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.2022年7月11日10:886316。
doi:10.3389/fcell.2022.886316。 eCollection 2022年。

A类Pex7公司缺陷小鼠系列将生化和神经行为标记与基因型严重程度相关——点状根状软骨发育不良1型疾病谱的意义

韦达德·法拉塔 1 2, 魏翠 三, 埃尔米尼亚·迪·皮埃特罗 三, 格雷斯·卡特 三, 布列塔尼·庞德 三, 费比安·多宁格 4, 克里斯蒂安·皮弗 5, 安·B·莫瑟 6, 约翰内斯·伯杰 4, 南希·E·布拉弗曼 1 三
附属公司

A类Pex7公司缺陷小鼠系列将生化和神经行为标记与基因型严重程度相关——点状根状软骨发育不良1型疾病谱的意义

韦达德·法拉塔等。 前电池开发生物. .

摘要

点状根状软骨发育不良1型（RCDP1）是一种过氧化物酶体生物发生障碍，由PEX7系列导致血浆白蛋白（Pls）生物合成和植酸（PA）氧化受损。Pls缺乏是决定RCDP严重程度的主要致病因素。严重（经典）RCDP患者的Pls水平可以忽略不计，先天性白内障，骨骼发育不良，生长和神经发育缺陷，以及大脑MRI上的脑髓鞘减退和小脑萎缩。轻度或非经典RCDP患者Pls水平较高，生长和认知结果较好。为了更好地理解RCDP疾病的病理生理学，我们生成了一系列的等位基因Pex7公司低形态等位基因纯合的小鼠、低形态和无效等位基因复合杂合的小鼠或无效等位基因纯合的小鼠。在低形态模型中几乎无法检测到Pex7转录物和蛋白质，而在复合杂合小鼠和空白小鼠中可以忽略不计。Pex7公司根据基因型，缺陷小鼠的血浆和大脑中Pls分级下降，C26:0-LPC和PA增加。神经病理学评估显示，随着时间的推移，小脑浦肯野细胞显著减少，脑髓鞘碱性蛋白（MBP）含量减少Pex7公司有缺陷的模型，其更严重的影响与Pex7公司基因型。全部Pex7公司缺陷小鼠在野外环境中表现出过度活跃的行为。脑神经递质分析Pex7公司缺陷小鼠的多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和GABA水平显著降低。此外，大脑神经递质水平、多动表型、Pls水平和Pex7公司基因型。综上所述，我们的研究显示了基因型与表型之间的相关性Pex7型RCDP1小鼠模型中的缺陷和几种临床和神经生化表型。我们认为PA积累可能是老年RCDP1患者小脑萎缩的基础，因为在小鼠模型中，即使相对较低的组织水平也与Purkinje细胞随时间的丢失密切相关。此外，我们的数据证明了Pls、脑神经递质缺陷和神经行为表型之间的相互关系，这可以进一步用作治疗干预的有价值的临床终点。最后，这些模型表明Pex7公司水平导致表型显著改善。

关键词：PEX7基因；成人Refsum病；神经行为表型；过氧化物酶体生物发生障碍；植酸；血浆白蛋白；点状根状软骨发育不良（RCDP）；超长链脂肪酸（VLCFA）。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，这项研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

