METTL3 promotes oxaliplatin resistance of gastric cancer CD133+ stem cells by promoting PARP1 mRNA stability

doi:10.1007/s00018-022-04129-0

.2022年2月18日；79(3):135.

doi:10.1007/s00018-022-04129-0。

METTL3通过促进PARP1 mRNA稳定性促进胃癌CD133+干细胞对奥沙利铂的耐药性

李华福^#^1 2 三 4, 王春明（Chunming Wang）^#^1 4 5 6, 林香兰^#^2 三, 严乐平^#^1 7, 李武国⁶, 伊恩·埃文斯^2 三, E何苏·鲁伊斯^2 三, 乔苏⁶, 赵广英⁶, 吴文辉^1 4, 张海勇^4 5, 周志军⁸, 胡振然⁷, 魏晨^1 4, 约阿金·奥利维拉^9 10, 阿克塞尔·贝伦斯^11 12, 鲁伊·李斯（Rui L Reis）^13 14, 张昌华^15 16

附属公司

¹广东省消化癌研究重点实验室，中山大学第七附属医院，深圳市光明区镇远路628号，518107。
²英国伦敦Old Brompton路123号癌症研究所，SW7 3RP。
^三成人干细胞实验室，Francis Crick Institute，1 Midland Road，London，NW1 1AT，UK。
⁴中山大学附属第七医院消化病中心，深圳，518107，中国。
⁵中山大学附属第一医院消化外科，广东广州。
⁶中山大学附属第一医院动物实验中心，广州，中国。
⁷中山大学附属第七医院科研中心，中国广东深圳。
⁸美国俄克拉何马州俄克拉何马市俄克拉何马大学健康科学中心医学系，73104。
⁹3B的研究小组，I3Bs-米荷大学生物材料、生物降解物和仿生学研究所，欧洲组织工程和再生医学卓越研究所总部，Avepark，Parque de Ciéncia E Tecnologia，Zona Industrial da Gandra，Barco，4805-017，Guimaráes，葡萄牙。
¹⁰葡萄牙布拉加/吉马朗斯ICVS/3B的-PT政府协理实验室。
¹¹英国伦敦Old Brompton路123号癌症研究所，SW7 3RP。Axel.Behrens@crick.ac.uk。
¹²成人干细胞实验室，Francis Crick Institute，1 Midland Road，London，NW1 1AT，UK。Axel.Behrens@crick.ac.uk。
¹³3B的研究小组，I3Bs-米荷大学生物材料、生物降解物和仿生学研究所，欧洲组织工程和再生医学卓越研究所总部，Avepark，Parque de Ciéncia E Tecnologia，Zona Industrial da Gandra，Barco，4805-017，Guimaráes，葡萄牙。rgreis@i3bs.uminho.pt。
¹⁴葡萄牙布拉加/吉马朗斯ICVS/3B的-PT政府协理实验室。rgreis@i3bs.uminho.pt。
¹⁵广东省消化道肿瘤研究重点实验室，中山大学附属第七医院，深圳市光明区镇远路628号，邮编518107。zhchangh@mail.sysu.edu.cn。
¹⁶中山大学附属第七医院消化病中心，深圳，518107，中国。zhchangh@mail.sysu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 35179655
内政部： 10.1007/00018-022-04129-0

METTL3通过促进PARP1 mRNA稳定性促进胃癌CD133+干细胞对奥沙利铂的耐药性

李华福等。细胞分子生命科学. 2022.

.2022年2月18日；79(3):135.

doi:10.1007/s00018-022-04129-0。

作者

附属公司

¹广东省消化道肿瘤研究重点实验室，中山大学附属第七医院，深圳市光明区镇远路628号，邮编518107。
²英国伦敦Old Brompton路123号癌症研究所，SW7 3RP。
^三成人干细胞实验室，Francis Crick Institute，1 Midland Road，London，NW1 1AT，UK。
⁴中山大学附属第七医院消化病中心，深圳，518107，中国。
⁵中山大学附属第一医院消化外科，广东广州。
⁶中山大学附属第一医院动物实验中心，广州，中国。
⁷中山大学附属第七医院科研中心，中国广东深圳。
⁸美国俄克拉何马州俄克拉荷马市奥克拉荷马大学健康科学中心医学系，邮编73104。
⁹3B的研究小组，Minho大学I3Bs生物材料、生物可降解物和仿生研究所，欧洲组织工程和再生医学卓越研究所总部，Avepark，Parque de Ciência E Tecnologia，Zona Industrial da Gandra，Barco，4805-017，葡萄牙吉马良斯。
¹⁰葡萄牙布拉加/吉马朗斯ICVS/3B的-PT政府协理实验室。
¹¹英国伦敦Old Brompton路123号癌症研究所，SW7 3RP。Axel.Behrens@crick.ac.uk。
¹²成人干细胞实验室，Francis Crick Institute，1 Midland Road，London，NW1 1AT，UK。Axel.Behrens@crick.ac.uk。
¹³3B的研究小组，I3Bs-米荷大学生物材料、生物降解物和仿生学研究所，欧洲组织工程和再生医学卓越研究所总部，Avepark，Parque de Ciéncia E Tecnologia，Zona Industrial da Gandra，Barco，4805-017，Guimaráes，葡萄牙。rgreis@i3bs.uminho.pt。
¹⁴葡萄牙布拉加/吉马朗斯ICVS/3B的-PT政府协理实验室。rgreis@i3bs.uminho.pt。
¹⁵广东省消化道肿瘤研究重点实验室，中山大学附属第七医院，深圳市光明区镇远路628号，邮编518107。zhchangh@mail.sysu.edu.cn。
¹⁶中山大学附属第七医院消化病中心，深圳，518107，中国。zhchangh@mail.sysu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 35179655
内政部： 10.1007/00018-022-04129-0

摘要

奥沙利铂是晚期胃癌的一线治疗方案，而其耐药性是导致临床治疗失败的主要问题。肿瘤细胞异质性被认为是肿瘤耐药的主要原因之一。本研究通过体外人胃癌器官样细胞和胃癌草酸铂耐药细胞系以及体内皮下致瘤实验，探讨了草酸铂耐药性的机制。体内外结果表明，CD133+干细胞样细胞是胃癌的主要亚群，PARP1是介导草酸铂耐药的中心基因。研究发现，PARP1通过介导碱基切除修复通路的开放，可以有效修复奥沙利铂引起的DNA损伤，导致耐药的发生。CD133+干细胞还表现出N6-甲基腺苷（m6A）mRNA及其作者METTL3的上调表达，如免疫沉淀、测序和转录组分析所示。METTTL3通过募集YTHDF1靶向PARP1 mRNA的3'-非翻译区（3'-UTR）来增强PARP1的稳定性。CD133+肿瘤干细胞可以通过METTL3调节m6A对PARP1的稳定性和表达，从而发挥PARP1介导的DNA损伤修复能力。因此，我们的研究表明，m6A甲基转移酶METTL3通过促进PARP1 mRNA的稳定性，增加碱基切除修复途径的活性，促进CD133+胃癌干细胞对奥沙利铂的耐药性。

关键词：化疗耐药；DNA修复；消化系统肿瘤；表观遗传调制。

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