏州大学附属传染病医院，苏州215505，中华人民共和国。
⁴阿尔法（北京）生物科技有限公司，中国北京100083。
⁵中国医学科学院系统医学研究所和北京协和医学院，北京100005。
⁶苏州系统医学研究所，苏州215123，中国。
⁷苏州大学化学、化学工程与材料科学学院生物医学高分子实验室，苏州215123，中华人民共和国。

PMID： 36437877
预防性维修识别码：项目经理C9682363
内政部： 2016年10月10日/j.isci.2022.105511

纳米疫苗或微疫苗诱导的抗肿瘤特异性免疫反应，以预防不同的癌症和癌症转移

吕刁等。 i科学. 2022.

.2022年11月4日；25(12):105511.

doi:10.1016/j.isci.2022.105511。 eCollection 2022年12月22日。

作者

附属公司

¹苏州大学药学院药剂学系，苏州215123，中华人民共和国。
²苏州二圣生物制药有限公司，中国苏州215123。
^三中华人民共和国苏州215505，苏州大学附属传染病医院。
⁴阿尔法（北京）生物科技有限公司，中国北京100083。
⁵中国医学科学院系统医学研究所和北京协和医学院，北京100005。
⁶苏州系统医学研究所，苏州215123，中国。
⁷苏州大学化学、化学工程与材料科学学院生物医学高分子实验室，苏州215123，中华人民共和国。

PMID： 36437877
预防性维修识别码：项目经理C9682363
内政部： 2016年10月10日/j.isci.2022.105511

摘要

转移性癌症和复发性癌症是多种多样的，不同于原发性癌症和器官依赖性癌症。然而，不同类型癌症的跨癌免疫反应有多强尚不清楚。在此，通过诱导泛克隆T细胞免疫反应，应用疫苗包埋肿瘤组织的孔成分（VEWCOTT）来证明跨肿瘤免疫反应。基于肺癌组织或黑色素瘤组织的VEWCOTT可同时预防黑色素瘤、肺癌、肝癌和转移癌，这表明可诱导强烈的跨癌免疫反应。纳米疫苗和微疫苗都显示出有效的抗肿瘤作用。VEWCOTT在外周免疫器官和主要器官中诱导肿瘤特异性T细胞，并调节癌克隆器官的免疫微环境。此外，将VEWCOTT的T细胞移植到同种异体幼年小鼠身上可有效预防各种癌症。黑色素瘤细胞和肺癌细胞共享许多新抗原。不同类型癌症之间存在交叉癌免疫反应，因此VEWCOTT具有同时预防癌症转移和不同器官癌症的优势。

关键词：癌症；健康科学；免疫学。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
分析由肺癌肿瘤组织制成的纳米疫苗在各种癌症中的交叉预防和免疫治疗效果（A）疫苗免疫和肺癌肿瘤接种的时间线（天）。（B–D）NV治疗小鼠的肺癌肿瘤生长曲线和生存曲线(n个≥ 8). （E）疫苗接种和黑色素瘤接种的时间表（天）。NV治疗小鼠（F–H）黑色素瘤肿瘤生长曲线和生存曲线(n个≥ 8). （I和J）荷黑色素瘤小鼠的肿瘤生长曲线和存活曲线(n个≥ 8). （K）疫苗接种和肝癌接种的时间表（天）。（L–N）NV治疗小鼠的肝癌肿瘤生长曲线和存活曲线(n个≥ 8). （O和P）肝癌复发小鼠的肿瘤生长曲线和生存曲线(n个≥ 8). （Q）黑色素瘤接种和NV免疫治疗的时间表（天）。（R和S）NV治疗小鼠的黑色素瘤肿瘤生长曲线和存活曲线(n个≥ 8). 数据表示为平均值±SEM*，***表示与PBS对照组的比较；####表示与空白NP（含聚IC）+游离裂解物处理组的比较；？、？和？表示与卡介苗治疗组的比较。与不含佐剂的NV A+NV B治疗组进行比较。*，#，¨，和↓表示第页 < 0.05; ∗∗ 和ñ表示第页<0.005；***，###，并指出第页 < 0.0005.

