Identification of a group of bisbenzylisoquinoline (BBIQ) compounds as ferroptosis inhibitors

doi:10.1038/s41419-022-05447-8

.2022年11月26日；13(11):1000.

doi:10.1038/s41419-022-05447-8。

一类双苄基异喹啉（BBIQ）化合物作为铁凋亡抑制剂的鉴定

一蒲扇^#^1 2, 张一涵^#^三, Kunyu Shi公司^三, 山城⁴, 端庆培¹, 舒晓东^5 6 7

附属公司

¹中国科学院广州生物医学与健康研究所再生生物学重点实验室、广东省干细胞与再生医学重点实验室，广州，510530，中国。
²中国科学院大学，北京，100049。
^三广州再生医学与健康广东实验室（GRMH-GDL），广州，510005，中国。
⁴西湖大学生命科学学院，杭州，310030，中国。
⁵中国科学院广州生物医学与健康研究所再生生物学重点实验室、广东省干细胞与再生医学重点实验室，广州，510530，中国。shu_xiaodong@gibh.ac.cn。
⁶广州再生医学与健康广东实验室（GRMH-GDL），广州，510005，中国。shu_xiaodong@gibh.ac.cn。
⁷中国科学院广州生物医药卫生研究院生命科学联合学院，广州医科大学，广州，511436，中国。shu_xiaodong@gibh.ac.cn。

^#贡献均等。

PMID： 36435804
预防性维修识别码： PMC9701226
内政部： 10.1038/s41419-022-05447-8

一类双苄基异喹啉（BBIQ）化合物作为铁凋亡抑制剂的鉴定

一蒲扇等。细胞死亡病. 2022.

.2022年11月26日；13(11):1000.

doi:10.1038/s41419-022-05447-8。

作者

一蒲扇^#^1 2, 张一翰^#^三, Kunyu Shi公司^三, 山城⁴, 段庆培¹, 舒晓东^5 6 7

附属公司

¹中国科学院广州生物医学与健康研究所再生生物学重点实验室、广东省干细胞与再生医学重点实验室，广州，510530，中国。
²中国科学院大学，北京，100049。
^三广州再生医学与健康广东实验室（GRMH-GDL），广州，510005，中国。
⁴西湖大学生命科学学院，杭州，310030。
⁵中国科学院广州生物医学与健康研究所再生生物学重点实验室、广东省干细胞与再生医学重点实验室，广州，510530，中国。shu_xiaodong@gibh.ac.cn。
⁶广州再生医学与健康广东实验室（GRMH-GDL），广州，510005，中国。shu_xiaodong@gibh.ac.cn。
⁷中国科学院广州生物医药卫生研究院生命科学联合学院，广州医科大学，广州，511436，中国。shu_xiaodong@gibh.ac.cn。

^#贡献均等。

PMID： 36435804
预防性维修识别码： PMC9701226
内政部： 10.1038/s41419-022-05447-8

摘要

由脂质过氧化物有害积累引起的铁下垂最近与多种病理状况有关，从急性组织损伤到慢性退行性疾病，小分子化学抑制剂抑制铁下垂有助于这些疾病的预防和治疗。然而，目前在体内应用的小分子化学降铁抑制剂有限。在本研究中，我们筛选了一个生物碱天然化合物库，用于筛选能够抑制RSL3诱导的HT1080细胞铁凋亡的化合物，并鉴定了一组双苄基异喹啉（BBIQ）化合物作为新型铁凋亡特异性抑制剂。这些BBIQ化合物在结构上与已知的降铁抑制剂不同，它们似乎不调节铁稳态或脂质ROS生成途径，而能够在无细胞反应中清除1,1-二苯基-2-苦基-肼（DPPH），并防止脂质过氧化物在活细胞中积聚。这些BBIQ化合物显示出良好的体内活性，因为它们能有效保护小鼠免受叶酸诱导的肾小管铁下垂和急性肾损伤。一些BBIQ化合物是日本和中国批准用于传统用途的药物，头孢烷酮目前正在对SARS-CoV-2进行临床试验，我们发现BBIQ作为体内适用的降铁抑制剂将扩大其用途，以防止各种病理条件下的铁中毒组织损伤。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。BBIQ化合物抑制铁下垂。**
A类概述了我们的抗铁下垂屏幕上的前20个热门化合物，以阻止HT1080细胞中各种刺激诱导的细胞死亡。用RSL3（2）处理细胞 µM），擦除（5 μM），葡萄球菌（1 μM）、鱼藤酮（3 μM），H₂O（运行）₂(50 μM）或雷帕霉素（10 μM），无论是否存在试验化合物（5 µM）和24小时时分析的细胞活力治疗后h。根据化合物对RSL3诱导的脱铁性贫血的挽救活性，按降序列出化合物。BBIQ化合物用红色标记。B类本研究研究了八种BBIQ化合物的结构。C类0.5和5时所列化合物抗铁沉降活性的比较微米。数据表示平均值 ± 来自三个独立实验和第页该值（仅与RSL3相比）由普通单向方差分析和Dunnett的多重比较测试确定。ns，无意义；*，第页 < 0.05；**，第页 < 0.01; ***,第页 < 0.001.

