Intranasal delivery of a rationally attenuated SARS-CoV-2 is immunogenic and protective in Syrian hamsters

doi:10.1038/s41467-022-34571-4

.2022年11月10日；13(1):6792.

doi:10.1038/s41467-022-34571-4。

叙利亚仓鼠经鼻注射合理减毒的SARS-CoV-2具有免疫原性和保护性

附属公司

¹美国马里兰州银泉市食品和药物管理局生物制品评估与研究中心病毒产品部。
²美国巴尔的摩国立卫生研究院国立老龄研究所临床研究实验室。
^三美国马里兰州银泉市食品和药物管理局生物制品评价与研究中心生物化学和血管生物学实验室。
⁴美国马里兰州银泉市食品和药物管理局生物制品评价与研究中心生物技术资源设施。
⁵美国洛克维尔派克国立卫生研究院兽医资源、诊断和研究服务分部。
⁶美国马里兰州银泉市食品和药物管理局生物制品评估与研究中心病毒产品部。Tony.Wang@fda.hhs.gov。

^#贡献均等。

PMID： 36357440
预防性维修识别码： PMC9648440
内政部： 10.1038/s41467-022-34571-4

叙利亚仓鼠经鼻注射合理减毒的SARS-CoV-2具有免疫原性和保护性

刘树峰等。国家公社. 2022.

.2022年11月10日；13(1):6792.

doi:10.1038/s41467-022-34571-4。

附属公司

¹美国马里兰州银泉市食品和药物管理局生物制品评估与研究中心病毒产品部。
²美国巴尔的摩国立卫生研究院国立老龄研究所临床研究实验室。
^三美国马里兰州银泉市食品和药物管理局生物制品评价与研究中心生物化学和血管生物学实验室。
⁴美国马里兰州银泉市食品和药物管理局生物制品评价与研究中心生物技术资源设施。
⁵美国洛克维尔派克国立卫生研究院兽医资源、诊断和研究服务分部。
⁶美国马里兰州银泉市食品和药物管理局生物制品评估与研究中心病毒产品部。Tony.Wang@fda.hhs.gov。

^#贡献均等。

PMID： 36357440
预防性维修识别码：第9648440页
内政部： 10.1038/s41467-022-34571-4

摘要

很少有SARS-CoV-2减毒活疫苗处于临床前或临床开发阶段。我们试图通过去除棘突蛋白和开放阅读框（ORFs）6-8内的多碱基插入物，以及引入消除非结构蛋白1（Nsp1）介导的毒性的突变来减弱SARS-CoV-2（分离WA1/2020）。衍生病毒（WA1-ΔPRRA-ΔORF6-8-Nsp1^K164A/H165A)在K18-人类ACE2（hACE2）转基因小鼠和叙利亚仓鼠中，复制到比原始病毒低100到1000倍的滴度，并诱导很少的肺部病理学。感染仓鼠的免疫荧光和转录组学分析证实，三管齐下的基因修饰比单单去除多碱基切割位点更能减弱促炎途径。最后，仅鼻内注射100 PFU的WA1-ΔPRRA-ΔORF6-8-Nsp1^K164A/H165A在叙利亚仓鼠中引发强大的抗体反应，并防止SARS-CoV-2引起的体重减轻和肺炎。作为一项概念验证研究，我们证明，通过合理设计，可以获得SARS-CoV-2活疫苗，但疫苗的减毒程度足够。

PubMed免责声明

利益冲突声明

S.L.、C.B.S、P.S.、C.Z.L.和T.T.W.是美国食品药品监督管理局根据本手稿中描述的结果提交的专利的发明人。其余作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。SARS-CoV-2 WA1/2020的合理衰减。**
一顶部，SARS-CoV-2的基因组组织。先导序列（红色）、先导序列（TRS-L）和体内（TRS-B）内的转录调控序列以绿色突出显示。底部，从WA1/2020基因组中删除了多碱基插入物“PRRA”（红色）或连同ORF6-8（绿色）。K164A/H165A和N128S/K129E的位置如图左下角所示。b条Vero E6细胞中单个重组病毒形成斑块的代表性图像。**c（c）**Nsp1-K164A/H165A病毒传代5后Sanger测序结果。d日用指示的病毒接种A549-hACE2细胞(n个 = 3个生物复制），感染多重性（MOI）为0.01。通过斑块试验测定Vero E6细胞上清液中的输出病毒。**e（电子）**将24孔板中的MatTek EpiAirway细胞接种于MOI为2的指示病毒。2号采集的上清液(n个 = 6), 24 (n个 = 6), 48 (n个 = 5), 72 (n个 = 4), 96 (n个 = 3）、和120(n个 = 2）感染后小时（HPI）使用生物复制品的病灶形成分析进行滴定。的错误栏d日和**e（电子）**表示标准偏差。所提供的数据是两个具有多个生物复制的独立实验的代表。源数据作为源数据文件提供。**（f）**MatTek EpiAirway细胞来自(**e（电子）**)固定在10%福尔马林中，然后以1、2、3、5dpi对核衣壳蛋白（绿色）进行免疫染色，每个时间点进行一次生物复制。用DAPI（蓝色）对细胞核进行复染。比例尺，300 μm。

