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.2022年3月；29(3):492-503.
doi:10.1038/s41418-021-00869-x。 Epub 2021年9月17日。

有效的促凋亡联合治疗对多种癌症都非常有效

安东内拉·蒙蒂纳罗 # 1, 伊齐亚尔·阿雷索·祖比亚 # 1, 朱莉娅·萨戈 2 三, 安娜·劳拉·克雷茨 4, M M费雷拉Rute 1, 奥马尔-哈森 2 三, 埃拉·基齐格 4, 伊内斯·米勒 5, Mona A El-Bahrawy女士 6, 西尔维娅·冯·卡斯特特 1 2 7 8, 达格马尔·库姆斯 5, 吉安马利·利卡迪 三, 约翰内斯·莱姆克 4, 亨宁·沃尔恰克 9 10 11
附属公司

有效的促凋亡联合治疗对多种癌症都非常有效

安东内拉·蒙蒂纳罗等。 细胞死亡差异. 2022年3月.

摘要

原发性或后天性抗药性是癌症有效治疗的主要障碍。长期以来，人们认为对凋亡的抵抗是导致治疗抵抗的原因之一。我们在这里表明，重组TRAIL和CDK9抑制在杀死来自广泛癌症的细胞中发挥协同作用，重要的是不会诱发可检测的不良事件。值得注意的是，TRAIL与CDK9抑制剂的联合应用对标准化疗和各种靶向治疗方法均耐药的癌症也非常有效。动态BH3分析显示，从机理上讲，结合TRAIL和CDK9抑制可导致癌细胞线粒体启动的急剧增加。有趣的是，无论癌细胞对化疗还是靶向治疗是敏感还是耐药，这种增加都会发生。我们的结论是，这种促凋亡联合疗法有潜力成为多种不同癌症的一种高效新治疗选择。值得注意的是，这包括对当前可用治疗方法具有耐药性的癌症。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1。TRAIL-CDK9i广泛适用于不同的实体癌，比目前的一线治疗更有效。
一用DMSO，dinaciclib（25 nM）或NVP-2（25 nM）1 在以指示浓度添加iz-huTRAIL之前的h，将细胞再培养24小时 h.细胞活力由CellTiter-Glo测定。b条用DMSO或dinaciclib（25 nM）1 h后，以指定浓度添加iz-huTRAIL。24天后对细胞活力进行量化 小时。c（c）人类蛋白质图谱中CDK9蛋白表达摘要(网址：www.proteinalas.org).d日胰腺癌（Panc89）、卵巢癌（PEA2）和肝癌（HepG2）细胞治疗48个 h含DMSO、吉西他滨（1 µM），顺铂（1 µM）或索拉非尼（7 µM）细胞存活率由CellTiter-Glo测定。e（电子）Panc89，（f）PEA2和克HepG2癌细胞用二甲基亚砜、二萘西利（25 nM）或NVP-2（25 纳米） ± zVAD（20 μM）用于1 在以指示浓度添加iz-huTRAIL之前的h，将细胞再培养24小时 h.如上所述测定细胞活力。右侧面板显示用DMSO或dinaciclib（25 nM）1 h，随后用指示浓度的iz-huTRAIL刺激24小时 h.用结晶紫染色观察7天后的长期存活。显示了三个独立实验中的一个。小时用二甲基亚砜、二萘西利（25 nM）或NVP-2（25 nM）1 h，然后以所示浓度加入iz-huTRAIL，并将细胞再孵育24小时 h.细胞活力由CellTiter-Glo测定。数据均为平均值 ± 扫描电镜，n个≥三。
图2
图2。TRAIL联合CDK9抑制在体内外显示出对胰腺类器官的治疗效果。
一,b条Sytox阳性的KPCY或KPC类有机物治疗24次 h，含DMSO，iz-mTRAIL（1000 ng/ml）和/或dinacilib（100 nM）和/或NVP-2（100 nM）或与吉西他滨（1 μM）。比例尺，200 µm（左侧面板）。通过CellTiter-Glo（右面板）测定KPCY或KPC类有机物的细胞活力。数据均为平均值 ± 扫描电镜，n个≥三。c（c）实验方案：iz-mTRAIL（5 mg/kg）和/或二萘西利（30 毫克/千克）；和/或NVP-2（5 mg/kg）或吉西他滨（50 mg/kg）或200 皮下注射1 × 106KPC单元。d日KPC肿瘤组织学分析及相应的CK19和AB/PAS染色。黑框表示底部区域放大。e（电子）第28天肿瘤重量量化。点代表单个小鼠。误差线代表平均值 ± 扫描电镜。
图3
图3。TRAIL和CDK9i联合治疗耐受性良好，并在体内发挥治疗作用。
