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.2021年8月17日；22(1):230.
doi:10.1186/s13059-021-02455-3。

1,6-己二醇对生物分子缩合物和3D染色质组织的时间依赖性影响

刘信义 # 1 2 三, 邵帅江 # 1 2 三, 林玛（Lin Ma） 1 2 三, 嘉乐区 1 2 三, 赵龙英 1 2 三, 朱星 1 2 三, 丁俊君 4 5 6 7 8
附属公司

1,6-己二醇对生物分子凝聚物和3D染色质组织的时间依赖性影响

刘信义等。 基因组生物学. .

摘要

背景：生物分子缩合物与多种细胞过程有关。然而，浓缩物在3D染色质组织中的全球作用尚不清楚。目前，1,6-己二醇（1,6-HD。

结果：在本研究中，我们首先分析了不同浓度和处理时间的1,6-HD的影响，发现短期暴露于1.5%的1,6-HD溶解了生物分子浓缩物，而长期暴露会导致异常聚集，而不会影响细胞活力。基于这种情况，我们绘制了3D染色质组织的时间分辨图，发现1.5%1,6-HD短期处理会导致长程相互作用减少、分区强化、a-a相互作用均匀化、B-to-a分区切换和TAD重组，而长时间暴露则会产生相反的效果。此外，经1,6-HD处理后，浓缩物富集区之间的长程相互作用显著减弱。