**图2。Nsp1-K164A/H165A在K18-hACE2小鼠呼吸道中的衰减。**
一研究的总体设计。b条——d日体重减轻(b条)，生存(**c（c）**)和临床评分(d日)在感染后8天内，在受感染的小鼠中记录。中的数据b条——d日反映n个 = 每组10只小鼠。**e（电子）**，**（f）**鼻甲在2dpi时的感染性病毒滴度(**e（电子）**)或4 dpi(**（f）**)通过斑形成试验测定。每个实心圆代表一种动物**第页 = 0.0229，单因素方差分析。ns，无显著性。克——我肺匀浆在2dpi时的感染性病毒滴度(克)，4 dpi(小时)和6 dpi(我). 中位数对数₁₀-WA1/2020、ΔPRRA、Nsp1-K164A/H165A和Nsp1-N128S/K129E在2 dpi时的转化感染滴度分别为6.3（IQR，5.2至6.7）、5.4。中位数对数₁₀-WA1/2020、ΔPRRA、Nsp1-K164A/H165A和Nsp1-N128S/K129E在6 dpi时的转化感染滴度分别为5.4（IQR，5.0至5.5）、5.4*第页 < 0.05, ***第页 < 0.001.j个日志₁₀-转化sgRNA滴度（E基因）用RT-qPCR定量*第页 < 0.05.k个——米2 dpi时脑匀浆的感染性病毒滴度(k个)，4 dpi(我)和6 dpi(米). *第页 < 0.05, **第页 < 0.01. 中的数据**e（电子）**——米反映n个 = 5 WA1/2020，n个 = 6ΔPRRA，n个 = 6个Nsp1-K164A/H165A，n个 = 6 Nsp1-N128S/K129E，或n个 = 来自一个实验的2只未感染小鼠/组。在此图中，通过单向方差分析进行统计分析。误差条表示标准偏差。n个——w个未感染者的H&E染色肺(n个，o个)，2020年1月1日(**p、 q个**)，ΔPRRA(对，秒)，Nsp1-K164A/H165A(t吨，u个)，Nsp1-N128S/K129E(**v（v）**，w个). 红色虚线表示影响区域（合并）。(o个)(q个)(秒)(u个)、和(w个)是的特写照片(n个)(第页)(对)(t吨)、和(**v（v）**)分别是。实验进行一次，使用多个生物复制品。源数据作为源数据文件提供。比例尺输入(n个)(第页)(对)(t吨)、和(**v（v）**)，500 微米；英寸(o个)(q个)(秒)(u个)、和(w个), 90 μm。

