Upconversion NIR-II fluorophores for mitochondria-targeted cancer imaging and photothermal therapy

doi:10.1038/s41467-020-19945-w

.2020年12月3日；11(1):6183.

doi:10.1038/s41467-020-19945-w。

用于线粒体靶向癌症成像和光热治疗的上转换NIR-II荧光团

惠州^1 2, 曾晓东^1 三, 李安国¹, 周文一^1 三, 林丹（Lin Tang）¹, 胡文波⁴, 曲里扇⁴, 孟贤丽（Xianli Meng）⁵, 海登⁶, 连端¹, 李燕琴¹, 邓子欣¹, 薛川红^7 8, 小玉玲^9 10

附属公司

¹病毒学国家重点实验室、组合生物合成与药物发现（MOE）重点实验室、湖北省发育性疾病重点实验室、武汉大学药科学院湖北省含氟药物工程技术研究中心，武汉，430071，中国。
²西藏大学藏医药现代化与质量控制创新中心科学院，拉萨，850000，中国。
^三武汉大学深圳学院，深圳，518057。
⁴南京邮电大学有机电子与信息显示重点实验室和先进材料研究所，南京，210023，中国。
⁵成都中医药大学中医药创新研究所，四川省成都市温江，611137。
⁶英国阿伯丁大学化学系。
⁷病毒学国家重点实验室、组合生物合成与药物发现（MOE）重点实验室、湖北省发育性疾病重点实验室、武汉大学药科学院湖北省含氟药物工程技术研究中心，武汉，430071，中国。xhy78@whu.edu.cn。
⁸西藏大学藏医药现代化与质量控制创新中心科学院，拉萨，850000，中国。xhy78@whu.edu.cn。
⁹病毒学国家重点实验室、组合生物合成与药物发现（MOE）重点实验室、湖北省发育性疾病重点实验室、武汉大学药科学院湖北省含氟药物工程技术研究中心，武汉，430071，中国。xiaoyl@whu.edu.cn。
¹⁰武汉大学深圳学院，深圳，518057，中国。xiaoyl@whu.edu.cn。

PMID： 33273452
预防性维修识别码： PMC7713230号
内政部： 10.1038/s41467-020-19945-w

用于线粒体靶向癌症成像和光热治疗的上转换NIR-II荧光团

惠州等。国家公社. 2020.

.2020年12月3日；11(1):6183.

doi:10.1038/s41467-020-19945-w。

作者

附属公司

¹病毒学国家重点实验室、组合生物合成与药物发现重点实验室、湖北省发展性疾病重点实验室、湖北省氟药物工程技术研究中心、武汉大学药学院，武汉，430071。
²西藏大学藏医药现代化与质量控制创新中心科学院，拉萨，850000，中国。
^三武汉大学深圳学院，深圳，518057，中国。
⁴南京邮电大学有机电子与信息显示重点实验室和先进材料研究所，南京，210023，中国。
⁵成都中医药大学中医药创新研究所，四川省成都市温江，611137。
⁶英国阿伯丁大学化学系。
⁷病毒学国家重点实验室、组合生物合成与药物发现（MOE）重点实验室、湖北省发育性疾病重点实验室、武汉大学药科学院湖北省含氟药物工程技术研究中心，武汉，430071，中国。xhy78@whu.edu.cn。
⁸西藏大学藏医药现代化与质量控制创新中心科学院，拉萨，850000，中国。xhy78@whu.edu.cn。
⁹病毒学国家重点实验室、组合生物合成与药物发现（MOE）重点实验室、湖北省发育性疾病重点实验室、武汉大学药科学院湖北省含氟药物工程技术研究中心，武汉，430071，中国。xiaoyl@whu.edu.cn。
¹⁰武汉大学深圳学院，深圳，518057，中国。xiaoyl@whu.edu.cn。

