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.2022年2月21日；41(1):71.

doi:10.1186/s13046-021-02237-6。

circCUL2通过激活MyD88依赖性NF-κB信号通路在胰腺导管腺癌中诱导炎症CAF表型

郑尚友^#^1 2, 胡崇辉^#^1 三, 林洪曹^#^4 5, 李国林^#⁶, 夏仁鹏^1 三 7, 张翔（音）^4 5, 丹·苏¹, 李志华^8 9, 周泉波^10 11, 陈如富^{12 13 14 15}

附属公司

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¹广东省医学科学院广东省人民医院普外科胰腺中心科室，广东省广州市510080。
²南方医科大学第二临床医学院，510515，广东广州，中华人民共和国。
^三广东省心血管研究所，510080，广东省广州市，中华人民共和国。
⁴中华人民共和国广东省广州市中山大学中山纪念医院胰胆管外科，邮编510120。
⁵中华人民共和国广州市中山大学中山纪念医院恶性肿瘤表观遗传学与基因调控医学研究中心广东省重点实验室，510120。
⁶中华人民共和国广东省广州市中山大学第六附属医院肝胆胰脾外科，510655。
⁷中华人民共和国湖南省长沙市湖南省儿童医院新生儿/普通外科，410007。
⁸中华人民共和国广州市中山大学中山纪念医院恶性肿瘤表观遗传学与基因调控医学研究中心广东省重点实验室，510120。lzhdoct@163.com。
⁹中山大学中山纪念医院肿瘤科，广东，510120，广州，中华人民共和国。lzhdoct@163.com。
¹⁰中华人民共和国广东省广州市中山大学中山纪念医院胰胆管外科，邮编510120。zhquanbo@126.com。
¹¹中华人民共和国广州市中山大学中山纪念医院恶性肿瘤表观遗传学与基因调控医学研究中心广东省重点实验室，510120。zhquanbo@126.com。
¹²广东省医学科学院广东省人民医院普外科胰腺中心科室，广东省广州市510080。chenrufu@mail.sysu.edu.cn。
¹³南方医科大学第二临床医学院，510515，广东广州，中华人民共和国。chenrufu@mail.sysu.edu.cn。
¹⁴广东省心血管病研究所，510080，中华人民共和国广东省广州市。chenrufu@mail.sysu.edu.cn。
¹⁵中华人民共和国广东省广州市华南理工大学医学院，510006。chenrufu@mail.sysu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 35189958
PMCID公司： PMC8862589
内政部： 10.1186/s13046-021-02237-6

circCUL2通过激活MyD88依赖性NF-κB信号通路诱导胰腺导管腺癌的炎症CAF表型

郑尚友等。实验临床癌症研究杂志. 2022.

.2022年2月21日；41(1):71.

doi:10.1186/s13046-021-02237-6。

作者

郑尚友^#^1 2, 胡崇辉^#^1 三, 林洪曹^#^4 5, 李国林^#⁶, 夏仁鹏^1 三 7, 张翔（音）^4 5, 丹·苏¹, 李志华^8 9, 周泉波^10 11, 陈汝夫^{12 13 14 15}