**图3。叙利亚仓鼠中Nsp1-K164A/H165A的衰减。**
一叙利亚仓鼠感染10种病毒后的体重减轻⁴WA1/2020的PFU(n个 = 7），ΔPRRA(n个 = 7），Nsp1-N128S/K129E(n个 = 7），Nsp1-K164A/H165A(n个 = 4），或PBS(n个 = 11). 误差线表示标准偏差。b条中值对数₁₀鼻腔冲洗液样本WA1/2020的感染滴度（5.9，IQR 4.3至6.8，n个 = 11），ΔPRRA（5.0，IQR 3.7至5.9，n个 = 15），Nsp1-N128S/K129E（4.3，IQR 3.8至5.4，n个 = 17），Nsp1-K164A/H165A（3.9，IQR 3.3至4.9，n个 = 8），或PBS(n个 = 2). 用虚线标记的点线、彩色线和彩色填充区域表示错误带（标准偏差）。定量限为200 TCID₅₀/毫升。WA1/2020、ΔPRRA、Nsp1-N128S/K129E和Nsp1-K164A/H165A的数据反映了来自两个独立实验的仓鼠。误差线表示标准偏差。**c（c）**日志₁₀-WA1/2020的肺部转化sgRNA（E基因）滴度(n个 = 6），ΔPRRA(n个 = 7），Nsp1-K164A/H165A(n个 = 4），Nsp1-N128S/K129E(n个 = 6），或PBS(n个 = 2）对于WA1/2020，4 dpi的鼻甲(n个 = 3），ΔPRRA(n个 = 4），Nsp1-K164A/H165A(n个 = 4），Nsp1-N128S/K129E(n个 = 3），或PBS(n个 = 2). 每个实心圆圈表示一只动物*第页 = 0.0011，单向方差分析。d日日志₁₀-WA1/2020年4 dpi时肺部转化感染滴度(n个 = 4），ΔPRRA(n个 = 7），Nsp1-K164A/H165A型(n个 = 4），Nsp1-N128S/K129E(n个 = 8），或PBS(n个 = 2). *第页 < 0.05, **第页 < 0.01，单因素方差分析。**e（电子）**WA1/2020感染肺在4 dpi时的累积组织病理学评分(n个 = 5），ΔPRRA(n个 = 8），Nsp1-K164A/H165A(n个 = 8），Nsp1-N128S/K129E(n个 = 7），或PBS(n个 = 2). ****第页 < 0.0001，单因素方差分析。源数据作为源数据文件提供。**（f）**─j个PBS感染仓鼠H&E染色肺的典型图像(**（f）**)，WA1-2020(克)，ΔPRRA(小时)，Nsp1-K164A/H165A(我)，Nsp1-N128S/K129E(j个). 数据来自n个 = 一个实验中的4只仓鼠/组。红色虚线表示影响区域（合并）。比例尺输入**（f）**─j个, 5 毫米。k个─o个细支气管的代表性图像与**（f）**─j个分别是。我大量腔免疫浸润。米支气管周围浸润（白圈）。o个细支气管周围浸润（白色圆圈）。比例尺输入k个─o个, 60 μm。第页─t吨牙槽间隙的代表性图像与(**（f）**─j个)分别为。q个水肿，免疫浸润，肺泡壁增厚。对肺泡壁增厚，肺泡腔消失，II型肺细胞增生。t吨肺泡腔消失，肺泡壁增厚。比例尺输入第页─t吨, 60–80 μm。

**图4。Nsp1-K164A/H165A感染仓鼠肺中病毒传播、巨噬细胞积聚和上皮损伤的减弱。**
一PBS感染后Iba1和前表面活性蛋白C（ProSPC）或SARS-CoV-2核衣壳蛋白免疫染色系列肺切片的代表性图像(一)，2020年1月1日(b条)，ΔPRRA(**c（c）**)，Nsp1-K164A/H165A(d日)，Nsp1-N128S/K129E(**e（电子）**). WA1/2020感染肺部的合并区域，受影响的细支气管周围有大量Iba1阳性巨噬细胞浸润(b条). WA1/2020中紧实区域周围的肺泡上皮明显染色以检测病毒核衣壳(b条)而核衣壳染色仅限于Nsp1-K164A/H165A中的细支气管上皮（插图，d日).（f）WA1/2020感染肺中巨噬细胞丰富实变区的数字放大图像显示ProSPC染色的肺泡2型细胞丢失。受影响细支气管内及其周围浸润的病毒抗原染色，在合并巨噬细胞的相同区域失去RAGE表达的1型上皮（星号，克). 细胞核用Hoechst 33342染料（蓝色）复染。比例尺：500 毫米(一——**e（电子）**), 100 毫米(**（f）**，克). 实验进行一次，使用多个生物复制品。

**图5。干扰素和鼻甲炎症信号通路的热图分析。**
炎症相关基因(一)，干扰素-α反应(b条)，干扰素-γ反应(**c（c）**)和TLR响应(d日)如图所示。每个实心方块代表一只仓鼠。五组（未感染组、WA1/2020组、ΔPRRA组、Nsp1-K164A/H165A组和Nsp1-N128S/K129E组）分别以浅炭色、蓝色、红色、绿色和紫色进行编码。这些数据表示来自RNAseq转录组分析的FPKM值的Z评分。红色，正Z分数表示上调，蓝色，负Z分数表示下调。黄色框中的基因是在感染Nsp1-K164A/H165A的仓鼠中特异上调的基因。绿色框中的基因是那些在Nsp1-K164A/H165A组中的表达程度低于WA1/2020或ΔPRRA或Nsp1-N128S/K129E组的基因。