PMID： 33273452
预防性维修识别码： PMC7713230号
内政部： 10.1038/s41467-020-19945-w

摘要

NIR-II荧光团具有优越的体内光学特性，在生物医学应用中显示出巨大的前景。迄今为止，几乎没有发现具有供体-受体-供体（D-A-D）或对称结构的小分子NIR-II荧光团，也没有报道以线粒体为靶点的上转换NIR-II染料。在此，我们报道了在~850 nm激发下，在~580 nm处具有频率上转换发光（FUCL）的D-A型硫代吡喃基NIR-II荧光团的开发。H4-PEG-PT不仅能以1nM的亚细胞分辨率快速有效地成像活体或固定骨肉瘤细胞中的线粒体，而且能有效地将光能转换为热量，实现无ROS效应的线粒体靶向光热肿瘤治疗。H4-PEG-PT已在体内进行了进一步评估，显示出较强的肿瘤摄取能力，具有高时空分辨率的特异性NIR-II信号，以及显著的NIR-II图像引导光热疗法。本报告介绍了第一个用于同步上转换-线粒体靶向细胞成像、体内NIR-II骨肉瘤成像和优异光热效率的D-A型硫吡喃NIR-II疗法。

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数字

**图1。3a–3k，H4的结构设计和明亮图像。**
一传统的NIR-II小分子染料基于具有D–A–D或对称结构的BBTD核心。b条构建具有FUCL和光热特性的D–A型硫吡喃类线粒体靶向NIR-II染料的新策略，n个 = 0, 1.c（c）一系列新的硫代吡喃基探针3a–3k和H4在二氯甲烷中的亮场图像。

**图2。3a–3k，H4的合成路线以及计算出的3e–3k、H4的优化几何结构。**
一试剂和条件：一（i）苯乙酮，苯甲醛，3 M水KOH，EtOH，25 摄氏度，14 h、 5a:80%；1-（4-羟基苯基）乙-1-酮：82%；（ii）K₂一氧化碳_三，3-溴丙烷-1-炔，丙酮，回流4 h、 5b:97%；b条（i）环戊酮，吡咯烷，苯，100 摄氏度，4 h；（ii）化合物5，二恶烷，回流，6 h、 6a:68%；6b:66%；**c（c）**硫乙酸，三氟化硼醚，醚，60 摄氏度，2 h、 7a:62%；7b:50%；d日乙醛，醋酸酐，70 °C，微波辐射下，75 摄氏度，2 h、 47-60%。b条计算出的最佳接地状态(*S公司*₀)B3LYP/6-31分子的几何构型 G公司(d日)等级（高斯09，修订版D.09）。

**图3。3a–3k和H4的光谱特性。**
一吸收波长和b条二氯甲烷中3a–3f的发射波长。**c（c）**吸收波长和d日在二氯甲烷中3g–3k和H4的发射波长。

**图4。H4的光谱特性。**
一H4（10）的荧光发射 µM）在不同浓度HCl的EtOH中。b条吸光度和**c（c）**H4在不同酸中的荧光发射。d日吸光度和**e（电子）**H4在10中的荧光发射 µM不同溶剂。**（f）**二甲基亚砜中H4在不同时间的荧光强度。克吸光度和小时不同浓度的EtOH中H4的荧光发射。我连续808下H4和ICG在二甲基亚砜中的稳定性比较 nm激光照射。

**图5。H4-PEG-PT的体外评估。**
一通过酰胺化和点击反应合成H4-PEG-PT。b条不同浓度（4、8、16、32和64）H4和H4-PEG-PT的羟基磷灰石（HA）结合荧光图像微米）。**c（c）**用H4-PEG-PT孵育不同时间点的软骨切片的荧光图像。d日H4-PEG-PT（左）和H4-PEG-PT标记143B细胞的NIR-II信号和过量PT作为808下的阻断剂（右） nm激励（1000 LP和100 毫秒）。**e（电子）**比较连续激光照射下H4-PEG-PT和ICG在不同介质中的稳定性。**（f）**不同浓度（2、4、6、8、16和32）的H4-PEG-PT的细胞毒性 µM）在143B和L929细胞中（数据以平均值表示 ± SD，派生自n个 = 6个生物独立样品）。克785下H4-PEG-PT的吸收和发射波长水中nm激发。小时850下H4-PEG-PT的频率上转换发光（FUCL）水中nm激发。我H4-PEG-PT的TEM图像（比例尺：500 纳米）。结果在(我)是三个独立实验的代表。

