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.2022年4月13日；25(5):104259.
doi:10.1016/j.isci.2022.104259。 eCollection 2022年5月20日。

锥体细胞对生长抑素中间神经元突触的长时程增强控制海马神经网络的可塑性和记忆

阿扎姆·阿斯加里亚夫谢贾尼 1, Ève荣誉 1, 弗朗索瓦·沙维耶·米孔 1, 伊莎贝尔·拉普兰特 1, Jean-Claude Lacaille女士 1
附属公司

锥体细胞对生长抑素中间神经元突触的长时程增强控制海马神经网络的可塑性和记忆

阿扎姆·阿斯加里亚夫谢贾尼等。 i科学. .

勘误表in

摘要

海马生长抑素（SOM）细胞是树突投射抑制性中间神经元。CA1 SOM细胞接收来自锥体细胞（PC-SOM突触）的主要兴奋性输入，显示mGluR1a-和mTORC1-介导的长时程增强（LTP）。PC-SOM突触LTP有助于CA1网络化塑和记忆巩固，但它是否足以调节这些过程仍不得而知。在这里，我们使用了CA1锥体细胞的光基因刺激和切片中的全细胞记录来显示光基因θ-脉冲刺激（TBS）光学的)在PC-SOM突触产生LTP。在网络层面，我们发现TBS光学的差异性调节锥体细胞输入的化塑性：增强Schaffer侧支突触的LTP，降低颞氨突触的LTP。在行为层面，我们发现体内TBS（待定）光学的调节PC-SOM突触上学习诱导的LTP，以及上下文恐惧记忆。因此，PC-SOM突触的LTP是控制锥体细胞突触可塑性的长期反馈机制，足以调节记忆巩固。

关键词：行为神经科学；生物科学；细胞神经科学；神经科学。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

