Opposing Wnt signals regulate cervical squamocolumnar homeostasis and emergence of metaplasia

doi:10.1038/s41556-020-00619-0

。2021年2月；23(2):184-197.

doi:10.1038/s41556-020-00619-0。 Epub 2021年1月18日。

相反的Wnt信号调节宫颈鳞柱内稳态和化生的发生

附属公司

¹德国柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所分子生物学系。cindrilla.humduri@uni-wuerzburg。
²德国瓦茨堡大学微生物学系主任。cindrilla.chumduri@uni-wuerzburg.de。
^三德国柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所分子生物学系。
⁴德国瓦茨堡亥姆霍兹感染研究中心基于RNA的感染研究所（HIRI）。
⁵德国维尔茨堡维尔茨堡大学微生物学系主任。
⁶德国瓦茨堡大学系统医学核心单元。
⁷德国柏林Vivantes Klinikum柏林病理研究所。
⁸德国柏林慈善大学医学院妇科。
⁹Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin，Vivantes Auguste-Viktoria-Klinikum，德国柏林。
¹⁰德国瓦茨堡大学分子感染生物学研究所。
¹¹德国柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所分子生物学系。tfm@mpib-berlin.mpg.de。
¹²德国基尔克里斯蒂安·阿尔布雷希茨大学临床分子生物学研究所感染肿瘤学实验室。tfm@mpib-berlin.mpg.de。

^#贡献均等。

PMID： 33462395
PMCID公司：项目管理委员会7878191
内政部： 10.1038/s41556-020-00619-0

相反的Wnt信号调节宫颈鳞柱内稳态和化生的发生

辛迪利拉·昌杜里等。 Nat细胞生物学。 2021年2月。

。2021年2月；23(2):184-197.

doi:10.1038/s41556-020-00619-0。 Epub 2021年1月18日。

附属公司

¹德国柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所分子生物学系。cindrilla.chumduri@uni-wuerzburg.de。
²德国瓦茨堡大学微生物学系主任。cindrilla.chumduri@uni-wuerzburg.de。
^三德国柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所分子生物学系。
⁴德国瓦茨堡亥姆霍兹感染研究中心基于RNA的感染研究所（HIRI）。
⁵德国瓦茨堡大学微生物学系主任。
⁶德国瓦茨堡大学系统医学核心单元。
⁷病理学研究所，Vivantes Klinikum Berlin，德国柏林。
⁸德国柏林慈善大学医学院妇科。
⁹Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin，Vivantes Auguste-Viktoria-Klinikum，德国柏林。
¹⁰德国瓦茨堡大学分子感染生物学研究所。
¹¹德国柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所分子生物学系。tfm@mpiib-berlin.mpg.de发送。
¹²德国基尔克里斯蒂安·阿尔布雷希茨大学临床分子生物学研究所感染肿瘤学实验室。tfm@mpib-berlin.mpg.de。