**图6。用Nsp1-K164A/H165A对叙利亚仓鼠进行鼻内免疫，可诱导有效的体液反应，并可抵抗WA1/2020攻击。**
一总体研究设计。b条，**c（c）**血清IgG抗体滴度为0(n个 = 7), 14 (n个 = 7–11), 28 (n个 = 4-7）天和28天时的IgA抗体滴度(n个 = 免疫后4-9天用RBD（spike）结合ELISA测定(b条)或28 dpi时的抗梭菌中和抗体滴度(**c（c）**). ****第页 < 0.0001，单因素方差分析。d日接种WA1/2020后免疫和恢复期仓鼠的体重减轻情况。中的错误条b条和d日表示标准偏差。**e（电子）**─小时在1、2、3和4dpc采集的鼻腔冲洗液样本中检测到感染性病毒滴度。中值对数₁₀WA1/2020恢复期仓鼠在1 dpc时的感染滴度为2.3（IQR 2.3至3.1），ΔPRRA恢复期组为3.8⁴PFU接种组，3.2（IQR 3.0至3.7），10人^三PFU疫苗接种组，Nsp1-K164A/H165A 100 PFU疫苗免疫组为3.3（IQR 2.5至4.5），模拟接种仓鼠为6.4（IRR 5.3至7.1）。对于**e（电子）**通过我, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001，以及****第页 < 0.0001基于单向方差分析。样本大小b条——小时：WA1/2020(n个 = 7），ΔPRRA(n个 = 7），Nsp1-K164A/H165A(n个 = 每剂量4粒），Nsp1-N128S/K129E(n个 = 6）或未接种疫苗(n个 = 9).我─j个感染性病毒滴度和组织sgRNA滴度分别为4 dpc。k个，我感染性病毒滴度和sgRNA滴度分别为dpc。对-根据该方案汇总值：*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001, ****第页 < 0.0001使用单向方差分析。数据如所示b条——小时反映了从两个独立实验中汇集的仓鼠。数据显示在我——我反映一个实验中的仓鼠。每个实心圆代表一种动物。源数据作为源数据文件提供。

**图7。用Nsp1-K164A/H165A免疫的叙利亚仓鼠在WA1/2020攻击时表现出最小的肺部病理学。**
此图总结了图6i–l中仓鼠组织病理学检查后的结果。一4和7 dpc时肺部受累区域的百分比。b条7 dpc时肺部的累积组织病理学评分。中的误差线一和b条表示标准偏差。对-值汇总为一和b条基于单因素方差分析(**第页 < 0.01, ****第页 < 0.0001).c（c）根据每个类别，在7 dpc时肺组织病理学评分的热图（评分标准见“方法”）。热图顶部的每个实心方块代表一只仓鼠。7组（未感染、模拟接种然后挑战、WA1/2020感染然后挑战、ΔPRRA感染然后挑战，Nsp1-N128S/K129E感染然后挑战和1000 PFU Nsp1-K164A/H165A免疫并挑战、100 PFU Nsp1-K164A/H165A接种并挑战）以浅灰色、橙色、蓝色、红色、紫色、，分别为绿色和浅绿色。每个实体形状代表一种动物。WA1/2020以4 dpc采集的样品(n个 = 4），ΔPRRA(n个 = 4），Nsp1-K164A/H165A(n个 = 4），Nsp1-N128S/K129E(n个 = 3）或模拟接种(n个 = 2）由两个单独的实验组合而成。WA1/2020以7 dpc采集的样品(n个 = 3），ΔPRRA(n个 = 3），Nsp1-K164A/H165A(n个 = 两种剂量均为4），Nsp1-N128S/K129E(n个 = 3），模拟接种(n个 = 5），或没有挑战(n个 = 2）也来自两个单独的实验。

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[8] Tartof SY等。美国大型综合卫生系统中6个月内BNT162b2新型冠状病毒mRNA疫苗的有效性：一项回顾性队列研究。柳叶刀。2021;398:1407–1416.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Abu-Raddad，L.J.等人，卡塔尔抗SARS-CoV-2 omicron感染mRNA疫苗增强剂的效果。北英格兰。《医学杂志》10.1056/NEJMoa2200797（2022）。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Abu-Raddad，L.J.等人，卡塔尔抗SARS-CoV-2 omicron感染mRNA疫苗增强剂的效果。北英格兰。《医学杂志》10.1056/NEJMoa2200797（2022）。-项目管理咨询公司-公共医学

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