附属公司

¹广东省医学科学院广东省人民医院普外科胰腺中心科室，广东省广州市510080。
²南方医科大学第二临床医学院，510515，广东广州，中华人民共和国。
^三广东省心血管研究所，510080，广东省广州市，中华人民共和国。
⁴中华人民共和国广东省广州市中山大学中山纪念医院胰胆管外科，邮编510120。
⁵中华人民共和国广州市中山大学中山纪念医院恶性肿瘤表观遗传学与基因调控医学研究中心广东省重点实验室，510120。
⁶中华人民共和国广东省广州市中山大学第六附属医院肝胆胰脾外科，510655。
⁷中华人民共和国湖南省长沙市湖南儿童医院新生儿/普外科，410007。
⁸中华人民共和国广州市中山大学中山纪念医院恶性肿瘤表观遗传学与基因调控医学研究中心广东省重点实验室，510120。lzhdoct@163.com。
⁹中山大学中山纪念医院肿瘤科，广东，510120，广州，中华人民共和国。lzhdoct@163.com。
¹⁰中华人民共和国广东省广州市中山大学中山纪念医院胰胆管外科，邮编510120。zhquanbo@126.com。
¹¹中华人民共和国广州市中山大学中山纪念医院恶性肿瘤表观遗传学与基因调控医学研究中心广东省重点实验室，510120。zhquanbo@126.com。
¹²中华人民共和国广东省广州市广东省医学科学院广东省人民医院普通外科胰腺中心，510080。chenrufu@mail.sysu.edu.cn。
¹³南方医科大学第二临床医学院，510515，广东广州，中华人民共和国。chenrufu@mail.sysu.edu.cn。
¹⁴广东省心血管研究所，510080，广东省广州市，中华人民共和国。chenrufu@mail.sysu.edu.cn。
¹⁵中华人民共和国广东省广州市华南理工大学医学院，510006。chenrufu@mail.sysu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 35189958
PMCID公司： PMC8862589
内政部： 10.1186/s13046-021-02237-6

摘要

背景：胰腺导管腺癌（PDAC）的特征是癌细胞簇被致密的促结缔组织增生基质包围。然而，对于胰腺肿瘤微环境中基质细胞的异质性知之甚少。

方法：我们通过高通量测序在原代成纤维细胞中进行了circRNA谱分析，并通过qRT-PCR检测了PDAC组织中的circCUL2水平。随后，我们通过ELISA、流式细胞术、体外集落形成和transwell分析以及体内异种移植物模型，研究了circCUL2对炎症性癌症相关成纤维细胞（iCAF）激活、异质性和促肿瘤活性的影响。通过RNA下拉、FISH和荧光素酶报告子分析检测circCUL2对miR-203a-3p/MyD88/IL6的调节作用。

结果：我们发现circCUL2在癌相关成纤维细胞（CAF）中特异表达，但在癌细胞中不表达。此外，肿瘤组织中circCUL2的富集与PDAC患者预后不良显著相关。正常成纤维细胞（NFs）中circCUL2表达上调诱导iCAF表型，然后iCAF通过IL6分泌促进PDAC进展。此外，circCUL2转导的NFs在体内促进PDAC细胞的肿瘤发生和转移，而PDAC细胞被抗IL6抗体阻断。从机制上讲，circCUL2作为ceRNA发挥作用，并调节miR-203a-3p/MyD88/NF-κB/IL6轴，从而进一步激活胰腺癌细胞中的STAT3信号通路，诱导PDAC进展。

结论：我们发现，circCUL2/miR-203a-5p/MyD88/NF-κB/IL6轴有助于诱导iCAF，并为PDAC进展建立了独特的成纤维细胞生态位，这有助于制定策略，选择性靶向PDAC中促肿瘤CAF。

关键词：炎症性CAF；MyD88；核因子-κB；胰腺导管腺癌；圆形2。

© 2022. 作者。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有潜在的利益冲突。

数字

图1
CAF中circRNA circCUL2的鉴定。 A类与NF相比，集群热图显示CAF中上调的circRNAs。选择折叠变化>2和p<0.05的circRNAs作为显著差异。 BqRT-PCR分析20对CAF和匹配NF中的circCUL2。C类显示circCUL2的基因组位置和剪接模式的示意图。通过sanger测序证实了circCUL2的后拼接连接（红色箭头）。天用收敛和发散引物扩增NFs和CAF的cDNA和gDNA。GAPDH作为阴性对照。 E类用RNase R处理的NFs和CAFs中circCUL2和线性CUL2的qRT-PCR分析F类qRT-PCR分析在指定时间点用放线菌素D处理的NF和CAF中的circCUL2和linear CUL2。 G公司RNA FISH检测circCUL2在胰腺癌组织中的定位。CK19显示癌细胞。比例尺，50μm。小时与配对NAT相比，161例PDAC组织中circCUL2的相对表达。我-J型circCUL2表达水平与LN状态的相关性分析(我)和肿瘤分期(J型).K（K）-L（左）circCUL2表达水平与OS相关性的Kaplan-Meier分析(K（K）)和DFS(L（左）)PDAC患者。以circCUL2表达的中位数作为截止值。（M）PDAC组织和正常组织中circCUL2的ROC曲线分析。数据表示为三个独立实验的平均值±标准差。^**p<0.01和^***p<0.001（双尾学生t检验）