^#贡献均等。

PMID： 33462395
PMCID公司：项目管理委员会7878191
内政部： 10.1038/s41556-020-00619-0

摘要

鳞状上皮和柱状上皮的过渡区是癌症发生的热点，通常先于化生，其中一种上皮类型被另一种替代。目前尚不清楚上皮空间组织是如何维持的，以及在化生过程中过渡区生态位是如何重塑的。在这里，我们使用单细胞RNA测序来描述上皮亚群和子宫颈内外潜在的基质室，包括过渡区。小鼠谱系追踪、类器官培养和单分子RNA原位杂交显示，这两种上皮细胞来源于由来自基质的相反Wnt信号调节的不同的子宫颈常驻谱系特异性干细胞群。利用小鼠宫颈化生模型，我们进一步表明宫颈内基质发生重塑并增加Wnt抑制剂Dickkopf-2（DKK2）的表达，促进外宫颈干细胞的生长。我们的数据表明，过渡区的稳态是由不同的基质信号引起的，从而驱动了常驻上皮细胞系的差异增殖。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。宫颈scRNA-seq显示明显的KRT5⁺分层和KRT8⁺柱状上皮谱系。**
一，鼠标示意图(嗯)和人类(*Hs公司*)女性生殖道（FGT）。根据上皮标记物CDH1（底部）和图8b和扩展数据图2b–d和5中的标记物的免疫染色，概述了小鼠FGT。在人类和小鼠中，FGT由卵巢、输卵管、子宫颈和阴道组成。小鼠（左上和右下）有双角子宫（子宫角），而人类（右上）有一个单一子宫；两者都有一个阴道。这两个物种都有外宫颈、内宫颈和SCJ。蓝色分界线（左上角）包括过渡区（TZ），用于将该区域从子宫颈内外组织中进行物理解剖。面板中的方框区域被放大；标记宫颈内膜、过渡区和外宫颈；细胞核用蓝色标记。数据代表n个 = 3个独立的生物样品。b条–**e（电子）**健康小鼠外宫颈、子宫内膜和过渡区组织的scRNA-seq。n个 = 3个生物学独立的小鼠实验。b条细胞亚簇的统一流形近似和投影（UMAP）。单个单元格通过集群注释进行颜色编码。**c（c）**点图显示与每个簇相关的已建立标记的表达。圆圈大小表示检测到基因表达的细胞百分比。填充颜色表示归一化和缩放的平均表达水平。d日，上皮亚簇的UMAP，按簇注释颜色编码（Co，柱状；Sq，鳞状；Me，肌上皮）。**e（电子）**，点图显示上皮亚簇内标记的表达。圆形尺寸和彩色刻度，如所示**c（c）**。**（f）**，选择与每个上皮亚簇相关的基因本体（GO）富集术语（补充表3）。形容词。*P（P）*，已调整*P（P）*-值。克,小时，顶部：过渡区，包括人的复层和柱状上皮(克)和鼠标(小时)用KRT5和KRT8抗体免疫标记的宫颈组织切片；细胞核为蓝色。我,j个，上图：16周龄婴儿生殖系统组织切片的平铺图像*Krt5-Cre公司*^ERT2系统*;罗莎26-td番茄*(我)和*Krt8-Cre公司*^ERT2系统*;罗莎26-td番茄*(j个)小鼠在4周龄时接受三苯氧胺诱导。克–j个，底部：方框区域的放大视图。k个，子宫颈分层和柱状血统以及过渡区的示意图。使用AxioScan成像仪采集平铺图像。中的数据克–j个代表n个 = 3个生物独立的小鼠或人类样本。

**图2。Wnt-signaling途径激动剂和拮抗剂在子宫颈内外发育中起着关键作用。**
一，人类颈外器官的亮场图像。从子宫颈外组织分离的细胞在不同因子的基质中生长。有效的鳞状分层类器官形成依赖于WNT3A和RSPO1的缺失。带有箭头的类器官放大图像包含在插图中。b条，在生长培养基中不含不同成分的情况下，通过面积量化小鼠颈外器官的形成。红线，70 µm直径；n个表示量化的类有机物数量。p38-i、SB202190（p38抑制剂）；NAC、，N个-乙酰基-我-半胱氨酸（抑制活性氧生成）；ROCK-i，Y-27632（岩石抑制剂）；mEGF、小鼠EGF；NIC，烟酰胺；TGFb-i，TGF-β受体激酶抑制剂IV。**c（c）**生长因子对第1代至第2代子宫颈外器官大小的影响。数据均为平均值 ± s.e.m和*P（P）*-值显示在图表上。使用双尾Student’st吨-测试。n个表示量化的类有机物数量。d日、人和小鼠宫颈切片的共焦图像，以及CDH1、Ki67和p63免疫标记的类器官；细胞核用蓝色标记。图像代表了n个 = 3个生物独立的小鼠或人类样本。**e（电子）**，人类宫颈内类器官的亮场图像。从宫颈内膜组织中分离的细胞在不同因子的基质中生长。Wnt信号对柱状类器官的形成至关重要，而Wnt信号的缺失则推动了鳞状类器官分层的形成。带有箭头的类器官放大图像包含在插图中。**（f）**，柱状和分层的人类器官，源自子宫颈内膜，含有p63⁻（柱状）和p63⁺（分层的）细胞。两种细胞类型均表达上皮标记CDH1。中的图像一,**e（电子）**,**（f）**是来自五个捐赠者的生物独立实验的类有机物培养物的代表。克，在不同生长因子存在下，人子宫内膜细胞形成的柱状和鳞状分层器样体的百分比。n个 ≥ 30类有机物。小时，人类子宫颈外器官和子宫颈内器官中差异调节基因的表达分析。Wnt相关基因在宫颈内脏器类中的表达水平较高，而Wnt调节基因在宫颈外脏器类中表达水平较高。列代表单个捐赠者。颜色条表示z评分基因表达。我–k个，人类外宫颈分层和宫颈内柱状器官的共焦图像，免疫标记p63和loricrin(我)、KRT5、KRT8和KRT19(j个)、p63、KRT5和KRT17(k个). 来自三个捐赠者的独立生物样本的数据代表。源数据图2中提供了统计源数据。源数据

