Hyperglycemia Induces Meibomian Gland Dysfunction

doi:10.1167/iovs.63.1.30

.2022年1月3日；63(1):30.

doi:10.1167/iovs.63.1.30。

高血糖导致睑板腺功能障碍

郭玉莉（Yuli Guo）¹, 张厚建¹, 赵忠阳¹, 新罗¹, 张敏杰¹, 京华卜¹, 梁明辉¹, 韩武（Han Wu）¹, 余景文¹, 惠和¹, 宗荣荣¹, 陈永雄¹, 刘祖国¹, 魏丽^1 2 三

附属公司

¹厦门大学眼科研究所，厦门大学医学院福建省眼科与视觉科学重点实验室，厦门，中国。
²厦门大学翔安医院眼科，厦门，中国。
^三厦门大学附属厦门眼科中心，中国福建厦门。

PMID： 35072689
预防性维修识别码： PMC8802017年
内政部： 10.1167/iovs.63.3.30

高血糖导致睑板腺功能障碍

郭玉丽等。投资眼科视觉科学. 2022.

.2022年1月3日；63(1):30.

doi:10.1167/iovs.63.1.30。

作者

附属公司

¹厦门大学眼科研究所，厦门大学医学院福建省眼科与视觉科学重点实验室，厦门，中国。
²厦门大学翔安医院眼科，厦门，中国。
^三厦门大学附属厦门眼科中心，中国福建厦门。

PMID： 35072689
预防性维修识别码： PMC8802017年
内政部： 10.1167/iovs.63.3.30

摘要

目的：糖尿病患者容易出现泪膜稳定性异常和睑板腺（MG）紊乱。本研究旨在探讨糖尿病诱导大鼠MG的病理变化。

方法：SD大鼠腹腔注射链脲佐菌素（STZ）建立糖尿病动物模型。油红O染色和LipidTox染色检测MG脂质积聚。细胞增殖状态通过Ki67和P63免疫染色确定，而细胞凋亡通过TUNEL分析确认。RT-PCR检测炎性细胞因子和粘附分子IL-1α、IL-1β、ELAM1、ICAM1和VCAM1的基因表达。通过Western Blot分析确定ERK、NF-κB和AMPK信号通路的激活。通过免疫染色或Western Blot分析检测氧化应激相关因子NOX4、4HNE、Nrf2、HO-1和SOD2。用Tom20和Tim23免疫染色和透射电镜观察线粒体的功能和结构变化。

结果：注射STZ四个月后，糖尿病大鼠MG出现腺泡脱落。炎症细胞明显浸润，炎症因子和粘附分子表达增加，ERK和NF-κB信号通路激活。4月龄糖尿病大鼠MG氧化应激明显。在2月龄糖尿病大鼠的MG中，磷酸腺苷酸激酶下调，在4月龄大鼠中更为显著。二甲双胍治疗后，磷酸-AMPK上调，MG的形态保持良好。此外，二甲双胍干预后MG的炎症和氧化应激得到缓解。

结论：长期糖尿病可能导致睑板腺功能障碍（MGD）。AMPK可能是糖尿病诱导MGD的治疗靶点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

披露：Y.Guo先生，无；H.Zhang，无；Z.Zhao，无；X.罗，无；张先生，无；J.Bu，无；梁先生，无；H.Wu，无；J.Yu，无；H·何，无；R.Zong，无；Y.Chen，无；刘总，无；李伟，无

数字

**图1。**
**糖尿病大鼠眼睑和眼表的表现。**(A类)造模后2周，DM组体重较NT组明显下降(n个= 6). (B类)糖尿病组的血糖水平在各时间点均显著高于非糖尿病组(n个= 6). (C类)分别于注射STZ后2周、2个月和4个月的眼表和眼睑裂隙灯图像。黑色箭头显示睑板腺口脂质分泌异常。(D类)睑板腺的立体图像显示，4个月糖尿病组的MG明显下降(*黑色箭头*). (E类)H&E染色显示MG腺泡紊乱(*黑色箭头*)注射STZ后4个月。(F类)腺泡长轴和短轴长度的定量显示，注射STZ后4个月，腺泡大小减小(n个= 6). ****P（P）*< 0.001. 比例尺代表200µm。(**G公司**)各组MG中IV型胶原的免疫荧光染色。*白色箭头*显示4月龄糖尿病大鼠MG腺泡基底膜破坏。比例尺代表100µm。

**图2。**
**4月龄糖尿病大鼠MG脂质代谢紊乱。**(A类)MG的ORO染色在4个月糖尿病大鼠中显示浓缩阳性染色。(B类)MG的LipidTOX染色显示4月龄糖尿病大鼠有明显的脂质积聚。(C类)LipidTOX的平均荧光强度(n个= 4). (**D–G型**)脂代谢相关酶Elovl3、SOAT1、DHCR24和HMGCR的相对mRNA表达(n个= 6). (**H（H）**)qRT-PCR显示4月龄糖尿病大鼠MG处PPAR-γmRNA表达降低(n个=6）。(我)免疫荧光染色显示4月龄糖尿病大鼠核和细胞质PPAR-γ表达降低(n个= 3). (J型)4月龄NT大鼠和DM大鼠PPAR-γ的Western blot分析。(**K（K）**)Western blot的灰度分析显示4月龄糖尿病大鼠MG处PPAR-γ表达降低(n个= 3). **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001. 比例尺表示200µm inA类和100µm英寸B类、和我.