图2
circCUL2对于维持体外CAF的促肿瘤活性至关重要。 A类-BEdU分析用来自circCUL2-过表达NFs或circCUL2-沉默CAF的条件培养液处理的PANC-1细胞的增殖。比例尺：100μm。 C类-天用条件培养基circCUL2-过表达NFs或circCUL2-沉默CAF处理的PANC-1细胞的集落形成分析。 E类-F类用条件培养基circCUL2-过表达NFs或circCUL2-沉默CAF处理的PANC-1细胞的划痕伤口愈合试验。比例尺：100μm。 G公司-小时Transwell分析用条件培养基circCUL2-过表达NFs或circCUL2-沉默CAF处理的PANC-1细胞的迁移和侵袭。比例尺：100μm。数据表示为三个独立实验的平均值±SD。^**p<0.01和^***p<0.001（双尾学生t检验）

图3
circCUL2通过IL6调节CAF的表型可塑性并促进PDAC进展A类成纤维细胞受影响特征的基因集富集分析（GSEA）（circCUL2与对照）。B对照组circCUL2过度表达NF中炎症CAF（iCAF）信号的GSEA图。C类-天qRT-PCR分析iCAF标记物（IL6、TNF-α和IL1α）和myCAF标记（Acta2和Axin2）在circCUL2过表达NFs中的表达。E类流式细胞术分析circCUL2过度表达NFs中PDGFRα和α-SMA的表达。 F类-小时circCUL2-过表达NFs和对照的代表性细胞因子阵列（n=3）。箭头指示细胞因子发生显著变化，qRT-PCR和ELISA进一步证实了这一点。我-L（左）EdU分析(我)，菌落形成(J型)、划伤愈合分析(K（K）)和transwell分析(L（左）)条件培养基circCUL2-过表达NFs或抗IL6处理的PANC-1细胞。比例尺，100μm。 M（M）PANC-1细胞中STAT3和p-STAT3的western blot分析。数据表示为三个独立实验的平均值±SD。^**p<0.01和^***p<0.001（双尾学生t检验）

图4
circCUL2过表达的NFs在体内促进PDAC的进展。 A类尾静脉注射用条件培养基处理的luc-PANC-1细胞4周后小鼠肺组织的代表性生物发光图像、肺和HE染色（每组n=8）。比例尺，100μm。 B各组的相对发光强度。 C类每肺转移结节数的直方图分析。天各组肺转移率（卡方检验）。 E类-F类显示了第30天的代表性生物发光图像和发光强度的直方图分析（n=6）。 G公司计算指定组的腹部转移率（卡方检验）。小时各组尸检原位模型的代表性图像。红色箭头表示原发肿瘤；S、脾脏；T、原发肿瘤；M、转移。我来自5只小鼠中2名患者的PDX图像。 (J型)指示组肿瘤生长曲线（n=5）。 K（K）治疗前后小鼠PDX中circCUL2水平的qRT-PCR分析。 L（左）PDGFRα和IL6的IHC代表性图像。比例尺，100μm。数据表示为平均值±SD。^**p<0.01和^***p<0.001（双尾学生t检验）

图5
circCUL2是miR-203a-3p的海绵。 A类FISH检测CAFs中circCUL2的亚细胞定位。比例尺，50μm。 BqRT-PCR检测CAF细胞质和细胞核中circCUL2的表达。GAPDH和U6 RNA分别用作细胞质和核RNA标记。 C类CircInteractome预测的circCUL2潜在靶miRNAs的示意图。天-E类对NF和CAF中富含生物素标记的circCUL2探针的指示miRNAs进行qRT-PCR分析。 F类RNAlifold预测的circCUL2的二级结构图和可能与miR-203a-3p结合的位点。 G公司-小时荧光素酶报告子分析用于检测与miR-203a-3p模拟物共转染的circCUL2-WT和circCUL2-mut（miR-203a-3p结合位点突变）荧光素酶报告子的荧光素素酶活性。N.S.，无显著差异。我NFs和CAF中富含生物素标记miR-203a-3p探针的circCUL2的qRT-PCR分析。J型FISH检测CAF中circCUL2和miR-203a-3p的亚细胞定位。比例尺，50μm。数据表示为平均值±SD。^**p＜0.01^***p<0.001

