The crosstalk of HDAC3, microRNA-18a and ADRB3 in the progression of heart failure

doi:10.1186/s13578-020-00523-y

.2021年2月6日；11(1):31.

doi:10.1186/s13578-020-00523-y。

HDAC3、microRNA-18a和ADRB3在心力衰竭进展中的串扰

井涛那¹, 金海峰², 王欣（Xin Wang）^三, Kan Huang（音译）^三, 双阳^三, 李强^三, 张文婷⁴

附属机构

¹齐齐哈尔医科大学第三附属医院心内科，地址：中国黑龙江省齐齐哈尔市铁峰区泰顺街27号，邮编：161099。ndlbfsrlpmzo@163.com。
²齐齐哈尔医科大学解剖学系，齐齐哈尔邦，161006，中华人民共和国。
^三齐齐哈尔医科大学第三附属医院心内科，地址：中国黑龙江省齐齐哈尔市铁峰区泰顺街27号，邮编：161099。
⁴齐齐哈尔医科大学附属第三医院临床药学部，齐齐哈尔市，161099，中国。

PMID： 33549119
预防性维修识别码：项目管理委员会7866688
内政部： 10.1186/s13578-020-00523-y

HDAC3、microRNA-18a和ADRB3在心力衰竭进展中的串扰

井涛那等。细胞生物学. 2021.

.2021年2月6日；11(1):31.

doi:10.1186/s13578-020-00523-y。

作者

景涛娜¹, 金海峰², 王欣（Xin Wang）^三, Kan Huang（音译）^三, 双阳^三, 李强^三, 张文婷⁴

附属机构

¹齐齐哈尔医科大学第三附属医院心内科，地址：中国黑龙江省齐齐哈尔市铁峰区泰顺街27号，邮编：161099。ndlbfsrlpmzo@163.com。
²齐齐哈尔医科大学解剖学系，中国齐齐哈尔，161006。
^三齐齐哈尔医科大学第三附属医院心内科，地址：中国黑龙江省齐齐哈尔市铁峰区泰顺街27号，邮编：161099。
⁴齐齐哈尔医科大学附属第三医院临床药学部，齐齐哈尔市，161099，中国。

PMID： 33549119
预防性维修识别码：项目管理委员会7866688
内政部： 10.1186/s13578-020-00523-y

摘要

背景：心力衰竭（HF）是一种以左心室功能障碍或心内压升高为特征的临床综合征。研究支持微小RNA（miRs）通过调节靶向基因参与HF。因此，目前的研究旨在通过靶向ADRB3来研究HDAC3-medaited miR-18a在HF中的作用。

方法：首先，在左心耳下缘结扎左冠状动脉建立HF小鼠模型，在心肌细胞中生成HF细胞模型，然后进行异位表达和沉默实验。许多参数包括左室后壁尺寸（LVPWD）、室间隔尺寸（IVSD）、左室舒张末期直径（LVEDD）、左心室收缩末期直径（LVESD）、左侧心室射血分数（LVEF）、左心缩短分数（LVFS）、，测量小鼠左室收缩压（LVSP）、左室舒张末压（LEVDP）、心率（HR）、左心室压力上升率（+dp/dt）和左心室压力下降率（-dp/dt）。此外，TUNEL染色检测小鼠凋亡，RT-qPCR和Western blot分析检测miR-18a、HDAC3、ADRB3、cMyb、MMP-9、胶原蛋白1和TGF-β1的表达模式。双荧光素酶报告分析验证了ADRB3和miR-18a之间的靶向关系。流式细胞术检测心肌细胞凋亡。

结果：HF小鼠和心肌细胞中HDAC3和ADRB3上调，miR-18a下调。此外，HDAC3可以降低miR-18a的表达，并且ADRB3是miR-18a-阴性靶向的。在HDAC3或ADRB3下调或miR-18a过度表达后，发现HF小鼠的IVSD、LVEDD、LVESD和LEVDP降低，但LVPWD、LVEF、LVFS、LVSP、+dp/dt和-dp/dt均增加，而HF心肌细胞的纤维化、肥大和凋亡减少。