**图3。**
**4月龄糖尿病大鼠MG细胞分化异常和凋亡增加。**(A类)Ki67免疫荧光染色显示MG腺泡呈阳性染色(B类)Ki67阳性细胞计数显示4个月糖尿病组显著下降(n个= 5). (C类)免疫荧光染色显示MG腺泡中p63呈阳性染色(D类)p63阳性细胞的定量显示2个月糖尿病组和4个月糖尿病患者的细胞数量减少(n个=5）。(E类)TUNEL染色显示MG中有凋亡细胞(F类)TUNEL阳性细胞的定量显示，2个月糖尿病组和4个月糖尿病对照组的细胞数量增加(n个= 3). (**G公司**)K10免疫荧光染色显示MG上皮细胞角化(**H（H）**)各组MG中Sprr1b的免疫荧光染色。(我)4个月糖尿病组的相对mRNA表达显示K10明显增加(n个= 6). (J型)4个月糖尿病组的相对mRNA表达显示Sprr1b明显增加(n个= 4). **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001. 比例尺表示100µm inA类,C类,E类,**G公司**、和**H（H）**.

**图4。**
炎症这个 **糖尿病大鼠的MG。**(A类)免疫荧光染色显示MG中CD45阳性细胞(B类)免疫荧光染色显示MG中的PMN(C类)CD45阳性细胞计数显示4个月糖尿病组显著增加(n个= 3). (D类)4个月糖尿病组PMN阳性细胞的数量明显增加(n个= 3). (**E–I公司**)炎症细胞因子和粘附分子IL-1α、IL-1β、ELAM1、ICAM1和VCAM1的相对mRNA表达(n个= 4). (J型)MG中pERK1/2、ERK1/2和pNFκB p65的蛋白表达(**K（K）**)ERK1/2和NFκB p65相对磷酸化的灰度分析显示，4月龄糖尿病大鼠MG中ERK1/2及NFκ）B p65的磷酸化上调(n个= 3). **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001. 比例尺表示100µm inA类和B类.

**图5。**
**4月龄糖尿病大鼠MG氧化应激和线粒体恶化。**(A类)MG中DHE的免疫荧光染色(B类)糖尿病大鼠MG中DHE的平均荧光强度显示其上调(n个= 4). (C类)4个月糖尿病组MG中NOX4的免疫组化染色显示明显增加。(D类)免疫组织化学染色显示4个月糖尿病组MG中4HNE明显增加。(E类)Western blot分析各组MG中的Nrf2、HO-1和SOD2。(**F–H（飞行高度）**)MG中Nrf2、HO-1和SOD2蛋白表达的灰度分析(n个= 3). (我)MG中Tom20的免疫荧光染色显示，在4个月的DM组中明显减少。(J型)4个月糖尿病组MG中Tim23的免疫荧光染色显示明显减少。(**K（K）**)MG中Tom20和Tim23的蛋白表达(**L（左）**, **M（M）**)各组MG中Tom20和Tim23的灰度分析(n个= 3). (N个)各组腺泡细胞的透射电镜图像**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001. 比例尺表示100µm inA类,我、和J型和50µm英寸C类和D类和5.0µm英寸N个.

**图6。**
**AMPK激动剂治疗可保护4月龄糖尿病大鼠MG免受病理恶化。**(A类)MG中磷酸化AMPKα的免疫组织化学染色显示，2月龄DM组和4月龄糖尿病组MG中的磷酸化AMCKα明显减少。(B类)MG中磷酸化AMPKα和AMPKα的蛋白质印迹分析结果(C类)AMPKα相对磷酸化的灰度分析显示，DM大鼠MG中磷酸化-AMPKα降低(n个= 3). (D类)二甲双胍治疗MG时磷酸-AMPKα和AMPKα表达的剂量反应(E类)二甲双胍治疗后眼表和MG的裂隙灯图像。(F类)二甲双胍治疗后MG的立体图像(*黑色箭头*显示DM大鼠的MG腺泡脱落）。(**G公司**)二甲双胍治疗后MG的H&E染色。(**H（H）**)二甲双胍治疗后MG的ORO染色。(我)二甲双胍治疗后磷酸-AMPKα、AMPKα、Nrf2、HO-1和SOD2的蛋白表达水平。(J型)二甲双胍治疗后磷酸化AMPKα、Nrf2、HO-1和SOD2的灰度分析(n个= 3). (**K（K）**)二甲双胍治疗后炎性细胞因子和粘附分子IL-1α、IL-1β、ELAM1、ICAM1和VCAM1的相对mRNA表达(n个= 3). **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001. 比例尺表示100µm inA类和200µm英寸**G公司**和**H（H）**.

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[9] Chhadva P、Goldhardt R、Galor A.，梅波米亚腺病：腺体功能障碍在干眼症中的作用。眼科学。2017; 124:S20–S26。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Chhadva P、Goldhardt R、Galor A.，梅波米亚腺病：腺体功能障碍在干眼症中的作用。眼科学。2017; 124:S20–S26。-项目管理咨询公司-公共医学

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