数字

图1
图1
脑中PEX7蛋白水平在Pex7公司 空/空或Pex7公司 次/空在Pex7公司 次/次老鼠。大脑皮层组织裂解物的免疫印迹显示，在任何Pex7公司蛋白质量为40μg、暴露时间为10min的缺陷模型（A）然而，在蛋白质量为100μg和暴露时间为20 min时，只有在Pex7公司 低/低鼠标（蓝色箭头）（B），红色虚线表示省略的Pex7公司 重量/重量因过度曝光导致的车道。β-微管蛋白作为负荷对照。
图2
图2
1个月大小脑组织中PEX7蛋白的表达Pex7公司缺陷小鼠。在小脑浦肯野细胞中观察到高浓度的PEX7表达Pex7公司 重量/重量 (（A，E）放大倍率更高）。然而，小脑浦肯野细胞切片Pex7公司 次/次Pex7公司次/空 （B、C）显示PEX7表达的减少。PEX7在小脑浦肯野细胞中完全不表达Pex7公司 空/空 （D）。阴性对照包括Pex7公司 重量/重量无主要PEX7抗体的切片（F）用苏木精对载玻片进行复染（比例尺=100μm）(n个=每个基因型3个）。用抗Calbindin对1个月大的相同小鼠切片进行染色，以确定小脑Purkinje细胞数量（见图8）。
图3
图3
Pex7公司基因型与存活率和体重增加相关。Kaplan–Meier图显示了Pex7公司缺陷小鼠(n个=每种基因型41–60）。通过对数秩检验分析存活数据表明，基因型之间存在显著差异(第页<0.001）根据严重程度Pex7公司基因型（A）.根据Pex7公司基因型严重性出现在Pex7公司与1个月龄、4个月龄和12个月龄（M）的对照组相比，突变体(n个=每个基因型10–12）（B）.ns：无意义*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001, ****第页< 0.0001.
图4
图4
Pex7公司基因型与PlsEtn水平相关。在所有研究的组织中，根据基因型的严重程度，Pls水平[报告为野生型的百分比（WT的%）]显著降低Pex7公司缺陷小鼠(p<0.0001，n个=每个基因型4-6个）。C16:0、C18:0和C18:1表示在锡-1个位置。总PlsEtn是指这些物种的总和，总C22:6代表C16:0、C18:0和C18:1 Pls的总和，其中含有C22:6脂肪酸侧链锡-2位置。
图5
图5
Pex7公司基因型与C26:0-LPC（VLCFA）水平相关。在4个月大的婴儿的血液和几个组织中检测到C26:0-LPC升高，表现为野生型（WT）的折叠变化Pex7公司缺陷小鼠。在大脑皮层中未发现C26:0-LPC水平的显著增加Pex7公司缺陷小鼠(n个=每个基因型4-6个）。虚线表示中的C26:0-LPC级别Pex7公司 重量/重量老鼠。ns：无显著性*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001, ****第页< 0.0001.
图6
图6
Pex7公司基因型与PA水平相关。血浆中检测到PA水平的分级累积（A），大脑皮层（B）和小脑（C）属于Pex7公司与WT对照组相比，小鼠模型存在缺陷。(n个=每个基因型2-4个）。ns：无显著性*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001, ****第页< 0.0001.
图7
图7
随着时间的推移，进行性小脑浦肯野细胞丢失Pex7公司缺陷小鼠。小脑矢状切面显示Pex7公司4岁时出现缺陷的小鼠（E–H）和12个月大（I–L）使用抗Calbindin免疫荧光染色阴性对照包括Pex7公司 重量/重量无原发性Calbindin抗体的切片（O）.Purkinje细胞在Pex7公司1月龄缺陷小鼠（A–D）或在中Gnpat公司 空/空老鼠（男，女）.Purkinje细胞的定量Pex7公司和格帕特与同窝对照组相比，缺陷小鼠的Purkinje细胞数量显著减少Pex7型缺陷小鼠（P）.严重模型(Pex7公司 空/空小鼠）的Purkinje细胞数量下降最为显著，使用抗Calbindin免疫荧光染色法，12个月龄时Purkinje细胞数量最低*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001（比例尺=100μm）(n个=每个基因型3-4个）。
图8
图8
Pex7公司基因型与12个月大鼠脑组织髓磷脂含量相关Pex7公司缺陷小鼠。脑组织矢状切面：胼胝体（A–D）和小脑（E–H）在12个月大的婴儿中，抗MBP免疫组化染色水平呈分级下降Pex7公司与同窝对照组相比，缺陷小鼠。玻片用苏木精复染（I，J）（比例尺=500μm）。在免疫印迹和密度分析中发现，MBP蛋白水平的数量呈梯度下降Pex7公司12个月大的缺陷小鼠（K，L）. (n个=每个基因型3个）。
图9
图9
多动症行为Pex7公司野外环境中的缺陷小鼠。Pex7型缺陷小鼠的活动水平显著增加（以旅行距离衡量）（A）和活动时间（B）与对照组相比，在不同年龄段(Pex7公司 重量/重量和Pex7公司 WT/次氯酸钠). 在露天测试期间记录的轨道斑点的代表性图像Pex7公司缺陷小鼠及其窝鼠控制（C）.横条代表组平均值±标准偏差。ns：无显著性*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001, ****第页< 0.0001 (n个=每个基因型12–36）。
图10
图10
大脑神经递质缺陷与Pex7公司缺陷小鼠。一个子集的活动水平显著增加Pex7公司在神经递质分析之前确认缺陷小鼠（A）在大脑皮层组织中观察到多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和GABA神经递质的显著减少Pex7公司与窝友对照组相比，缺陷小鼠(Pex7公司 重量/重量和Pex7公司 WT/次氯酸钠)（B）.多动症表型Pex7公司缺陷小鼠与大脑神经递质水平呈负相关（C）大脑皮层和血浆中的总PlsEtn水平（D）.横条代表组平均值±标准偏差。ns：无显著性*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001, ****第页< 0.0001 (n个=每个基因型8–10）。
图11
图11
脑神经递质缺陷与来自Pex7型缺陷小鼠。脑神经递质水平与血浆和大脑皮层组织中的总PlsEtn测量值之间存在显著的正相关Pex7公司缺陷小鼠。大脑皮层中的总PlsEtn测量为（nmol/mg蛋白质），血浆中的总PlsEtn测定为（pmol）****第页< 0.0001 (n个=每个基因型8–10）。
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