结论：总之，我们的研究结果表明，HDAC3沉默通过抑制miR-18a靶向的ADRB3对HF具有保护作用。

关键词：ADRB3；纤维化；HDAC3；心力衰竭；肥大；微小RNA-18a。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
miR-18a在HF中表达不良，miR-18a-过度表达可缓解小鼠HF。假手术小鼠作为对照，HF小鼠接受或不接受NC-agomir或miR-18a-agomir治疗。一RT-qPCR检测归一化为U6的小鼠心脏组织中miR-18a表达模式。b条HE染色观察心肌组织中的心肌细胞大小（400×）。**c（c）**Masson染色（200×）检测小鼠心脏组织中CVF的程度。d日TUNEL染色（200×）检测小鼠心脏细胞凋亡*第页 < 0.05与。假手术小鼠#第页 < 0.05与。注射NC-agomir的HF小鼠。n个=====================================================================================================10.测量数据（平均值 ± 标准偏差）t吨测试。使用单向方差分析进行多组之间的比较，使用Tukey的事后检验进行组内成对比较

图2
miR-18a抑制HF心肌细胞的纤维化、心肌肥大和凋亡。以正常心肌细胞为对照，用NC-mimic或miR-18a模拟物转染或不转染HF心肌细胞。一RT-qPCR检测到的小鼠心肌细胞miR-18a表达模式归一化为U6。b条Western blot分析GAPDH正常化小鼠心肌细胞中cMyb、MMP-9、胶原蛋白1和TGF-β1蛋白的表达模式。**c（c）**流式细胞术检测小鼠心肌细胞凋亡*第页 < 0.05与。对照心肌细胞#第页 < 0.05与。转染NC-mimic的HF心肌细胞。n个=====================================================================================================10.测量数据（平均值 ± 标准偏差）t吨测试。实验独立进行了3次。使用单向方差分析进行多组之间的比较，使用Tukey的事后检验进行组内成对比较

图3
miR-18a对ADRB3具有负作用。一miR-18a与ADRB3-3′UTR之间的结合位点。b条通过双荧光素酶报告物分析（小鼠）评估miR-18a和ADRB3之间的靶向关系*第页 < 0.05与转染NC-mimic的细胞相比。**c（c）**miR-181a过度表达归一化为GAPDH后，RT-qPCR检测HF心肌细胞ADRB3 mRNA表达模式。d日Western blot分析检测miR-181a过度表达正常化为GAPDH后HF心肌细胞ADRB3的蛋白表达模式*第页 < 0.05与对照组心肌细胞#第页 < 0.05 vs.用NC模拟物转染的HF心肌细胞。数据结果为测量数据，表示为平均值 ± 标准偏差。n个=====================================================================================================10.独立样本t吨-采用检验法对两组数据进行比较。使用单向方差分析进行多组之间的比较，使用Tukey的事后检验进行组内配对比较。实验独立进行了3次

图4
miR-18a以ADRB3为靶点，抑制心肌细胞纤维化、心肌肥厚和HF心肌细胞凋亡。一RT-qPCR检测转染sh-ADRB3-1或sh-ADRB2-2正常化为GAPDH的小鼠心肌细胞ADRB3 mRNA水平。用sh-NC、sh-ADRB、miR-18a-模拟物转染HF心肌细胞 + oe-NC或miR-18a-模拟物 + oe-ADRB3。b条RT-qPCR检测到小鼠心肌细胞miR-18a表达模式归一化为U6。**c（c）**Western blot分析ADRB3、cMyb、MMP-9、胶原蛋白1和TGF-β1蛋白在GAPDH正常化小鼠心肌细胞中的表达模式。d日流式细胞术检测小鼠心肌细胞凋亡*第页 < 0.05与。转染sh-NC的HF细胞#第页 < 0.05与。miR-18a-模拟物转染的HF细胞 + oe-NC。数据为测量数据，表示为平均值 ± 标准偏差。使用单向方差分析进行多组之间的比较，使用Tukey的事后检验进行组内配对比较。实验独立进行了3次

