Histone demethylase KDM4D inhibition suppresses renal cancer progression and angiogenesis through JAG1 signaling

doi:10.1038/s41420-021-00682-y

.2021年10月11日；7(1):284.

doi:10.1038/s41420-021-00682-y。

组蛋白去甲基化酶KDM4D抑制通过JAG1信号抑制肾癌进展和血管生成

郝燕^#¹, 朱良松^#¹, 金章（Jin Zhang）², 林宗明^三

附属机构

¹复旦大学中山医院泌尿科，中国上海。
²上海交通大学仁济医院泌尿科，上海，中国。
^三复旦大学中山医院泌尿科，中国上海。lin.zongming@zs-hospital.sh.cn。

^#贡献均等。

PMID： 34667158
预防性维修识别码： PMC8526739号
DOI（操作界面）： 10.1038/s41420-021-00682-y

组蛋白去甲基化酶KDM4D抑制通过JAG1信号抑制肾癌进展和血管生成

郝燕等。细胞死亡发现. 2021.

.2021年10月11日；7(1):284.

doi:10.1038/s41420-021-00682-y。

作者

郝燕^#¹, 朱良松^#¹, 金章（Jin Zhang）², 林宗明^三

附属机构

¹复旦大学中山医院泌尿科，中国上海。
²上海交通大学仁济医院泌尿科，上海，中国。
^三复旦大学中山医院泌尿科，中国上海。lin.zongming@zs-hospital.sh.cn。

^#贡献均等。

PMID： 34667158
预防性维修识别码： PMC8526739号
DOI（操作界面）： 10.1038/s41420-021-00682-y

摘要

肾癌，尤其是透明细胞肾癌（ccRCC）是泌尿生殖系统的代表性肿瘤之一。研究慢性肾细胞癌发展的潜在机制对患者管理至关重要。据报道，组蛋白去甲基化酶KDM4D与多种癌症的发生有关。然而，KDM4D在ccRCC进展中的作用尚不清楚。在我们的研究中，我们首先对组织微阵列进行免疫组织化学分析，结果表明KDM4D的高表达水平与晚期Fuhrman分级（p=0.0118）和较低的总生存率（p=0.0020）有关。然后，我们发现KDM4D可以通过与血管形态发生相关基因的相互作用来促进ccRCC的发育。最后，我们发现KDM4D通过上调VEGFR-3和拮抗notch信号通路，直接与JAG1启动子相互作用，促进肿瘤血管生成。我们的研究结果表明，KDM4D可能是ccRCC患者的潜在预后标志物和治疗靶点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。KDM4D的高表达预示着更糟糕的预后和预后。**
A类组织芯片中KDM4D的IHC染色图像。a最低表达，b低表达，c中等表达，d高表达。比例尺 = 100 微米。B类癌旁组织KDM4D的IHC染色图像。a最低表达，b低表达，c中等表达，d高表达。比例尺 = 100 微米。C类KDM4D高组总生存率和无复发生存率的Kaplan-Meier曲线，OS显著低于KDM4D-低组(对 = 0.0020).

**图2。KDM4D抑制降低Caki-1和786-O细胞的集落形成、迁移和侵袭能力。**
A类通过集落形成实验评估KDM4D抑制对ccRCC细胞集落形成能力的影响。结果表明，KDM4D抑制剂显著抑制了这两种细胞的集落形成能力***对 < 0.001.B类通过伤口愈合测定检测KDM4D抑制对786-O和Caki-1细胞中细胞迁移的影响***对 < 0.001.C类跨孔侵袭和迁移实验图像，用于评估KDM4D抑制对肾癌细胞侵袭和迁移能力的影响。定量分析如下所示。

**图3。KDM4D抑制抑制ccRCC细胞增殖并促进凋亡。**
A类细胞凋亡分析表明，KDM4D抑制可减少肿瘤细胞凋亡。B类CCK8检测表明KDM4D抑制剂显著抑制肾癌细胞的增殖**对 < 0.05, ***对 < 0.01.

**图4。KDM4D通过转录激活JAG1促进ccRCC发育。**
A类上调和下调基因的火山图。B类热图显示了使用或不使用KDM4D抑制剂治疗的肾癌细胞中差异表达的基因。C类KEGG分析表明血管形态发生是最丰富的途径。相关基因见补充表2。D类,E类下调mRNA的相对表达参与血管形态发生。如果ChIP-qPCR检测结果表明，KDM4D能直接与786-O细胞JAG1启动子结合***对 < 0.001.

**图5。KDM4D在体外促进ccRCC细胞的血管生成。**
A类KDM4D抑制显著延缓在细胞条件培养基中培养的HUVEC的管形成***对 < 0.001.B类ELISA检测表明，KDM4D抑制可减少786-O和Caki-1细胞中VEGF的分泌***对 < 0.001.C类Western blot显示，抑制KDM4D后，JAG1在两种肾癌细胞中的表达均显著降低。D类Western blot显示，在JAG1预调节的786-O细胞中，VEGFR-3的表达升高***对 < 0.001.E类在786-O细胞中抑制KDM4D后JAG1上调，恢复了KDM4D的促血管生成作用***对 < 0.001.

**图6。KDM4D抑制抑制动物模型中的肿瘤生长和血管生成。**
A类裸鼠切除的移植瘤图像。B类KDM4D-in组肿瘤生长明显受到抑制。C类KDM4D抑制肿瘤显示肿瘤重量显著降低**对 < 0.01和***对 < 0.001之间。D类免疫组织化学染色检测CD31在两组移植瘤中的表达。E类基于CD31的IHC染色定量分析血管数量***对 < 0.001.如果Western blot条带图像表明，由于KDM4D的抑制，JAG1和VEGFR3被下调。

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[6] Capitanio U、Bensalah K、Bex A、Boorjian SA、Bray F、Coleman J等。肾细胞癌流行病学。欧洲泌尿外科学会。2019;75:74–84. doi:10.1016/j.eururo.2018.08.036。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[8] Moch H、Cubilla AL、Humphrey PA、Reuter VE、Ulbright TM。2016年世界卫生组织泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类A部分：肾脏、阴茎和睾丸肿瘤。欧洲泌尿外科学会。2016;70:93–105. doi:10.1016/j.eururo.2016.02.029。-内政部-公共医学

[9] 谢俊杰，普渡议员，西尼奥雷蒂S，斯旺顿C，阿尔比格斯L，施密丁格M等。肾细胞癌。国家修订版Dis Prim。2017;3:17009. doi:10.1038/nrdp.2017.9。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 谢俊杰，普渡议员，西尼奥雷蒂S，斯旺顿C，阿尔比格斯L，施密丁格M等。肾细胞癌。国家修订版Dis Prim。2017;3:17009. doi:10.1038/nrdp.2017.9。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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