**图3。外宫颈和内宫颈的基质室表现出不同的表达模式。**
一，健康小鼠外宫颈、内宫颈和过渡区组织的基质亚簇的UMAP图，通过取样组织（左）或簇注释着色（右）。b条，点图显示基质亚簇内标记基因的表达。圆圈大小表示检测到基因表达的细胞百分比。填充颜色表示归一化和缩放的平均表达水平。**c（c）**，规范化的表达式值*Dkk2型*在UMAP上。颜色条代表标准化的基因表达。d日，小鼠过渡区的smRNA-ISH轴2,*Dkk2型*和*Dkk3型*; 细胞核为蓝色。平铺图像是使用AxioScan成像仪采集的，代表了n个 = 3个生物独立的小鼠样本。**e（电子）**–小时，源自人类子宫内膜的柱状类器官(**e（电子）**,**（f）**和小时，顶部）和来自人类外宫颈的分层类器官(克和小时，底部）。它们作为单个细胞在Matrigel中繁殖，并在存在指示因子的情况下形成类有机物。n个是从三个具有代表性的生物独立实验中量化的类有机物数量。**e（电子）**–克，有机物尺寸。数据均为平均值 ± s.e.m.使用双尾学生的t吨-测试，*P（P）*-数值显示在图表上。NS，不显著。小时、免疫标记KRT5、KRT8和p63的类器官切片的共焦图像；细胞核为蓝色。三位捐赠者的生物独立实验代表。我，过渡区不同上皮谱系和底层组织微环境的示意图。统计源数据如源数据图3所示。源数据