**图2。通过DCFH-DA（DCF）染色分析RSL3诱导的细胞溶质ROS。**
A类HT1080细胞胞浆ROS免疫荧光染色的代表性图像。用RSL3（2）处理盖玻片上培养的细胞 μM）加上试验化合物（5 μM）或铁抑素-1（5 μM）用于4 h、用DCFH-DA探针（10 30μM min），然后通过共焦成像分析细胞溶质ROS水平。比例尺：50 微米。B类流式细胞术检测细胞活性氧。细胞被视为(A类)然后使用BD Accuri C6 Plus流式细胞仪进行分析。C类的统计结果(B类). 数据表示平均值 ± 来自三个生物重复和第页值（仅与RSL3相比）由普通单向方差分析和Dunnett的多重比较测试确定。***，第页 < 0.001.

**图3。C11-BODIPY 581/591染色分析RSL3诱导的脂质ROS。**
A类脂质ROS免疫荧光染色的代表性图像。按照图2A所述处理细胞，然后用C11 BODIPY 581/591探针（2 20μM min），并通过共焦成像进行分析。比例尺：50 微米。B类RSL3诱导C11-BODIPY氧化的流式细胞术分析。C类的统计结果(B类). 数据表示平均值 ± 来自三个独立重复的s.d。第页值（仅与RSL3相比）由普通单向方差分析和Dunnett的多重比较测试确定。***，第页 < 0.001.

**图4。线粒体SOX染色分析鱼藤酮诱导的线粒体ROS。**
A类线粒体ROS的代表性免疫荧光染色。用鱼藤酮处理细胞（2 μM）在测试BBIQ化合物（5 μM）或NAC（5 mM）用于4 h、线粒体超氧化物指示剂染色（5 10μM min）然后通过共焦成像进行分析。比例尺：50 微米。B类鱼藤酮诱导线粒体ROS的流式细胞术分析。C类的统计结果(B类). 数据表示平均值 ± 来自三个独立重复和第页该值（与单独的鱼藤酮相比）由普通的单因素方差分析和Dunnett的多重比较测试确定。ns，无意义；**，第页 < 0.01; ***,第页 < 0.001.

**图5。无细胞分析中BBIQ的ROS清除活性。**
A类主要铁下垂调节器的代表性western blots。BBIQ化合物不会影响未刺激或RSL3刺激HT1080细胞中检测到的所有蛋白质的稳态。重复两次检测，结果相似。B类无细胞DPPH自由基清除试验。BBIQ在1、5、10和50时进行测试微米。在50岁时测试Z-VAD-FMK和坏死抑制素-1 μM和NAC为5 mM.数据表示平均值 ± 来自三个独立重复和第页数值（相对于二甲基亚砜）通过普通单因素方差分析和Dunnett多重比较检验确定。ns，无意义；**，第页 < 0.01; ***,第页 < 0.001.C类无细胞羟自由基清除能力测定。NAC的浓度为5 mM.数据表示平均值 ± 来自三个独立重复的s.d.和第页值（相对于DMSO）由普通的单因素方差分析和Dunnett的多重比较测试确定。ns，无显著性；***，第页 < 0.001.