图5
miR-18a通过抑制小鼠ADRB3减轻HF。一建立符合GAPDH标准化的HF小鼠模型后，RT-qPCR检测小鼠心脏组织中ADRB3 mRNA的表达。b条HF小鼠模型建立归一化为GAPDH后小鼠心脏组织ADRB3蛋白表达模式的Western blot分析*第页 < 0.05与。假手术小鼠。用sh-NC、sh-ADRB、miR-18a-agomir治疗HF小鼠 + oe-NC或miR-18a-agomir + oe-ADRB3。**c（c）**RT-qPCR检测归一化为U6的小鼠心脏组织中miR-18a的表达模式。d日ADRB3在GAPDH标准化小鼠心脏组织中表达模式的Western blot分析。**e（电子）**HE染色观察心肌组织中心肌细胞大小（400×）。**（f）**用Masson染色法检测小鼠心脏组织中CVF（200×）的程度。克TUNEL染色（200×）检测小鼠心脏细胞凋亡*第页 < 0.05与。用sh-NC治疗的HF小鼠#第页 < 0.05与使用miR-18a-agomir治疗的HF小鼠 + oe NC。数据为测量数据，表示为平均值 ± 标准偏差。n个=====================================================================================================10.使用单向方差分析进行多组之间的比较，使用Tukey的事后检验进行组内配对比较

图6
HDAC3沉默激活miR-18a，降低ADRB3表达模式，从而抑制心肌细胞纤维化、肥大和凋亡。一正常化为GAPDH的HF心肌细胞中HDAC3表达模式的Western blot分析。b条RT-qPCR检测转染sh-HDAC3-1或sh-HDAC2-2并归一化为GAPDH的HF心肌细胞中HDAC3表达模式。用sh-NC、sh-HDAC3、NC-抑制剂转染HF心肌细胞 + sh-HDAC3，miR-18a + sh-HDAC3、sh-HDAC2 + oe-NC或sh-HDAC3 + oe-ADRB3。**c（c）**RT-qPCR检测归一化为U6的小鼠心肌细胞miR-18a表达模式。d日Western blot分析ADRB3、cMyb、MMP-9、胶原蛋白1和TGF-β1蛋白在GAPDH正常化小鼠心肌细胞中的表达模式。**e（电子）**流式细胞术检测小鼠心肌细胞凋亡*第页 < 0.05与。sh-NC转染HF心肌细胞#第页 < 0.05与。转染NC抑制剂的HF心肌细胞 + sh-HDAC3&第页 < 0.05与。sh-HDAC3转染HF心肌细胞 + oe-NC.n编号=====================================================================================================10.数据为测量数据，表示为平均值 ± 标准偏差。这个t吨两组比较采用检验，多组间比较采用单因素方差分析，组内配对比较采用Tukey事后检验。实验独立进行了3次

图7
HDAC3下调通过抑制小鼠体内miR-18a靶向ADRB3减轻HF。一对GAPDH归一化的HF小鼠心肌组织中HDAC3表达模式的Western blot分析。用sh-NC、sh-HDAC3、sh-HDA C3治疗HF小鼠 + NC-安塔戈米尔，sh-HDAC3 + miR-18a-antagomir，sh-HDAC3 + oe-NC或h-HDAC3 + oe-ADRB3。b条HE染色观察心肌组织中心肌细胞大小（400×）。**c（c）**用Masson染色法检测小鼠心脏组织中CVF（200×）的程度。d日TUNEL染色（200×）检测小鼠心脏细胞凋亡*第页 < 0.05 vs.用sh-NC治疗的HF小鼠#第页 < 0.05 vs.用sh-HDAC3治疗的HF小鼠 + NC-安塔戈米尔&第页 < 0.05 vs.用sh-HDAC3处理的HF小鼠 + oe-NC。数据结果为测量数据，表示为平均值 ± 标准偏差。n个=====================================================================================================10.独立样本t吨-采用检验法对两组数据进行比较。使用单向方差分析进行多组间的比较，使用Tukey的事后检验进行组内配对比较

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