**图4。外宫颈的干细胞和分化依赖Wnt拮抗剂、Notch和EGFR信号。**
一，人类子宫外和子宫内膜类器官中差异调节基因的表达分析。Notch相关基因在外宫颈中的表达水平较高。列代表单个捐赠者。颜色条表示z评分基因表达。b条，免疫标记p63和CDH1的2D人类外宫颈干细胞培养的共焦图像。**c（c）**,d日，p63和Ki67标记的三天龄早期子宫颈外类器官（EO-ecto）的全支架共焦图像的三维重建(**c（c）**)以及标记Ki67和肌动蛋白（指骨样蛋白）的两周龄分化的外颈类器官（DO-ecto）(d日). 中的图像b条–d日是三个捐赠者的生物学独立实验的代表。**e（电子）**,**（f）**、2D培养中差异调节基因和EO-ecto和DO-ecto培养中相应基因的热图(**e（电子）**)干细胞中的基因经常上调(**（f）**). 颜色条表示z评分的基因表达。克所选差异表达基因的热图显示，与DO-ecto培养物中Notch激活相关基因的表达相比，2D培养物和EO-ecto培育物中Wnt调节器和Notch诱导剂的表达增加。柱代表单个生物复制。颜色条表示z评分基因表达。小时，量化在存在或不存在γ-分泌酶抑制剂（DBZ）的情况下生长的人类外宫颈类器官的面积。数据均为平均值 ± s.e.m。；n个是从三个具有代表性的生物独立实验中量化的类有机物数量。我，CDH1、Ki67或p63免疫标记的人类外宫颈器官的共焦图像。DBZ抑制Notch激活可阻止分化和减少增殖。来自三位捐赠者的代表性生物独立实验的图像。j个，显示GSEA富集的热图（–log₁₀(*P（P）*-价值））共享的基因顺式-转录因子的调控基序（右）。在DO-ecto上调的基因中，RAS-antagonistic NF1通路下游转录因子调控的基因丰富。在2D培养的细胞和EO-ecto培养物中，受Notch和EGFR–RAS–MAPK靶基因下游转录因子调控的基因丰富。颜色条表示GSEA浓缩分数。EO vs.DO-down表示EO-Ecto中的下调基因，而DO-Ecto是所示转录因子的靶基因。EO vs.DO-up表示EO-Ecto中上调的基因，而DO-Ecto是所示转录因子的靶点。同样的规则适用于2D与DO向下和2D与DO向上。统计源数据如源数据图4所示。源数据

**图5。根据微环境的不同，来自子宫内膜的两种不同干细胞可形成柱状或鳞状分层谱系。**
一，来源于血统追踪的有机物*Krt8-Cre公司*^ERT2系统*;罗莎26-td番茄*和*Krt5-Cre公司*^ERT2系统*;罗莎26-td番茄*小鼠在产Wnt或缺乏Wnt的培养基中生长。数据代表了三只小鼠的生物学独立实验。b条，从三苯氧胺处理的子宫外和子宫内膜分离的细胞*Krt8克里*^ERT2系统*;罗莎26-td番茄*小鼠在Wnt高产或缺乏的培养基中生长，形成类有机物。免疫标记KRT8、KRT5和p63的类有机物共焦图像；蓝色细胞核。数据代表了三只小鼠的生物学独立实验。**c（c）**，维生素A缺乏小鼠饮食谱系追踪研究的治疗方案。d日–我，对来自健康小鼠外宫颈、子宫内膜、过渡区和子宫内膜组织的数据集进行scRNA-seq联合分析，这些组织由维生素A缺乏饮食诱导鳞状化生。d日子宫内膜、外宫颈、过渡区和化生的UMAP，如颜色所示（左）。在两个独立的技术复制品中采集代谢产物样本，以检查批效应——两个复制品（1和2）都已在UMAP上进行了预测（右）。**e（电子）**、细胞亚簇的UMAP；单个单元格通过聚类注释进行颜色编码。**（f）**,克、上皮亚簇UMAP，按来源组织颜色编码(**（f）**)或通过群集注释(克).小时，子簇的系统发生树，表示每个子簇中细胞平均值在基因表达空间方面的细胞间距离。我，Sankey图显示了每种组织类型的上皮细胞对亚簇的贡献，如所示克.颜色和标签表示样本组织，如**（f）**（左）和子簇，如中所示克（右）。