图6
MyD88是miR-203a-3p的直接下游靶基因。 A类-B用来自miR-203a-3p沉默NFs或miR-203a-3p过表达CAF的条件培养基处理的PANC-1细胞的集落形成和跨孔分析。比例尺：100μm。C类-天ELISA检测从miR-203a-3p沉默NF或miR-203a-3p过度表达CAF中检测条件培养基的IL6水平。 E类miR-203a-3p潜在下游靶基因的文氏分析，由miRTarbase、miRWalk和Tarbase预测。 F类-G公司对指定NF和CAF中筛选的miR-203a-3p下游靶基因进行qRT-PCR分析。小时荧光素酶报告子分析用于检测与miR-203a-3p模拟物共转染的MyD88野生型（MyD88-wt）和miR-203a-3p结合位点突变的MyD86（MyD88-mut）荧光素酶报告子的荧光素素酶活性。N.S.，无显著差异。我-J型在NFs中circCUL2过度表达或miR-203a-3p沉默，或CAF中circCUL2沉默或miR-205a-3p过度表达后，对MyD88、p65、pp65、IKBα和p-IKBα表达进行Western blotting分析。GAPDH作为加载控制。数据表示为平均值±SD。^**p<0.01和^***p<0.001

图7
circCUL2通过MyD88/NF-κB/IL6轴促进增殖和迁移。A类-天联合转染NFs中的circCUL2过表达质粒和miR-203a-3p模拟物或CAF中的ciRCUL2-siRNA和miR-205-3p抑制剂，检测MyD88、p65、pp65、IKBα和p-IKBα的蛋白水平以及IL6的分泌水平E类-F类将NFs共转染的circCUL2过表达质粒与miR-203a-3p模拟物或CAF共转染circCUL2-siRNA和miR-203-3p抑制剂的条件培养液处理PANC-1细胞48小时。通过集落形成和跨阱实验检测PANC-1的增殖和迁移能力。 G公司-J型在NFs中联合转染circCUL2过表达质粒和MyD88 siRNA，或在CAF中转染ciRCUL2-siRNA和MyD88-过表达质粒，检测MyD88、p65、pp65、IKBα和p-IKBα的蛋白水平以及IL6的分泌水平K（K）-L（左）将NFs与MyD88 siRNA共转染的circCUL2过表达质粒或CAFs与MyD 88过表达质粒共转染circCUL2 siRNA的条件培养液处理PANC-1细胞48 h。通过集落形成和跨阱实验检测PANC-1的增殖和迁移能力。数据表示为平均值±标准差。^**p<0.01和^***p<0.001

图8
PDAC中circCUL2/miR-203a-3p/IL6轴的临床意义。A类，F类，K（K）miR-203a-3p的相对表达(A类)，MyD88型(F类)和IL6(G公司)161例PDAC组织与配对NAT比较B-C类，G公司-小时，L（左）-M（M）miR-203a-3p之间的关联分析(B-C类)，MyD88型(G公司-小时)和IL6(L（左）-M（M）)161例PDAC组织的表达水平、LN状态和肿瘤分期。 (天-E类，我-J型，N个-O（运行）)miR-203a-3p相关性的Kaplan-Meier分析(天-E类)，我的D88(我-J型)和IL6(N个-O（运行）)161例PDAC患者的表达水平和OS或DFS。miR-203a-3p、MyD88和IL6表达的中位数用作截止值。 P（P）该模型揭示了circCUL2通过miR-203a-3p/MyD88/NF-κB通路激活iCAF表型和IL6生成促进PDAC恶性进展的机制。数据表示为平均值±SD。^*p<0.05和^***p<0.001

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