无
图形摘要
图1
图1
PC-SOM突触的光诱导LTP（A）左：显示SOM-Cre-EYFP或SOM-Cre-Raptor-KO小鼠背海马中病毒注射的实验范式示意图。中间：SOM细胞中EYFP表达和CA1锥体细胞中mCherry表达的代表性图像（校准条：底部100μm；顶部250μm）。右图：CA1锥体细胞的局部光遗传刺激图和来自东方层SOM中间神经元的全细胞记录。（B和C）左下角：所有SOM细胞的光诱发EPSP振幅时间图，显示TBS后PC-SOM突触的LTP光学的（B；n=17个细胞）但不在LFS之后光学的（C；n=8个单元格）。右：TBS前（前）和（后）20–30分钟后平均EPSP的代表细胞示例光学的或LFS光学的顶部：TBS期间EPSP求和和单元触发光学的（80 Hz）或LFS光学的（20赫兹）。配对t检验p<0.0001；ns，p>0.05。图S1A和S1B分别为（B）和（C）中代表性细胞的EPSP振幅的时间图。（D–G）左：所有SOM细胞的光诱发EPSP振幅时间图，显示PC-SOM突触在没有强直化后没有LTP（D；n=13个细胞），TBS光学的在mGluR1a拮抗剂LY367385（40μM）（E；n=10个细胞）或TBS存在下光学的SOM-Cre-Raptor-KO小鼠（F；n=15个细胞）；但TBS后的LTP光学的在与转录抑制剂放线菌素D（2μM）预孵育的切片中（G；n=6个细胞）。右：每个治疗条件之前（前）和之后（后）的平均EPSP的代表性示例。配对t检验；*p＜0.05；ns，p>0.05。（D）、（E）、（F）和（G）中代表性细胞的EPSP振幅的时间曲线分别见图S1C、S1D和S1F；图S1G表示代表性单元格，S1H表示所有单元格的时间曲线，显示TBS后的LTP光学的二甲基亚砜（放线菌素D的载体）。（H） Pvalb-Cre小鼠背海马（左）病毒注射和（右）锥体细胞局部光遗传刺激以及CA1 PV中间神经元记录的实验范式示意图。（一） 所有PV细胞的光诱发EPSP振幅的时间图（左）和代表性细胞的平均EPSP示例（右），显示TBS后PC-PV突触缺乏LTP光学的（n=8个单元格）。配对t检验；ns，p>0.05。（I）中代表性光伏电池的EPSP振幅时间曲线见图S1I。（J） 诱导后20–30分钟所有细胞的EPSP振幅总结图，显示TBS后的LTP光学的ACSF和放线菌素D孵育后，但LFS后无LTP光学的无强直化或TBS后光学的在LY367385、Som-Cre-Raptor-KO小鼠或PV细胞中。配对t检验（B-I中的后与前）和非配对t检验p<0.0001；*p<0.05；ns，p>0.05。（K） 所有细胞的总结图，显示任何实验组在诱导后20–30分钟细胞输入电阻没有变化。Wilcoxon配对签名等级测试（TBS光学的和LFS光学的)或配对t检验（其他组）；ns，p>0.05。此处和下面的数据表示为平均值±SEM。*p<0.05，***p<0.01，***p<0.001；p>0.5被认为不显著（ns）。表S1中给出了此处和下面每次比较的统计测试和实际p值。
图2
图2
全场TBS光学的在PC-SOM突触诱导LTP并在SC-PC和TA-PC突触差异调节LTP（A）左：SOM-Cre-EYFP小鼠海马病毒注射的实验范式示意图。右：CA1锥体细胞的全场光遗传刺激图和SOM中间神经元的全细胞记录。（B） 左下：所有SOM细胞的光诱发EPSP振幅时间图，显示TBS后PC-SOM突触的LTP光学的（n=7个单元格）。左上：TBS期间EPSP总和和细胞放电光学的在代表性单元格中。右图：TBS前（前）和（后）20-30分钟平均光诱发EPSP代表细胞的示例光学的.配对t检验；*p<0.05。全场TBS的依赖性见图S3A–S3E光学的-在强碱化（S3B和S3E）、mGluR1a（S3C和S3E。（C） 左图：SOM-Cre-EYFP或SOM-Cre-Raptor-KO小鼠海马病毒注射的实验范式示意图。右图：CA1锥体细胞的全场光遗传刺激图，以及放射层SC-PC fEPSP的电刺激和记录。（D） 所有切片的fEPSP斜率的时间图，显示SC-PC突触的LTP（n=13个切片，红色）被预先应用TBS促进光学的（n=11片，蓝色），但不存在mGluR1a拮抗剂LY367385（n=7片，棕色），也不存在不含hChR2的对照CaMKIIa-mCherry注射液的小鼠切片（n=11片，品红色）。无TBS和有TBS的代表性切片中fEPSP斜率的时间图见图S3G和S3H光学的分别是。（E） SOM-Cre-Raptor-KO小鼠所有切片的fEPSP斜率的时间图，表明预先应用TBS光学的（n=10片，蓝色）不促进这些突变小鼠SC-PC突触的LTP（n=9片；红色）。（F） SC-PC突触LTP诱导后25–35分钟所有切片的fEPSP斜率总结图，显示SC-PC联会的LTP（红色）是由先前应用TBS促进的光学的（蓝色），但LY367385（棕色）或注射mCherry（洋红）的小鼠切片中没有。配对t检验（前后）；方差分析，Tukey的多重比较测试（wTBS-SC后与其他条件后）；*p<0.05，nsp>0.05。（G） TBS之前（−10至0分钟）和之后（15至25分钟）fEPSP斜率的汇总条形图光学的表明TBS后SC-PC突触的基础传递没有改变光学的或无TBS光学的配对t检验，ns p>0.05。（H） SC-PC突触LTP诱导后25–35分钟所有切片的fEPSP斜率总结图显示，先前应用TBS不会促进SC-PC联会的LTP（红色）光学的（蓝色）SOM-Cre-Raptor-KO小鼠。未配对t检验，ns p>0.05。（一） 左图：SOM-Cre-EYFP或SOM-Cre-Raptor-KO小鼠海马病毒注射的实验范式示意图。右图：CA1锥体细胞的全场光遗传刺激图，包括电刺激和记录腔隙-分子层中的TA-PC fEPSP。（J） 所有切片的fEPSP斜率的时间图，显示TA-PC突触的LTP（n=7个切片，红色）被预先应用TBS抑制光学的（n=6片，蓝色），但不是通过TBS光学的在存在mGluR1a拮抗剂LY367385的情况下（n=7片，棕色），也不通过TBS光学的用CaMKIIa-mCherry注射的小鼠切片（n=7片，品红色）。