**图6。子宫内膜基质在化生过程中发生广泛重塑。**
一–**e（电子）**，对来源于健康小鼠宫颈外、宫颈内、过渡区和宫颈内组织的数据集进行scRNA-seq联合分析，这些组织由缺乏维生素A的饮食诱导鳞状化生。基质亚簇的UMAP由取样组织着色(一)或群集注释(b条).c（c），Sankey图显示了每种组织类型的基质细胞对所示集群的贡献b条.取样组织的颜色和标签，如一（左）和子簇，如中所示b条（右）。d日，每个基质亚簇中表达的前5个基因的热图如所示b条。颜色条表示所有样本中平均基因表达的折叠变化。**e（电子）**，规范化的表达式值*Dkk2型*在UMAP上。**（f）**，用缺乏维生素a的食物喂养15周的小鼠生殖系统的组织切片；用KRT7和KRT5抗体标记。中部和底部：框状区域的放大视图，显示柱下KRT5的延伸⁺在子宫内膜中产生鳞状化生上皮的干细胞。标记为I和II的方框区域在底部放大。克,小时共聚焦图像显示人类外宫颈分层上皮组织中的KRT17、p63和KRT5(克)和子宫内膜柱下细胞(小时); RC表示储备细胞，细胞核为蓝色。我–我小鼠外宫颈复层上皮中KRT8、p63、KRT5或KRT17阳性细胞的共聚焦图像(我,j个)，小鼠宫颈内组织(k个,我)小鼠子宫内膜鳞状化生(米,n个); 细胞核为蓝色。o个，smRNA-ISH来自缺乏维生素a饮食的小鼠组织。的表达式*Dkk2型*在宫颈间质中增强。标有I和II的方框区域被放大（中间和底部）。对,q个，宗族追踪*Krt8-Cre公司*^ERT2系统*;罗莎26-td番茄*(对)和*Krt5-Cre公司*^ERT2系统*;罗莎26-td番茄*(q个)喂食维生素a缺乏饮食的小鼠显示，子宫内膜鳞状化生对Krt8-td番茄呈阴性(对)Krt5-td番茄阳性(q个)血统标记。数据显示在**（f）**–q个是三个小鼠或人体样本的生物独立实验的代表。平铺图像显示在**（f）**,o个–q个是用AxioScan成像仪采集的。

**图7。宫颈SCC和ADC的转录谱与鳞状上皮和柱状上皮谱系相关。**
一SCC和ADC的基因表达谱分别与子宫颈外器官和子宫颈内器官差异表达的基因密切相关。颜色条表示z评分基因表达。b条，热图显示了在鳞状和柱状器官中差异表达的癌症样本中选定双峰基因的平均亚基表达。颜色条表示所有样本中平均基因表达的折叠变化。在一,b条，子宫颈上器官是指与子宫颈内器官相比，子宫颈外器官上调的基因；上宫颈类器官是指与外宫颈类器官相比，在子宫内膜类器官中上调的基因。**c（c）**,d日、拟议SCJ标记的基因表达谱以及*韩元5*在宫颈类器官中(**c（c）**)和178个宫颈癌样本(d日). 这些标记在宫颈内类器官中的表达较高(n个 = 6）和ADC(n个 = 34）与颈外器质瘤的比较(n个 = 10）和SCC(n个 = 144），与*韩元5*表达；箱形铰链对应于第一和第三个四分位，中心线对应于中值，晶须对应于1.5×范围内的最大或最小值铰链的四分位间距。所有其他外围值显示为单个点。统计显著性由双面Mann–Whitney确定U型无需调整即可进行测试**P（P）* < 0.001，除了*AGR2公司*在里面**c（c）**(*P（P）* = 0.073).

**图8。健康组织、器质瘤和宫颈癌中血统标记物的分子表达模式。**
一,b条，左：人类子宫颈组织切片的平铺图像(一)和鼠标(b条)包括复层上皮、柱状上皮和过渡区，免疫标记为KRT5和KRT7；细胞核为蓝色。方框区域在右侧放大。这些图像代表了三个小鼠或人体样本的生物学独立实验。**c（c）**KRT5和KRT7免疫标记的人类外宫颈分层和宫颈柱状器类共聚焦图像；细胞核为蓝色。图像代表n个 = 3个捐助者。d日，标记正常宫颈、鳞状细胞癌和ADC中的双峰表达蛋白。取宫颈正常组织、SCC和ADC的组织切片，用苏木精和伊红染色或用KRT5、KRT7、KRT8、AGR2、GDA、MUC5B和CSTA抗体标记；细胞核为蓝色。方框区域的放大图如插图所示。来自五个人的生物独立实验的代表性数据。**e（电子）**，描述过渡区和鳞状化生期间两种上皮谱系和Wnt–Notch微环境的模型。