图2
负载肺癌组织的NVs对不同器官记忆性T细胞的诱导（A）CD8的诱导⁺NV检测淋巴结、脾脏、血液和肺中的中央记忆T细胞（Tcm）、效应记忆T细胞(n个≥ 5). （B） CD4的诱导⁺NV检测淋巴结、脾脏、血液和肺中的Tcm、Tem和Trm(n个≥ 5).

图3
黑色素瘤组织制备的NVs在各种癌症中的交叉预防效果分析（A）疫苗免疫和黑色素瘤接种的时间线（天）。（B–D）NV（Poly IC或BCG）治疗小鼠的黑色素瘤生长曲线和生存曲线(n个≥ 8). （E）疫苗接种和肺癌接种的时间表（天）。NV（卡介苗）治疗小鼠的（F–H）肺癌肿瘤生长曲线和生存曲线(n个≥ 8). （一）疫苗接种和肝癌接种的时间表（天）。NV（卡介苗）治疗小鼠肝癌肿瘤生长曲线和生存曲线（J–L）(n个≥ 8). （M和N）流式细胞术分析评估IFN-γ分泌CD8⁺T细胞或CD4⁺用NV处理的小鼠脾细胞中的T细胞随后被刺激体外带有肿瘤抗原(n个 = 5). （O和P）黑色素瘤MV（Poly-IC）或NV（Poly IC）治疗小鼠的黑色素瘤生长曲线和生存曲线(n个≥ 8). ∗∗ 和**表示与PBS对照组的比较；###表示与空白NP（含聚IC）+游离裂解物处理组的比较；？和？表示与卡介苗治疗组的比较。和表示与无佐剂的NV A+NV B治疗组的比较；★表示与NV治疗组（卡介苗）的比较；θ表示与MV治疗组（Poly IC）的比较。¨、ξ、θ和★表明第页 < 0.05; ∗∗手段第页 < 0.005; ∗∗∗, ###, 并指出第页 < 0.0005.

图4
纳米颗粒和微粒生物分布的成像分析体内方法分别在6、24和48h从背部和腹部拍摄小鼠的照片，然后在处死小鼠后进行器官成像。

图5
通过NV或MV（A）基于黑色素瘤的疫苗免疫和黑色素瘤接种的时间线（天）分析VEWCOTT预防效果和预防黑色素瘤转移的剂量影响。不同黑色素瘤NV剂量免疫小鼠的（B–D）黑色素瘤肿瘤生长曲线和生存曲线(n个≥ 8). （E）疫苗免疫和肺部黑色素瘤转移接种的时间表（天）。（F和G）经各种疫苗治疗的小鼠肺表面肿瘤数量和肺肿瘤比例(n个≥ 5). （H）处死小鼠的典型肺部图片(n个≥ 5). （一）处死小鼠肺的典型H&E染色图片(n个≥ 5). （J和K），流式细胞术分析评估IFN-γ分泌CD8⁺T细胞或CD4⁺接种疫苗的小鼠脾细胞中的T细胞随后受到刺激体外带有肿瘤抗原。**第页 < 0.005; ∗∗∗第页<0.0005。

图6
肺癌或黑色素瘤组织制备的NV预防原位肺癌（A–C）小鼠原位肺癌数量、肺癌比例和生存曲线(n个≥ 5). （D）小鼠处死时小鼠肺部的代表性图片(n个≥ 5). （E）小鼠处死时小鼠肺的典型H&E染色图片。数据表示为平均值±SEM**，**表示与PBS对照组的比较；ψ表示与黑色素瘤NV治疗组（Poly IC）的比较。ψ表示第页 < 0.05; ∗∗第页 < 0.005; ∗∗∗第页 < 0.0005.