**图6。线粒体定位。**
一用3j-PEG（10）孵育143B细胞的荧光图像 μM）适用于8 h（左）；Mito tracker红色（中间）并合并它们的图像（右侧）。λ_{相对长度单位}: 590–650 纳米，λ_前: 594 nm（Mito-tracker红色）；λ_{相对长度单位}: 490–540 纳米，λ_前: 488 纳米（3j-PEG）。b条在线粒体定位的3D荧光图像中合并3j-PEG和线粒体跟踪器红的图像。**c（c）**–**e（电子）**用Mito-tracker绿色培养143B细胞的荧光图像（左）**c（c）**3k-聚乙二醇（1 μM）或d日H4-脚（1 μM），或**e（电子）**H4-PEG-PT（1 μM）用于6 h（中间）和合并图像（右侧）。λ_{相对长度单位}: 495–526 纳米，λ_前: 488 nm（Mito-tracker绿色）；λ_{相对长度单位}：610–660 纳米，λ_前: 514 nm（3k-PEG、H4-PEG和H4-PEG-PT）。**（f）**143B细胞与线粒体-GFP（左）、H4-PEG-PT（中）孵育后的荧光图像，以及它们的合并图像（右）。λ_{相对长度单位}: 495–526 纳米，λ_前: 488 nm（线粒体-GFP）；λ_{相对长度单位}: 610–660 纳米，λ_前: 514 nm（H4-PEG-PT）。比例尺：10 微米。中的结果(一–**（f）**)是三个独立实验的代表。

**图7。骨肉瘤体内成像。**
一裸鼠原位143B肿瘤的X线和生物发光成像合并（左），裸鼠原位43B肿瘤的X射线成像合并（中），关节胫骨近端放大图像合并（右）（俯卧位）(n个 = 3只生物独立小鼠）。b条143B荷瘤小鼠（顶部）和808以下阻断组（底部）H4-PEG-PT的NIR-II信号 nm激励（1000 LP，3.5 W，250 ms）（仰卧位）(n个 = 3只生物独立小鼠）。

**图8。体外光热效应和光诱导细胞毒性。**
一不同浓度H4-PEG-PT的光热加热曲线（200 μL），激光功率为1.6 W公司厘米⁻².b条H4-段-PT（75 200微米 μL）在涉及808辐照的几个开/关循环中 nm激光器（2.0 W公司厘米⁻²)对于80 分钟，然后进行被动冷却。**c（c）**143B细胞与不同浓度的H4-PEG-PT孵育并暴露于不同激光功率密度后的细胞活力(n个 = 3个生物独立样本）。d日H4-PEG-PT w/o 808处理的143B细胞的细胞ATP生成 nm激光照射，CCCP为阳性对照(n个 = 4或5个生物独立样本）。对照组ATP水平为100%。**e（电子）**JC-1荧光法定量H4-PEG-PT w/o 808处理的143B细胞线粒体膜电位 nm激光照射，CCCP为阳性对照(n个 = 5或6个生物独立样本）。**（f）**808年后H4-PEG-PT的线粒体通透性转变（MPT）研究纳米激光照射钙钴分析法。H（H）₂O（运行）₂治疗是阳性对照(n个 = 4个生物独立样本）。克–我Caspase多重活性测定试剂盒测定不同组Caspase-3/8/9活性(n个 = 3个生物独立样本）。j个不同组AIF、EndoG和Smac/Diablo的代表性western blot分析。k个808℃下光热治疗后，对Caspase-9、Caspase-3、裂解Caspase-2（或活性Caspase-4）和裂解Caspase9（或活性Caspase-9）进行典型的western blot分析分别对H4-PEG和H4-PEG-PT进行nm激发。我410时的相对吸收强度作为808函数的DPBF的nm nm光辐射时间（DPBF单独与不同浓度的H4-PEG-PT孵育）。米–第页808下DPBF溶液（单独DPBF或与不同浓度的H4-PEG-PT孵育）的吸收光谱 nm照射不同时间。q个12岁时143B细胞的共焦图像 3k-PEG、H4-PEG和H4-PEG-PT联合808治疗后h nm激光照射。线粒体用MitoTracker Green染色，而细胞c（红色荧光）用免疫荧光技术检测。比例尺：10 微米。对根据治疗变量，使用H4-PEG-PT和MitoSOX培养143B细胞的共焦荧光显微图像。比例尺：10 微米。秒,吨143B细胞的凋亡或坏死由(秒)Annexin V-FITC/PI染色或(吨)Hochest/PI染色（比例尺：50 微米）。使用双尾Student’s吨测试(**c（c）**–我). 数据以平均值表示 ± 标准偏差(**c（c）**–我). 中的结果(j个), (k个), (q个–吨)是三个独立实验的代表。

