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.2021年2月；595(3):415-432.
doi:10.1002/1873-3468.13973。 Epub 2020年11月19日。

Barth综合征患者的心磷脂缺乏与超氧化物/H增加无关2O（运行）2心脏和骨骼肌线粒体的产生

Renata L S Goncalves公司 1, 迈克尔·施拉姆 2, 亚历山大·巴特尔 1 三, 马丁·D·布兰德 4, 哥可汗·S·霍塔姆·什·勒吉尔 1 5
附属公司

Barth综合征患者的心磷脂缺乏与超氧化物/H增加无关2O（运行）2心脏和骨骼肌线粒体的产生

Renata L S Goncalves公司等。 FEBS信函. 2021年2月.

摘要

Barth综合征（BTHS）是一种罕见的X连锁遗传病，由编码转氨酶tafazzin的基因突变引起，其特征是心磷脂丢失和严重的心肌病。线粒体氧化剂与BTHS的心肌病有关。11个线粒体位点产生超氧化物/过氧化氢（H2O（运行）2)以显著的速度。在BTHS中，这些位点中的哪一个以过快的速度生成氧化剂尚不清楚。这里，我们测量了超氧化物/H的最大容量2O（运行）2每个部位的产量和超氧化物/H的离体率2O（运行）23至12个月龄的tafazzin击倒小鼠（tazkd）心脏和骨骼肌线粒体的生成。尽管氧化能力降低，但超氧化物/H2O（运行）2tazkd小鼠和野生型同窝小鼠的生产没有区别。这些观察结果提出了线粒体氧化剂参与BTHS病理的问题。

