Ginkgolic acid improves bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibiting SMAD4 SUMOylation

doi:10.1155/2022/8002566

.2022年6月6日：2022:8002566。

doi:10.1155/2022/8002566。 eCollection 2022年。

银杏酸通过抑制SMAD4 SUMO化作用改善博来霉素诱导的肺纤维化

兰雨^1 2, 卞锡云^三 4, 张春燕^三 4, 吴周莹¹, Na Huang（黄娜）¹, 杨杰（音译）¹, 文进¹, 宗其峰¹, 李东方¹, 薛火¹, 吴婷（Ting Wu）¹, 江忠民⁵, 刘晓芝^三 4, 孙德俊⁶

附属公司

¹临床医学研究中心/内蒙古代谢疾病基因调控重点实验室，内蒙古人民医院，呼和浩特010017，中国。
²内蒙古人民医院内分泌代谢疾病科，呼和浩特010017，中国。
^三天津第五中心医院中心实验室，天津300450，中国。
⁴天津市早产儿器官发育表观遗传学重点实验室，天津市第五中心医院，天津300450，中国。
⁵天津市第五中心医院病理科，天津300450。
⁶中国内蒙古呼和浩特市内蒙古人民医院肺危重病内科/国家卫生委员会慢性阻塞性肺病诊疗重点实验室。

PMID： 35707278
预防性维修识别码：第9192210页
内政部： 10.1155/2022/8002566

银杏酸通过抑制SMAD4 SUMO化改善博莱霉素诱导的肺纤维化

兰雨等。氧化介质细胞Longev. 2022.

.2022年6月6日：2022年6月6日：8002566。

doi:10.1155/2022/8002566。 eCollection 2022年。

作者

兰雨^1 2, 卞锡云^三 4, 张春燕^三 4, 吴周莹¹, Na Huang（黄娜）¹, 杨杰（音译）¹, 文进¹, 宗其峰¹, 李东方¹, 薛火¹, 吴婷（Ting Wu）¹, 江忠民⁵, 刘晓芝^三 4, 孙德军⁶

附属公司

¹临床医学研究中心/内蒙古代谢疾病基因调控重点实验室，内蒙古人民医院，呼和浩特010017，中国。
²内蒙古人民医院内分泌代谢疾病科，呼和浩特010017，中国。
^三天津第五中心医院中心实验室，天津300450，中国。
⁴天津市早产儿器官发育表观遗传学重点实验室，天津市第五中心医院，天津300450，中国。
⁵天津市第五中心医院病理科，天津300450。
⁶中国内蒙古呼和浩特市内蒙古人民医院肺危重病内科/国家卫生委员会慢性阻塞性肺病诊疗重点实验室。

PMID： 35707278
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摘要

特发性肺纤维化（IPF）是一种难治性慢性呼吸道疾病，症状逐渐加重，死亡率高。目前只有两种治疗IPF的有效药物；因此，迫切需要开发新的治疗方法。先前的实验表明，银杏酸（GA）作为SUMO-1抑制剂，对心肌梗死诱导的心肌纤维化具有抑制作用。关于肺纤维化的发病机制，以前的研究已经得出结论，小泛素样修饰物（SUMO）多肽结合多个靶蛋白并参与包括肺纤维化在内的多个器官的纤维化。在本研究中，我们发现IPF患者肺组织中SUMO家族成员的表达发生了变化。GA介导了PF小鼠模型中SUMO1/2/3的减少表达和SENP1的过度表达，从而改善了PF表型。同时，在SENP1-KO转基因小鼠模型中也证实了GA对PF的保护作用。随后的实验表明，SMAD4的SUMO化参与PF。它被TGF抑制-β1，但GA可以逆转TGF的作用-β1.SENP1还抑制SMAD4的SUMO化，然后参与TGF下游的上皮-间充质转化（EMT）-β1.我们还发现SENP1对SMAD4 SUMO化的调节影响了TGF期间活性氧（ROS）的生成-β1诱导的EMT和GA通过SENP1阻止了这种氧化应激。因此，GA可能通过SENP1抑制SMAD4的SUMO化并参与TGF-β1介导的肺EMT，所有这些都降低了PF的程度。本研究为PF的未来临床测试提供了潜在的新靶点和新的替代方案。

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利益冲突声明

提交人声明，他们没有商业或其他利益冲突关系。

数字

图1
特发性肺纤维化（IPF）患者和健康对照组肺组织中SUMO家族成员的差异表达。（a）具有可比较解剖位置横截面的肺部CT图像。IPF患者的CT扫描显示间质肺小叶增厚。（b，c）肺组织的代表性HE和Masson染色。定量肺损伤评分和阿什克罗夫特评分如方框图所示。（D）用IHC检测SUMO家族成员的表达，并用方框图表示其在总肺组织中的相对蛋白表达。数据表示为平均值±SD。n个= 6, ∗*P（P）*< 0.05.