**扩展数据图1。宫颈scRNA-seq分析。**
一如图1b所示，从健康小鼠子宫内膜、子宫外颈和TZ获得的单细胞转录体UMAP。这里，细胞被来源组织标记。b条，选定标记的规范化表达(*Sfn、Epcam、Acta2、Col6a2、Cd52、Pcam1、Rgs5*和*S100b型*)UMAP上的彩色编码，代表细胞亚簇。**c（c）**上皮亚簇的UMAP由起源组织着色。**d小时**，UMAP上颜色编码的选定标记的标准化表达值，代表关键上皮亚簇，如图1d所示。鳞状细胞型（Sq_1）的彩色图：*Birc5、Mki67、Cks2、Hmgb2*; Sq_2A和Sq_2B：*Trp63、Krt5、Dkk3*,*缺口1*; Sq_3：*Fam25c、Gm94、Krt6*,*Krt10*; 柱状类型（Co_1）：*Anpep、Cxcl17、Krt8、Krt18*; 二氧化碳：*Krt19、Ltf、Muc1、Psca*; n个 = 3个生物学独立的小鼠实验。

**扩展数据图2。宫颈癌由KRT5组成⁺分层和KRT8⁺柱状上皮。**
(**a-b公司**)人类(一)和鼠标(b条)宫颈组织切片的平铺图像，包括对KRT5和KRT8进行免疫标记的复层和柱状上皮；细胞核为蓝色。**c-d公司**，显示用smRNA-ISH标记的整个小鼠雌性生殖系统的切片的平铺亮场图像*Krt5（Krt5）*(**c（c）**)和*Krt8（Krt8）*(d日); 细胞核为蓝色。方框区域在右侧放大。图像代表n = 3个生物独立的小鼠或人类样本。

**扩展数据图3。来自单个上皮干细胞的人和小鼠外宫颈类器官的培养条件。**
**a-c公司**，亮场图像显示(一)在完全培养基中不含指示生长因子的情况下培养两周龄的人外宫颈类器官；(b条)单个外宫颈干细胞生长类器官的时间进程；(**c（c）**)小鼠颈外器官从通道（P）1到P17的干细胞的维持。n的数据代表 = 3个生物独立的小鼠或人类样本。

**扩展数据图4。Wnt微环境控制宫颈内类器官的生长。**
一共聚焦图像显示Ki67在人类宫颈组织和类器官中的分布类似。b条，P1和P7人类宫颈内类器官的Brightfield图像。(**a-b公司**)3名捐赠者的n=生物学独立实验的代表性数据。**c（c）**小鼠子宫外和子宫内膜类器官的Brightfield图像。从子宫颈外组织和子宫颈内组织分离的细胞在Matrigel中用WNT-精通或缺乏的培养基培养。代表3只小鼠的n=生物学独立实验的数据。d日，分析细胞角蛋白在人类子宫外和子宫颈类器官中的差异表达，揭示了不同的表达谱。**e（电子）**KRT5和p63免疫标记的宫颈内组织衍生类器官的共焦图像；细胞核为蓝色。代表3只小鼠的n=生物学独立实验的数据。**（f）**在有或无WNT3A和RSPO1的情况下生长并免疫标记KRT5和KRT8的人外宫颈或内宫颈的类器官共焦图像；细胞核为蓝色。3名捐赠者的n=生物学独立实验的代表性数据。克，生长因子对宫颈内类器官大小的影响。表示为平均值±s.e.m.n=的数据是从3个独立的生物复制品中量化的有机物数量。使用双尾Student t检验确定统计显著性，图中显示了p值。源数据扩展数据图4中提供了统计源数据。源数据