图7
通过移植VEWCOTT免疫小鼠的T细胞预防癌症（A）NVs（Poly（I:C））免疫、T细胞移植和肿瘤接种的时间线（天）。（B和C）用肺癌NVs（Poly（I:C））免疫小鼠的脾T细胞或淋巴结细胞移植的未成年小鼠的肺癌肿瘤生长曲线和生存曲线(n个≥ 5). （D和E）用黑色素瘤NVs（Poly（I:C））免疫的小鼠脾T细胞移植的幼年小鼠的黑色素瘤肿瘤生长曲线和生存曲线(n个≥ 5). （F）基于肺癌的NVs（Poly（I:C））免疫接种、肺癌肿瘤接种和T细胞耗竭的时间表（天）。当CD4免疫小鼠时，NVs（Poly（I:C））的（G，和H）肺癌肿瘤生长曲线和生存曲线⁺或CD8⁺或者两个阳性细胞都耗尽了(n个≥ 5). （一）基于黑色素瘤的NV（Poly（I:C））免疫接种、黑色素瘤接种和T细胞耗竭的时间表（天）。当CD4免疫小鼠时，NVs（Poly（I:C））的（J，和K）黑色素瘤肿瘤生长曲线和生存曲线⁺或CD8⁺细胞耗尽(n个≥ 5). 数据以平均值±SEM*、*和*表示与PBS对照组的比较；##和###表示与CD4治疗组的比较⁺和CD8⁺细胞双重耗竭；？和？表示与CD8治疗组的比较⁺细胞耗竭；表示与CD4治疗组的比较⁺细胞耗竭；ξξ和ξξξ表示与未经治疗的健康小鼠的T细胞同种异体移植组的比较。*和↓表示第页 < 0.05; ∗∗, ##, ？和ξξ表示第页 < 0.005; ∗∗∗, ###, 和ξξξ）表示第页 < 0.0005.

图8
肺癌和黑色素瘤中共享的新抗原（A）黑色素瘤或肺癌肿瘤组织和相应的基于癌症的NV中共享的独特蛋白质。（B）黑色素瘤或肺癌组织NV（负载水溶性成分）中黑色素瘤新抗原的共享和丰度。（C）黑色素瘤或肺癌组织NV（负载水不溶性成分）中黑色素瘤新抗原的共享和丰富。（D）黑色素瘤或肺癌肿瘤组织NV（负载水溶性成分）中负载的黑色素瘤新抗原（已明确识别和研究）的共享和丰富性。（E）黑色素瘤或肺癌组织NV（负载的水不溶性成分）中负载的黑色素瘤新抗原的共享和丰富性（已明确鉴定和研究）。（F）黑色素瘤或肺癌肿瘤组织NV（负载水溶性成分）中负载的肺癌新抗原的共享和丰富。（G）黑色素瘤或肺癌肿瘤组织NV（负载水不溶性成分）中负载的肺癌新抗原的共享和丰富。

图9
应用多重免疫组织化学方法分析VEWCOTT免疫和癌细胞攻击后的肺微环境。采用以下标记物进行研究：CD3、CD8、CD4、CXCL13和TCF-1。原位肺癌NVs和黑色素瘤转移均用于挑战肺癌或黑色素瘤NVs。

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1. Hu Z.，Ott P.A.，Wu C.J.针对癌症的个性化、肿瘤特异性治疗性疫苗。《自然免疫学评论》。2018;18:168–182.-项目管理咨询公司-公共医学
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1. Ott P.A.、Hu Z.、Keskin D.B.、Shukla S.A.、Sun J.、Bozym D.J.、Zhang W.、Luoma A.、Giobbie-Hurder A.、Peter L.等。黑色素瘤患者的免疫原性个人新抗原疫苗。自然。2017年；547:217–221.-项目管理咨询公司-公共医学

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[7] Melief C.J.M.、van Hall T.、Arens R.、Ossendorp F.和van der Burg S.H.治疗性癌症疫苗。临床杂志。投资。2015;125:3401–3412.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Melief C.J.M.、van Hall T.、Arens R.、Ossendorp F.和van der Burg S.H.治疗性癌症疫苗。临床杂志。投资。2015;125:3401–3412.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Ott P.A.、Hu Z.、Keskin D.B.、Shukla S.A.、Sun J.、Bozym D.J.、Zhang W.、Luoma A.、Giobbie-Hurder A.、Peter L.等。黑色素瘤患者的免疫原性个人新抗原疫苗。自然。2017年；547:217–221.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Ott P.A.、Hu Z.、Keskin D.B.、Shukla S.A.、Sun J.、Bozym D.J.、Zhang W.、Luoma A.、Giobbie-Hurder A.、Peter L.等。黑色素瘤患者的免疫原性个人新抗原疫苗。自然。2017年；547:217–221.-项目管理咨询公司-公共医学

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