**图9。H4-PEG-PT抗骨肉瘤的体内光热评价。**
一PBS和b条808岁以下荷瘤小鼠注射H4-PEG-PT溶液 nm激光照射（1.5 W公司厘米⁻²).c（c）不同处理后小鼠的代表性照片：仅H4-PEG-PT，808以下PBS nm激光照射，H4-PEG-PT暴露于808 nm照射。红色虚线箭头表示肿瘤。d日分别在治疗14天后获得不同组肿瘤组织的照片。**e（电子）**肿瘤体积和**（f）**不同组143B荷瘤小鼠治疗后的体重(n个 = 4只生物独立小鼠）。数据以平均值表示 ± 标准偏差(**e（电子）**,**（f）**). 使用双尾Student’s吨测试(**e（电子）**).

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1. Hong G等人，《用于生物成像和纳米医学治疗的碳纳米材料》。化学。2015年版；115:10816–10906. doi:10.1021/acs.chemrev.5b00008。-内政部-公共医学
1. Shen S等人。Matchstick形状的Ag2S-ZnS异质纳米结构，既能保持紫外/蓝光又能保持近红外光致发光。安圭。化学。2011年国际编辑；50:7115–7118. doi:10.1002/anie.201101084。-内政部-公共医学
1. Tian R等。超对照NIR-II荧光团的合理设计提供了高性能NIR-II分子成像引导显微手术。化学。科学。2019年；10:326–332. doi:10.1039/C8SC03751E。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] Hong G等人。生物医学成像用近红外荧光灯。Nat.生物识别。工程2017；1:1–22. doi:10.1038/s41551-016-0010。-内政部

[3] Hong G等人。在新的近红外窗口中对大脑进行穿透式荧光成像。自然光子学。2014;8:723–730。doi:10.1038/nphoton.2014.166。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Hong G等人。在新的近红外窗口中对大脑进行穿透式荧光成像。自然光子学。2014;8:723–730。doi:10.1038/nphoton.2014.166。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Hong G等人，《用于生物成像和纳米医学治疗的碳纳米材料》。化学。2015年版；115:10816–10906. doi:10.1021/acs.chemrev.5b00008。-内政部-公共医学

[6] Hong G等人，《用于生物成像和纳米医学治疗的碳纳米材料》。化学。2015年版；115:10816–10906. doi:10.1021/acs.chemrev.5b00008。-内政部-公共医学

[7] Shen S等人。Matchstick形状的Ag2S-ZnS异质纳米结构，既能保持紫外/蓝光又能保持近红外光致发光。安圭。化学。2011年国际编辑；50:7115–7118. doi:10.1002/anie.201101084。-内政部-公共医学

[8] Shen S等人。Matchstick形状的Ag2S-ZnS异质纳米结构，既能保持紫外/蓝光又能保持近红外光致发光。安圭。化学。2011年国际编辑；50:7115–7118. doi:10.1002/anie.201101084。-内政部-公共医学

[9] Tian R等。超对照NIR-II荧光团的合理设计提供了高性能NIR-II分子成像引导显微手术。化学。科学。2019年；10:326–332. doi:10.1039/C8SC03751E。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Tian R等。超对照NIR-II荧光团的合理设计提供了高性能NIR-II分子成像引导显微手术。化学。科学。2019年；10:326–332. doi:10.1039/C8SC03751E。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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