一实验方案：iz-mTRAIL（5 mg/kg）和/或二萘西利（30 mg/kg）或200 皮下注射0.5μl缓冲液7天后腹腔注射 × 106KP细胞。b条从基线检查到给药结束后1周，每周测量一次携带KP小鼠的平均体重。c（c）血清ALT值24 上次给药后h。d日显示了单个KP肿瘤的生长曲线（左图）和第25天的肿瘤体积量化（右图）。点代表单个老鼠(n个=======================================================================每组5人）。误差线代表平均值 ± 扫描电镜。e（电子）实验方案：向严重联合免疫缺陷（Scid）小鼠注射2 × 106稳定表达荧光素酶的A549细胞进入尾部外侧静脉。肿瘤接种7天后，用iz-huTRAIL（5 mg/kg）和/或二萘西利（30 mg/kg）或含200 μl缓冲液作为对照连续四天。（f）28天后通过生物发光成像评估肿瘤负担。点代表单个老鼠(n个 = 每组11人）。误差线代表平均值 ± 扫描电镜。
图4
图4。TRAIL–CDK9i协同杀伤化疗和靶向治疗耐药细胞。
a、 b对吉西他滨敏感或耐药的胰腺癌细胞和c（c）,d日和索拉非尼敏感或耐药的肝细胞癌细胞与二甲基亚砜或地那昔布预先孵育（25 nM）1 h，然后用所示浓度的iz-huTRAIL处理。24天后对细胞活力进行量化 h（左侧面板）。7天后，通过结晶紫染色观察长期存活率（右侧面板）。e–j化疗和靶向治疗敏感与耐药黑色素瘤细胞的治疗：达布苯尼敏感与耐药(e（电子）和小时)，曲美替尼敏感和耐药(（f）和我)以及对顺铂敏感和耐药(克和j个)将黑色素瘤细胞与二甲基亚砜或二萘西利（25 nM）1 h，然后用所示浓度的iz-huTRAIL处理。24小时后对细胞活力进行定量 h（左侧面板）。数据均为平均值 ± 扫描电镜，n个≥3.通过结晶紫染色观察7天后的长期存活情况（右侧面板）。显示了三个独立实验中的一个代表。
图5
图5。TRAIL–CDK9i组合致敏的分子机制。
一治疗48例后，对曲美替尼敏感和耐药的SKmel2细胞进行动态BH3分析 h与曲美替尼（10 nM）或12 h与dinacilib（25 nM）和TRAIL（10 纳克/毫升）。在不同浓度（0.1–3.0）下使用Bim-衍生的BH3-only肽 μM）评估线粒体凋亡启动状态。结果表示为Δ%启动（与未处理细胞相比启动增加）。数据均为平均值 ± 扫描电镜，n个≥三。b条用曲美替尼（10 nM）或与二萘西利（25 nM）。细胞被裂解，并用针对所示抗原的抗体进行免疫印迹。显示了两个独立实验中的一个代表。星号表示未指定的带。c（c）SKmel2细胞与DMSO或dinaciclib（25 nM）1 h，然后用所示浓度的iz-huTRAIL处理。24天后对细胞活力进行量化 h（左侧面板）。数据均为平均值 ± 扫描电镜，n个≥3.用DMSO或dinaciclib（25）预处理SKmel2细胞 nM）用于4 h，随后用iz-huTRAIL（10 ng/ml），适用于6 h.细胞被裂解并进行western印迹。显示了两个独立实验的一个代表（右面板）。d日HT29细胞与DMSO或dinaciclib（25 nM）1 h，然后用所示浓度的iz-huTRAIL处理。24天后对细胞活力进行量化 h（左侧面板）。数据均为平均值 ± 扫描电镜，n个≥3.HT29细胞用DMSO或dinaciclib（25 nM）3 h，随后用iz-huTRAIL（10 ng/ml）。对细胞进行裂解并进行western印迹（右侧）。显示了两个独立实验中的一个代表。e（电子）HCT-116野生型（WT），HCT-116 Bax−/−，HCT-116烘焙−/−或HCT-116 Bax−/−贝克−/−细胞预先与二甲基亚砜或二萘西利（25 nM）1 h，然后用所示浓度的iz-huTRAIL处理。24天后对细胞活力进行量化 h（左侧面板）。数据均为平均值 ± 扫描电镜，n个≥3.显示了击倒效率的代表性western印迹（右侧面板）。
图6
图6。TRAIL–CDK9i在杀死结直肠癌患者衍生的类有机物方面非常有效。
一比较20例结直肠癌患者肿瘤和正常组织的蛋白表达分析，发现肿瘤中CDK9的表达较正常结直肠癌组织显著增加。免疫组织化学检测CDK9在正常人结肠组织和结直肠癌组织中表达的代表性图片（左幅）。采用Wilcoxon符号秩检验确定各组间的统计显著性，并通过箱线图进行组间比较。对<0.05的值被认为具有统计学意义。b–e类Sytox阳性的结直肠癌衍生有机物治疗24例 h带DMSO，iz-TRAIL（0–10 ng/ml）和/或二萘西利（25 nM）和/或NVP-2（25 nM）。比例尺，200 µm（左侧面板）。24天后对细胞活力进行量化 h（右侧面板）。数据均为平均值 ± 扫描电镜，n个≥三。
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