无TBS和有TBS的代表切片中fEPSP斜率的时间曲线见图S3J和S3K光学的分别是。（K） SOM-Cre-Raptor-KO小鼠所有切片的fEPSP斜率时间图显示，TA-PC突触（n=8片；红色）的LTP未被TBS的预先应用所抑制光学的（n=7片，蓝色）。（五十） TA-PC突触LTP诱导后25–35分钟所有切片的fEPSP斜率总结图，显示之前使用TBS会抑制TA-PC（红色）突触的LTP光学的（蓝色），但不通过TBS光学的LY367385（棕色）或注射mCherry（洋红）的小鼠切片。配对t检验（前与后）；方差分析，Tukey的多重比较测试（wTBS-TA后与其他条件后）；*p<0.05，nsp>0.05。（M） TBS之前（−10到0分钟）和之后（15到25分钟）的fEPSP斜率摘要条形图光学的，表明TBS后TA-PC突触的基础传递没有变化光学的或无TBS光学的配对t检验，ns p>0.05。（N） TA-PC突触LTP诱导后25–35分钟所有切片的fEPSP斜率总结图，显示TA-PC联会的LTP（红色）未被之前的TBS抑制光学的（蓝色）SOM-Cre-Raptor-KO小鼠。配对t检验（前与后）；未配对t检验（wTBS-TA vs TBS光学的+wTBS-TA）；**p<0.01，*p<0.05，ns p>0.05。
图3
图3
SOM细胞和TBS沉默光学的损害上下文恐惧记忆（A）左：SOM-Cre小鼠背侧CA1海马中AAV2/9-flex-Arch-GFP或AAV2/9-EF1a-DIO-EYFP的插管和注射部位示意图，具有Arch表达的典型图像。右：行为测试序列图（开放场和情境恐惧条件反射）。（B） 背景恐惧条件反射期间的视基因刺激实验方案（同相或相对于电击而改变）。（C） 所有小鼠的总结图显示，与那些接受光刺激而没有Arch（n=8只小鼠，灰色）或Arch激活与电击不同步（移位；n=7只小鼠，浅绿色）的小鼠相比，在电击阶段接受Arch激活的小鼠（n=9只小鼠，深绿色）的长期记忆测试中，冷冻程度降低。Mann-Whitney秩和检验或配对t检验（预处理与后处理），***p<0.001（灰色）。单向方差分析（记忆测试），Holm-Sidak两两比较，*p<0.05，***p<0.001，ns p>0.05。（D） SOM-Cre-EYFP或SOM-Cre-Raptor-KO小鼠背侧CA1海马中AAV2/9-CaMKIIa-hChR2（E123T/T159C）-mCherry或AAV2/9-caMKII-mCherry的插管和注射位置示意图，以及行为测试序列图（开放场和情境恐惧条件反射）。（E） TBS实验方案光学的在情境恐惧条件反射前30分钟给予。（F） 左图：所有SOM-Cre-EYFP小鼠的总结图，显示接受TBS的小鼠在长期记忆测试中的冻结减少光学的（n=8只小鼠，蓝色），相对于未接受TBS的小鼠光学的（n=7只小鼠，紫色）或TBS光学的不含hChR2（n=8只小鼠，灰色）。Mann-Whitney秩和检验（调节前与调节后），***p<0.001（灰色）。Kruskal-Wallis单因素方差分析排名（记忆测试），Dunn的两两比较测试，***p=0.001，ns p>0.05。右图：SOM-Cre-Raptor-KO小鼠的类似数据显示，相对于预处理，记忆测试中出现了显著的冻结，而接受TBS小鼠的长期记忆测试中的冻结没有差异光学的（n=6只小鼠，蓝色）或无TBS光学的（n=7只小鼠，紫色）。Mann-Whitney秩和检验（预处理与后处理），**p<0.005（灰色）。未配对t检验（记忆测试），ns p>0.05。
图4
图4
TBS诱导LTP光学的干扰随后诱导Hebbian或学习相关LTP（A）左：SOM-Cre-EYFP小鼠背海马注射病毒的实验范式示意图。右：CA1锥体细胞（TBS）的全场光遗传刺激图光学的)电刺激初级层/肺泡的传入纤维（S），以及电诱发SOM中间神经元EPSP的全细胞记录（R）。（B–F）（左）所有细胞的电诱发EPSP振幅时间图（包括上述，基线检查期间、诱导#1和#2后的代表性平均EPSP），以及（右）基线检查期间，诱导#1后10–15分钟和诱导#2后15–20分钟所有细胞的EPSP振幅总图，显示：（B）传入性TBS第一次发作（TBS#1）后的LTP在第二次TBS发作后进一步增加（n=8个细胞）；（C） TBS第一集后的LTP光学的第二次TBS后不再增加光学的发作（n=7个细胞）；（D） TBS第一集后的LTP光学的随后出现TBS发作后的电位下降（n=8个细胞）；（E） 第一次TBS后的LTP和随后的TBS后无停药光学的发作（n=8个细胞）；和（F）仅在诱导#2时间点给予TBS后的LTP（n=10个细胞）。rmANOVA，Tukey多重比较测试；*p<0.05，***p<0.01，***p<0.0001，ns p>0.05。（G） 实验范式图体内CA1锥体细胞的光遗传刺激（TBS光学的)在情境恐惧条件作用之前，以及体外在预处理后24小时，在切片中对SOM中间神经元的自发和电诱发EPSCs进行全细胞记录。（H） 上图：来自只接受背景恐惧条件反射（紫色）或TBS的小鼠代表细胞的自发EPSC光学的背景恐惧条件反射之前（蓝色）。底部：所有细胞sEPSC频率和振幅的摘要条形图，显示TBS小鼠细胞中sEPSC的频率和振幅降低光学的背景恐惧条件化之前（蓝色；n=18个细胞，三只小鼠），相对于仅具有背景恐惧条件的小鼠的细胞（紫色；n=17个细胞，四只小鼠）。Mann-Whitney秩和检验，**p<0.01。（一） 上图：仅接受背景恐惧条件反射（紫色）或TBS的小鼠代表细胞中刺激强度增加所诱发的EPSCs家族光学的背景恐惧条件反射之前（蓝色）。底部：EPSC振幅的输入-输出函数与刺激强度和线性拟合（突触增益）的函数的总图，显示TBS小鼠细胞中诱发EPSC的输入-输入函数降低光学的背景恐惧条件化之前（蓝色；n=17个细胞，3只小鼠），相对于只接受背景恐惧条件处理的小鼠细胞（紫色；n=19个细胞，4只小鼠）。Mann-Whitney秩和检验，*p<0.05。
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