结论：总之，我们的研究找到了合适的1,6-HD条件，为探索生物分子凝聚物在3D染色质组织中的作用提供了资源。

关键词：1,6-己二醇；三维染色质组织；生物分子浓缩物。

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利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
短期1,6-HD处理溶解生物分子凝聚物，而长期处理导致异常聚集。A类小鼠胚胎干细胞（mESCs）经1.5%1,6-HD处理一段时间后及停药后的示意图。在每个时间点进行成像和Hi-C，以探索生物分子凝聚物在3D基因组组织中的可能作用。B类mESCs中绿色单词表示的蛋白质的免疫荧光结构照明显微镜（SIM）图像。指示蛋白质的IF为绿色，DAPI的信号为深蓝色。C类每个时间点核内IF点计数与0 最小误差条代表每个30个单元格的标准偏差（SD）。全部第页使用Student的t吨测试。天右：将MED1 IF的SIM图像与DNA-FISH的视图合并到磅5f1 SEmESCs基因座。白色虚线突出了由DAPI染色确定的核外围（未显示）。右上部分更详细地显示了黄色框中的区域。左：DNA-FISH病灶与MED1点重叠的细胞比例量化。E类右：将MED1 IF的SIM图像与DNA-FISH的视图合并到Nanog SE公司mESCs基因座。白色虚线突出了由DAPI染色确定的核外围（未显示）。右上部分更详细地显示了黄色框中的区域。左：DNA-FISH病灶重叠MED1点的细胞比例量化
图2
图2
短期1,6-HD治疗降低了长程相互作用，增加了短程相互作用。A类对数基因组距离中的接触概率。两个放大框显示了大约0.1的更多细节 Mb和10 百万。B类相对接触概率（RCP）相对于0的折叠变化 在每个图的左上角标注的距离处为min。误差条表示20条染色体的SD（chr1-chr19，chrX）。全部第页使用配对的Student’st吨测试。C类与0相比，生物复制中指示基因组范围内相互作用变化百分比的量化 min（详见“材料和方法”）。天最左边的一列：未经处理的细胞中观察到的chr8接触矩阵。其他列：每个时间点的差分接触矩阵减去0 最小值。粗体黑线框突出显示距离为100的示例区域 Mb，10个 Mb，1个 Mb和100 分别为kb
图3
图3
短期1,6-HD治疗加强了分区。A类平均接触次数在100之间 每个时间点来自相同（A-A、B-B）和不同（A-B）隔室类型的kb箱子。半透明的黄色阴影将结果高亮显示在2 最小值。B类所有100的隔间强度 每次从A-、B-和两种隔室类型的kb箱子。半透明的黄色阴影将结果高亮显示在2 最小值。C类示例（chr14:45–80 Mb）显示在2 min，30时减弱 最小顶部：特征向量（PC1），红色部分表示A隔间，蓝色部分表示B隔间。中间：右上角为皮尔逊相关图，左下角为观察到的接触矩阵。底部：每个基因座的隔间强度，同一类型（A-A或B-B）基因座之间的每个基因座平均接触，不同类型（A-B）基因座位之间的每个蛋白座平均接触。天与0相比，强化（隔间强度至少提高2倍）和弱化（隔间力量至少降低2倍）箱子的比例 最小值。E类1,6-HD短期分区效应示意图
图4
图4
短期1,6-HD治疗使A-A室相互作用均匀化。A和S每个时间点的加法图，指示500对之间的平均接触富集度 kb基因座由其PC1排列（如左图和下图所示）。右下四分之一表示A-A相互作用，左上四分之一表示B-B相互作用，而右上四分之一和左下四分之一表示A-B相互作用。B类不同PC1范围内基因座的平均A-A相互作用。C类每个时间点A-A相互作用的均一性（详见“材料和方法”）。天强A特征基因座之间的平均交互作用（高PC1 A，PC1> 0.8）与0 每个时间点的min。E类弱A特征基因座（低PC1 A，0.2<PC1≤0.4）与0之间的平均相互作用 每个时间点的min。F类顶部：示例（chr3:80-140 Mb）在2 最小左上角：PC1指示0处的隔室分配 最小值和2 最小值（A，红色；B，蓝色）。中心：显示2之间观察到的接触差异的热图 最小值和0 最小值（2 最小值减0 最小值）。底部：通过3C-qPCR分析测定指示相互作用强度的倍数变化。全部第页值由Student的t吨测试。对三个生物复制品进行3C-qPCR实验。G公司高PC1 A或低PC1 A中基因肿瘤学富集的聚类。吹制的方框显示了每个基因集的前6个特定GO项。H（H）缩合物组分的ChIP-seq信号的倍数富集（感兴趣区域内的中值信号/整个基因组的中值信号）。全部第页值通过Wilcoxon秩和检验确定。我示意图表明短期1,6-HD暴露使A-A相互作用均匀化
图5
图5
短期和长期1,6-HD治疗分别将中间隔室切换为A型和B型。A类顶部：隔室A区域的平均大小。底部：隔室A区域的总长度。全部第页值通过Wilcoxon秩和检验确定。B类顶部：隔间B区域的平均大小。底部：隔间B区域的总长度。全部第页值通过Wilcoxon秩和检验确定。C类常量A、常量B、开关和过滤区域的比例（低映射比率或高拷贝数）。显示开关区域细节的吹制框。“早期影响”是指1/2/5中的切换区域 min，而“后期影响”指的是10/30中的切换区域 最小“可恢复”是指退出时开关区域具有相同状态，0 min，而“不可恢复”是指开关区域在退出和0时具有不同的状态 最小值。天开关区域（紫色）和PC1值较低区域（−0.5<PC1<0.5）的维恩图（灰色）。这个第页值通过超几何检验确定。E类每个时间点PC1值较低的恒定区域的PC1分布密度图。黑色虚线表示中值。背景色表示隔间分配（A，红色；B，蓝色）。F类每个时间点PC1值较低的开关区域的PC1分布密度图。黑色虚线表示中值。背景色表示隔间分配（A，红色；B，蓝色）。G公司恒定区域和低PC1值开关区域的尺寸分布密度图。黑色虚线表示中值。这个第页值通过Wilcoxon秩和检验确定。H（H）冷凝组分的ChIP-seq信号的折叠富集（感兴趣区域的中值信号/整个基因组的中值信号）。全部第页值通过Wilcoxon秩和检验确定。我示例（chr1:34.2–47.7 Mb）显示恒定区域和PC1值较低的开关区域。每个轨迹：PC1指示每个时间点的车厢分配（A，红色；B，蓝色）。J型示意图显示短路-（2 最小值）和长期值（30 min）1,6-HD治疗分别将中间隔间切换为A型和B型
图6
图6
短期1,6-HD治疗分别扩大和缩短了A区和B区的TAD。A、 B类左：隔间A中TAD的平均大小(A类)或隔间B(B类). 右：A区TAD重组冲积地(A类)或隔间B(B类)在1,6-HD治疗期间。与0相比，线条厚度与具有特定重组类型的TAD数量成正比 最小值。所有FDR值均由diffHic测定（详见“材料和方法”）。C、 D类隔间A中未改变、丢失或获得边界的CTCF ChIP-seq峰值密度(C类)或隔间B(天)与0相比的所有时间点 最小值。E、 F类总TAD分析（ATA）信号与0的差异 隔间A中的最小TAD(E类)或隔间B(F类)被调整大小为统一大小，并计算平均交互作用。G、 H（H）示例(G公司：chr2:167–169 兆比特，H（H）：chr8:98.44–106.56 Mb）显示隔间A中的TAD(G公司)或隔间B(H（H）)在0 最小值，2 最小值，30 min，然后退出。底部：CTCF ChIP-seq信号和PC1。我示意图显示，短期1,6-HD分别增大和缩短了A和B隔室中的TAD
图7
图7
在1,6-HD处理后，浓缩物富集区之间的相互作用是长期的，并且减弱了。A类“富含凝聚物的相互作用”、“不含凝聚物的交互作用”和“随机交互作用”的距离。富含凝聚物交互作用：两端重叠40 kb箱，带有特定冷凝液关键成分的前10%ChIP-seq信号。无冷凝相互作用：两端重叠40 带有底部10%信号的kb箱子。随机交互：两端重叠随机选择的10%箱子。B类长程浓缩物富集相互作用的聚集峰分析（APA）（≥10 Mb）在40时 kb分辨率。C类围绕中心的平均互动(< 120 kb）的长程凝聚富集相互作用（≥10 Mb）。全部第页值通过Wilcoxon秩和检验确定。D和A10时结构因子介导相互作用的聚集峰分析（APA） kb分辨率。E类围绕中心的平均互动(< 30 kb）结构因子介导的相互作用。进行了配对Wilcoxon秩和检验，但未发现显著变化。F类示意图表明，浓缩物富集区之间的相互作用是长期的，在1,6-HD处理后减弱
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