**扩展数据图5。宫颈中的微环境信号分子。**
用smRNA-ISH标记的整个小鼠生殖系统部分的平铺亮场图像(一)轴2, (b条)*Rspo1号机组*, (**c（c）**)*卢比2*, (d日)*Rspo3号机组*, (**e（电子）**)*Rspo4型*, (**（f）**)*Dkk1公司*, (克)*Dkk2型*, (小时)*Dkk3型*、和(我)*Dkk4型*; 细胞核为蓝色。方框区域在右侧放大。代表3只小鼠的n=生物学独立实验的数据。

**扩展数据图6。子宫颈外干与分化。**
一、人类器官样体P1或P8的二维子宫颈细胞Brightfield图像和三维器官样体的长期传代（P5）。百分比表示有机物形成效率。b条，Ki67的百分比⁺EO-ecto和DO-ecto有机衍生细胞中的增殖细胞。**c（c）**，宫颈外干细胞与分化细胞中一致上调或下调的基因热图，以及与基态干细胞数据集的类似比较（详见方法）。13种不同组织类型的干细胞及其相应分化细胞的表达水平。DA-Distal Airway公司；非小管上皮；支气管上皮；FT-输卵管；CA-结肠上升，CD-结肠下降，CT-结肠横断，DD-铀，ES-食管，IL-回肠，JJ-空肠，K5-角蛋白5⁺食道细胞，K7-角蛋白7⁺食道细胞。d日，DBZ存在或不存在时人类外颈器类器官的相控图像。3名捐赠者的n=生物学独立实验的代表性数据。

**扩展数据图7。组织微环境对鳞状化生的调节。组织微环境对鳞状化生的调控。**
**a-b公司**，WNT-缺失培养基富集p63⁺/韩元5⁺在2D中生长的人类宫颈管细胞，只能产生分层的类器官。WNT-精通的培养基主要产生KRT7⁺和少量p63⁺/韩元5⁺细胞，根据培养条件，可分别产生柱状或层状类有机物。b条，描绘KRT7、p63或KRT5阳性细胞数量的条形图。数据表示为来自3名捐赠者的生物学独立实验的平均值±标准偏差。**c（c）**，人类外宫颈上皮细胞2D生长的共焦图像。第63页⁺细胞存在于WNT-缺乏培养基和WNT-精通培养基中，但其生长减少。然而，只有在WNT-缺乏的培养基中才能形成类有机物。**d-f型**，贴上了服用维生素A缺乏食物的小鼠的整个女性生殖系统切片的亮场图像。smRNA-ISH标记*Krt5（Krt5）*(d日),*Krt8（Krt8）*(**e（电子）**)和轴2(**（f）**); 细胞核为蓝色。方框区域在右侧放大。代表n=来自3只小鼠或人类样本的生物学独立实验的数据。源数据扩展数据图7中提供了统计源数据。源数据

**扩展数据图8。内切和外切血统标记作为改进的癌症分类器。**
一mRNA表达值的分布和用于定义高低的选定阈值*韩元5*-*，韩元7*-和*TP63型*-表达癌症样本。b条，用于将癌症样本分类为鳞状（>0.2）、柱状（<-0.2）或待定（-0.2-0.2）的鳞状-柱状相关分数分布。虚线：具有1000个随机基因集的相同样本的分数分布。**c（c）**，密度图显示了被指定为柱状、鳞状和剩余未确定样品的估计癌细胞纯度。d日，总结表，描述了指定为柱状、鳞状和剩余病例的样本。给出了每种类型的数字和百分比。**e（电子）**根据组织病理学诊断、TCGA iCluster分类以及本研究中提出的鳞状和柱状谱系的相似性对癌症样本进行分类。

**扩展数据图9。KRT7和谱系特异性标记的表达。**
一，显示用smRNA-ISH标记的整个小鼠生殖系统的切片的平铺亮场图像*Krt7型*。方框在右侧放大。代表3只小鼠的n=生物学独立实验的数据。**b-d（英国）**、AGR2、GDA、KRT18、KRT5和CSTA免疫标记的人类外宫颈分层和宫颈柱状器类共聚焦图像；细胞核为蓝色。这些图像代表了3个人的生物独立实验。

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