图2
银杏酸（GA）调节SUMO酸化途径中关键蛋白的表达体内小鼠经气道用博莱霉素（BLM）激发，24小时后腹腔注射GA。同时，对照组给予生理盐水治疗(n个= 8). （a）指定组小鼠肺组织的代表性HE和Masson染色图像。定量肺损伤评分和阿什克罗夫特评分如方框图所示。比例尺：100 μm.（b）通过IHC和WB检测SUMO1、UBC9和SENP1蛋白水平。数据以平均值±标准差表示。n个= 6, ∗*P（P）*< 0.05.

图3
银杏酸（GA）通过增加SENP1的表达和活性来预防肺纤维化体内野生型（WT）小鼠和SENP1-knockout（KO）转基因小鼠通过气道接受博莱霉素（BLM）的攻击，并在24小时后通过腹腔注射GA进行治疗 h.同时，对照组给予生理盐水治疗(n个 =8). （a） WB检测各组肺组织中SUMO1、UBC9和SENP1蛋白水平。（b）指定组肺组织的代表性HE和Masson染色图像。定量肺损伤评分和阿什克罗夫特评分如方框图所示。比例尺：100 μm.（c）ELISA试剂盒用于检测TGF水平-β1、TNF-α各组肺组织IL-6。数据表示为平均值±SD。n个= 6, ∗*P（P）*< 0.05.

图4
银杏酸（GA）介导的TGF-β在小鼠肺纤维化模型中1诱导SMAD4 SUMO化。（a）使用不同给药/治疗组中野生型（WT）小鼠的肺组织进行抗SUMO1和抗SMAD4抗体的Co-IP实验，然后使用指示的抗体进行western blot分析（输入）。结果表明，TGF可以逆转GA对SUMO1与SMAD4相互作用的抑制作用，而不是SMAD2/3。（b）用免疫荧光法分析GA对WT小鼠SMAD4 SUMO化的影响。（c）不同给药/治疗组的SENP1-KO转基因小鼠的肺组织用于Co-IP实验，如（a）所示。（d）用Co-IP研究SENP1对转染所示质粒的A549细胞SMAD4 SUMO化的影响。

图5
SENP1介导SMAD4对转化生长因子的去SUMO化反应-β1-诱导EMT。A549细胞要么用His-SENP1转染，要么用BLM、GA、NAC（TGF）处理-β1种清道夫激动剂），或两者联合使用。（a）光镜下观察各组细胞的形态变化。（b）关键EMT相关蛋白水平的Western blot（WB）分析。（c）免疫荧光法检测波形蛋白表达，以判断肺纤维化程度。数据表示为平均值±SD。n个= 6, ∗*P（P）*< 0.05.

图6
SENP1介导SMAD4对TGF的去SUMO化反应-β1-诱导的ROS生成。A549细胞要么用His-SENP1转染，要么用BLM、GA、TGF处理-β1或两者结合。（a）用活性氧（ROS）检测试剂盒检测各组细胞中2′，7′-二氯荧光素（DCF）的荧光强度，以显示各治疗组细胞中的ROS水平。（b） WB分析引发ROS爆发的关键氧化酶，以阐明SMAD4 SUMO化和SENP1在TGF中的作用-β1-诱导ROS生成。（c）转染siRNA-SENP1或经BLM、GA、TGF处理的A549细胞-β1、NAC或两者联合进行WB分析，以检测EMT中涉及的关键蛋白水平。数据表示为平均值±SD。n个= 6, ∗*P（P）*< 0.05.

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[2] Lederer D.J.、Martinez F.J.特发性肺纤维化。《新英格兰医学杂志》。2018;378(19):1811–1823. doi:10.1056/NEJMra1705751。-内政部-公共医学

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[10] Noble P.W.、Albera C.、Bradford W.Z.等。吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（CAPACITY）患者：两项随机试验。《柳叶刀》。2011;377(9779):1760–1769. doi:10.1016/S0140-6736（11）60405-4。-内政部-公共医学

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