**图6。BBIQs保护小鼠免受叶酸诱导的急性肾损伤。**
C57BL/6J小鼠被随机分组（每组7只动物），并用指定的测试化合物进行预处理(*采购订单*, 20 mg/kg）然后用叶酸处理(*知识产权*, 250 mg/kg），适用于48 h.然后处死小鼠并制备样品以供进一步分析。试验重复一次。A类通过血尿素氮（BUN）和血浆肌酐水平评估所有治疗小鼠的肾功能。数据表示平均值 ± 来自两个独立重复序列的14只动物的s.d第页该值（与叶酸单独比较）由普通单因素方差分析和Dunnett的多重比较测试确定。ns，无意义；*，第页 < 0.05; **,第页 < 0.01; ***,第页 < 0.001.B类典型的H&E染色图像显示叶酸处理的小鼠肾小管损伤，通过给予BBIQs可以改善这种损伤。C类肾损伤标记物KIM-1的典型免疫组化染色图像(B类).D类样本中CD68或F4-80阳性单核细胞/巨噬细胞浸润的免疫组织化学分析(B类). 比例尺英寸(B类–D类): 50 微米。

**图7。BBIQs减少副产物4-HNE的脂质过氧化，并抑制叶酸诱导的肾细胞死亡。**
A类4-HNE的代表性免疫组织化学染色结果，4-HNEs是脂质过氧化的副产物，也是氧化应激的标志物。比例尺：50 微米。B类TUNEL分析的代表性图像，用于评估肾切片中的细胞死亡水平。比例尺：50 微米。C类的定量结果(B类). 数据表示平均值 ± 每个治疗组的7只小鼠的切片中（每1000个细胞的TUNEL阳性计数）的s.d第页值（与叶酸单独比较）由普通单向方差分析和Dunnett的多重比较测试确定。***，第页 < 0.001.

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1. Dixon SJ、Lemberg KM、Lamprecht MR、Skouta R、Zaitsev EM、Gleason CE等。铁凋亡：非凋亡细胞死亡的一种铁依赖形式。单元格。2012;149:1060–72. doi:10.1016/j.cell.2012.03.042。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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1. Bersuker K、Hendricks JM、Li Z、Magtanong L、Ford B、Tang PH等。CoQ氧化还原酶FSP1与GPX4平行作用，抑制铁下垂。自然。2019年；575:688–92。doi:10.1038/s41586-019-1705-2。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Dixon SJ、Lemberg KM、Lamprecht MR、Skouta R、Zaitsev EM、Gleason CE等。铁凋亡：非凋亡细胞死亡的一种铁依赖形式。单元格。2012;149:1060–72. doi:10.1016/j.cell.2012.03.042。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Dixon SJ、Lemberg KM、Lamprecht MR、Skouta R、Zaitsev EM、Gleason CE等。铁凋亡：非凋亡细胞死亡的一种铁依赖形式。单元格。2012;149:1060–72. doi:10.1016/j.cell.2012.03.042。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Yang WS，Kim KJ，Gaschler MM，Patel M，Shchepinov MS，Stockwell BR。脂肪氧合酶对多不饱和脂肪酸的过氧化导致铁下垂。美国国家科学院院刊2016；113:E4966–75。doi:10.1073/pnas.1603244113。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Yang WS，Kim KJ，Gaschler MM，Patel M，Shchepinov MS，Stockwell BR。脂肪氧合酶对多不饱和脂肪酸的过氧化导致铁下垂。美国国家科学院院刊2016；113:E4966–75。doi:10.1073/pnas.1603244113。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Zou Y、Henry WS、Ricq EL、Graham ET、Phadnis VV、Maretich P等。乙醚脂质的可塑性促进了铁下垂敏感性和回避。自然。2020;585:603–8. doi:10.1038/s41586-020-2732-8。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Zou Y、Henry WS、Ricq EL、Graham ET、Phadnis VV、Maretich P等。乙醚脂质的可塑性促进了铁下垂敏感性和回避。自然。2020;585:603–8. doi:10.1038/s41586-020-2732-8。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Yang WS，SriRamaratnam R，Welsch ME，Shimada K，Skouta R，Viswanathan VS，等。GPX4对嗜铁细胞癌细胞死亡的调节。单元格。2014;156:317–31。doi:10.1016/j.cell.2013.12.010。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Yang WS，SriRamaratnam R，Welsch ME，Shimada K，Skouta R，Viswanathan VS，等。GPX4对嗜铁细胞癌细胞死亡的调节。单元格。2014;156:317–31。doi:10.1016/j.cell.2013.12.010。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Bersuker K、Hendricks JM、Li Z、Magtanong L、Ford B、Tang PH等。CoQ氧化还原酶FSP1与GPX4平行作用，抑制铁下垂。自然。2019年；575:688–92。doi:10.1038/s41586-019-1705-2。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Bersuker K、Hendricks JM、Li Z、Magtanong L、Ford B、Tang PH等。CoQ氧化还原酶FSP1与GPX4平行作用，抑制铁下垂。自然。2019年；575:688–92。doi:10.1038/s41586-019-1705-2。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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