关键词：Barth综合征；心肌病；线粒体；线粒体活性氧；超氧化物/H2O2；塔法津；tazkd小鼠；'体外超氧化物/H2O2生成速率。

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数字

图1
图1
Tafazzin缺乏与超氧化物/H的位置2O（运行）2在线粒体中。塔法赞是一种酰基转移酶，对将CL重塑为其生理相关形式，即四亚油酸CL（L4CL）（左上角的圆圈，野生型）。tafazzin基因的突变改变了线粒体中的CL分布，并增加了中间产物MLCL（左下角的圆圈，tazkd）的水平。CL与电子传递链（ETC）的成分紧密相互作用并稳定其成分，异常的CL谱与较高的线粒体超氧化物有关(O（运行）2·‐)和过氧化氢（H2O（运行）2)生产。有11个工厂具备生产能力O（运行）2·‐/小时2O（运行）2这些位点和ETC和底物氧化酶有关，用红圈表示。代谢中减少的底物被输送到线粒体中，在那里被氧化；电子进入ETC通过与NADH/NAD密切相关的酶+氧化还原电位和在QH附近工作的酶2/Q氧化还原电位。电子从NADH‐和Q‐池流向络合物III，然后流向细胞色素c（c）和络合物IV，最后将四个电子转移到氧气中，生成水。与NADH等电位群中的酶相关并能产生O（运行）2·‐/小时2O（运行）2是支链2-氧乙酸脱氢酶（BCOADH，B）的黄素/脂肪酸F类)，2-氧代便秘（OADH，AF类)，丙酮酸（PDH，PF类)，2-酮戊二酸（OGDH，OF类)和复合物I（I）的黄素位点F类). Q等电位群中的位点是复合物II（II）的黄素位点F类)以及电子转移黄素蛋白（ETF）和ETF:泛醌氧化还原酶（ETF:QOR）系统（EF类)和磷酸甘油脱氢酶（GPDH，GF类)和二氢鸟氨酸（DHODH，D问)和复合物III、III的外部喹啉位点质量保证.电子从NADH转移到Q池通过站点I问在综合体I中，该综合体具有高容量O（运行）2·‐/小时2O（运行）2生产。红色圆圈的直径大致与它们的平均容量成正比O（运行）2·‐/小时2O（运行）2心脏和骨骼肌的生成。IMS，膜间空间；CII，复合体II；CIII，复合体III。
图2
图2
Tazkd可改变CL水平，防止体重增加。（A） 野生型和Tazkd小鼠心脏和骨骼肌中的Tafazzin mRNA水平。（C） 用抗tafazzin抗体对3月龄和12月龄野生型和tazkd小鼠的心脏提取物以及12月龄的野生型和tazkd鼠的骨骼肌提取物中的tafazzi蛋白进行了上western印迹[36]。VDAC被用作加载控制。底部，上部面板C的western blot密度分析，塔法齐蛋白水平通过VDAC水平、NS、非特异性带进行标准化。（D） 用高效液相色谱法测定野生型和tazkd小鼠心脏和骨骼肌线粒体中MLCL和CL的水平；MLC L/CL比值升高表明CL重塑有缺陷。（E） 野生型和tazkd小鼠的体重。（F） 心脏重量按总体重标准化。数值为平均值±SEM，n个≥3*对 < 0.05; ***对 < 0.001; ****对<0.0001，使用学生的t吨‐测试**，双向方差分析，Sidak的后测试。
图3
图3
tazkd小鼠的代谢谱。（A） 7月龄野生型和tazkd小鼠的体重、脂肪量和无脂肪量。（B） 活动，通过笼子中横梁断裂的数量来衡量。（C） 食物摄入量按体重标准化。（D和E）、24小时内野生型和tazkd小鼠RER的直方图和代表图。野生型和tazkd小鼠6个月龄24小时内EE（按体重归一化）的（F和G）直方图和代表图。（H和I）通过无脂肪质量标准化的F和G的复制子。（J和K）野生型和tazkd小鼠在3个月大24小时内EE（通过全身重量标准化）的直方图和代表图。显示了暗周期和光周期。数值为平均值±SEM，n个 = 4. *对 < 0.05;**对<0.01，使用学生的t吨‐测试****对<0.0001，双向方差分析，Sidak的后验。
图4
图4
12月龄tazkd小鼠的线粒体OCR和动物耐受能力。（A） 心脏和（B）骨骼肌分离线粒体的OCR氧化5 m米丁二酸盐，存在4µ米鱼藤酮。在1m处测量基本速率米ADP公司。（C） 12个月大的野生型和tazkd小鼠直到精疲力竭的持续时间和（D）距离。数值为平均值±SEM，n个 ≧ 3. *对 < 0.05;**P<0.01，使用Student’st吨‐测试。
图5
图5
野生型和tazkd小鼠在3个月龄、8个月龄和12个月龄时分离的心脏线粒体中产生超氧物/过氧化氢的最大速率。与NADH/NAD相关的位点产生超氧物/过氧化氢的速率+（A‐E）和QH2/Q（G‐H）等电位池。在NADH/NAD中+等电位池，超氧化物/H的速率2O（运行）2根据（A）复合物I（位点I）的黄素（F）结合位点测量产量F类)，（B）站点AF类，（C）支链2-氧乙酸脱氢酶（位点BF类)，（D）丙酮酸脱氢酶（位点PF类)和（E）2-酮戊二酸脱氢酶（位置OF类). 复合物I产生超氧化物/H2O（运行）2来自两个站点：（A）站点IF类和（F）站点I问（Q结合位点）。与QH相关的现场2/Q等电位池，从（G）位置G测量超氧化物/过氧化氢的生成速率问（甘油3-磷酸脱氢酶），（H）位点D问，在二氢鸟酸脱氢酶中，（I）位点EF类，在电子转移黄素蛋白（ETF）和ETF：泛醌氧化还原酶（ETF:QOR）系统中，（J）位点IIF类，位于综合体II和（K）场地IIIQo（质量），在复合物III中。值为平均值±SEMn个≥3种独立的线粒体制剂，并通过线粒体蛋白（ptn）标准化。采用双向方差分析确定显著性。H（H）2O（运行）2站点I的生产率问和IIIQo（质量）与野生型的3个月龄和12个月龄相比，7个月龄的大熊猫的死亡率更高（双向方差分析，年龄：对<0.003，相互作用对=0.1727），但在tazkd小鼠中没有（双向方差分析，年龄：对=0.6422，相互作用：对 = 0.9998).*对< 0.05; **对< 0.01; ***对< 0.0001.
图6
图6
野生型和tazkd小鼠在3个月龄、8个月龄和12个月龄时分离的骨骼肌线粒体中产生超氧物/过氧化氢的最大部位比率。NADH/NAD相关位点产生超氧化物/过氧化氢的速率+（A‐E）和QH2/Q（G‐H）等电位池。在NADH/NAD中+等电位池，超氧化物/H的速率2O（运行）2根据（A）复合物I（位点I）的黄素（F）结合位点测量产量F类)，（B）站点AF类，（C）站点BF类，（D）丙酮酸脱氢酶（位点PF类)和（E）2-酮戊二酸脱氢酶（位置OF类). 复合物I产生超氧化物/H2O（运行）2来自两个站点：（A）站点IF类和（F）现场I问（泛醌（Q）结合位点）。与QH相关的现场2/Q等电位池，从（G）位点E测量超氧化物/过氧化氢的产生速率F类，在电子转移黄素蛋白（ETF）和ETF：泛醌氧化还原酶（ETF:QOR）系统中，（H）位点D问，在二氢鸟酸脱氢酶中，（I）位点G问（甘油3-磷酸脱氢酶），（J）位点IIF类，位于综合体II和（K）场地IIIQo（质量），在复合物III中。值为平均值±SEM，n个≥3种独立的线粒体制剂，并通过线粒体蛋白（ptn）标准化*对<0.001，双向方差分析。
图7
图7
本地体外12月龄小鼠分离线粒体产生超氧物/过氧化氢的速率。线粒体H2O（运行）2在模拟（A）心脏和（B）骨骼肌“静止”时的细胞溶质的复合培养基中测量生产速率（见培养基组成方法）。数值为平均值±SEM，n个≥3种独立的线粒体制剂，并通过线粒体蛋白（ptn）标准化。对>0.05学生t吨‐测试。（C） 野生型和tazkd小鼠心脏和骨骼肌全组织匀浆中MnSOD（SOD2）、过氧化氢酶、PRDX2、PRDX3和VDAC的蛋白质水平。免疫印迹通过归一化为VDAC水平的密度计进行量化。心脏（D‐E）和骨骼肌（F‐G）中过氧化氢酶和SOD2的mRNA水平。（H） PRDX2和PRDX3催化循环的示意图。（一） 在NEM存在的非还原条件下评估PRDX3和PRDX2二聚体/单体。免疫印迹通过密度计定量。数值为平均值±SEM，n个 ≧ 3.
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