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比较研究
.2021年1月；253(1):106-118.
doi:10.1002/path.5557。 Epub 2020年11月5日。

组蛋白去甲基酶PHF8通过表观遗传上调FOXA2促进神经内分泌前列腺癌进展

刘秋丽 # 1, Jian Pang公司 # 1, 王林昂（Lin-Ang Wang） # 1, 黄卓伟 1, 景旭 1, 杨兴霞 1, 谢秋波 1, 黄一强 1, 唐唐 1, 大理通 1, 刘高磊 1, 王罗福 1, 张殿正 2, 马强（Qiang Ma） 3, 肖华良 3, 魏华兰 1, 秦军 1 4, 姜军（Jun Jiang） 1
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比较研究

组蛋白去甲基酶PHF8通过表观遗传上调FOXA2促进神经内分泌前列腺癌进展

刘秋丽等。 病理学杂志. 2021年1月.

摘要

神经内分泌前列腺癌（NEPC）是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的一种更具侵袭性的亚型。虽然PHF8可以促进前列腺癌细胞增殖，但PHF8是否参与前列腺癌的发生和发展尚不清楚。通过比较有或无Phf8基因敲除的小鼠前列腺癌（TRAMP）转基因小鼠，我们系统地研究了Phf8在前列腺癌发展中的作用。我们发现PHF8在腺癌的发生和发展中起着最小的作用。然而，PHF8对NEPC至关重要，因为不仅PHF8在NEPC中高度表达，而且没有PHF8的动物也无法发育NEPC。从机制上讲，PHF8转录通过去甲基化和去除FOXA2基因启动子区的抑制性组蛋白标记上调FOXA2，随后上调的FOXA2调节NEPC发育相关基因的表达。由于PHF8和FOXA2都在来自患者或患者来源的异种移植物的NEPC组织中高度表达，PHF8和FOXA2的水平可以单独或组合用作NEPC生物标志物，靶向PHF8或FOXA2可能是NEPC治疗的潜在治疗策略。©2020作者。《病理学杂志》由John Wiley&Sons，Ltd.代表大不列颠及爱尔兰病理学会出版。

关键词：FOXA2；PHF8；TRAMP小鼠；脱甲基酶；表观遗传学；组蛋白；神经内分泌；前列腺癌；组织芯片；转录因子。

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数字

图1
图1
肿瘤发生Phf8（第8页）KO TRAMP小鼠。（A–C）第12周（A）、第25周（B）和第37周（C）小鼠前列腺病变的主要组织学分类。（D–F）统计结果（χ2试验）之间的组织学分析Phf8（第8页）‐重量和Phf8（第8页）‐第12周（D）、第25周（E）和第37周（F）时的KO TRAMP小鼠。
图2
图2
Phf8（第8页）敲除抑制NEPC特征。（A） 全球变化基因表达热图Phf8（第8页）‐KO TRAMP小鼠与对照TRAMP小鼠的比较。（B） Beltran揭示的集成70基因NEPC分类器中选定基因簇的热图等[11] 在两组中。（C） 上述小鼠中HALLMARK_ANDROGEN_RESPONSE基因集的GSEA富集图。（D） 两组AR靶基因表达的热图。（E） 维恩图显示了在Phf8（第8页）‐与对照TRAMP小鼠相比，使用Beltran的KO小鼠在NEPC患者中显著上调等的已发布数据集[11]。（F） 前列腺样本中FOXA2的免疫染色Phf8（第8页）KO TRAMP小鼠和对照TRAMP小鼠（非参数试验）。
图3
图3
shRNA介导菲律宾法郎敲除抑制前列腺癌的增殖、侵袭和迁移。（A，B）PHF8的表达通过（A）免疫印迹和（B）RT-qPCR检测菲律宾法郎以空载体为对照，shRNA在PC-3中敲除。（C） 感染EV或sh的PC-3细胞菲律宾法郎在96孔板中播种，在第0天、第1天、第2天、第4天和第6天使用CCK‐8估计细胞数量。（D） 带或不带PC-3电池菲律宾法郎敲除（shRNA）接种在每孔1000个细胞的六孔板中。细胞用甲醇固定并用结晶紫染色。（E–G）携带EV小鼠的肿瘤大小‐和shPHF8-每2次记录感染的PC-3异种移植物 天（E），并在处死前使用全身荧光成像系统成像（F）。收集肿瘤并称重（G）。（H） 带或不带PC-3电池菲律宾法郎将敲除（shRNA）接种在含有或不含Matrigel的24孔Transwell培养箱中，培养24小时 h.估计细胞侵袭和迁移。（一） 带或不带PC-3电池菲律宾法郎敲除（shRNA）接种在六孔板中，通过划痕愈合试验评估细胞迁移。带或不带（J，K）PC-3电池菲律宾法郎通过尾静脉注射敲除（shRNA），采集肺部（J）和肾脏（K），并对切片进行H&E染色。A类吨使用了试验。
图4
图4
PHF8调节FOXA2的表达和转录。（A，B）NEPC发育过程中涉及的几个转录因子的mRNA水平在菲律宾法郎用干扰siRNA（siScr）作为（A）PC-3和（B）NE1.3细胞的对照，通过siRNA敲除（非参数测试）。（C，D）在siRNA介导后通过免疫印迹法检测FOXA2和NEPC标记（SYP和CD56）的表达菲律宾法郎（si菲律宾法郎)敲除（C）PC-3和（D）NE1.3细胞。（E） 之后进行PHF8和FOXA2的双重免疫荧光染色分析菲律宾法郎使用siRNA敲除。红色箭头指示敲除细胞。（F） 在有或无PC-3细胞的异种移植中对FOXA2和NEPC标记物（SYP和CD56）的免疫染色菲律宾法郎击倒（shRNA）（非参数测试）。（G，H）PC‐3电池，带或不带菲律宾法郎敲除（shRNA）转染有FOXA2公司‐Luc构造和雷尼利亚荧光素酶载体和指示质粒。收集细胞裂解物以研究PHF8（G）的表达并在48小时后测量荧光素酶活性 h转染（h）（非参数试验）。（一） 带或不带PC-3电池菲律宾法郎用PHF8、H3K9me1、H3K9me2、H3K17me2和H4K20me1抗体进行CHIP分析。免疫沉淀材料用于qPCR分析FOXA2公司(吨‐测试）。（J，K）NEPC标记，包括SYP、CgA和CD56，当FOXA2在菲律宾法郎KD（shRNA）PC-3（J）和NE1.3（K）细胞。（L，M）CCK-8测定用于研究24小时后的细胞存活率 当FOXA2在菲律宾法郎KD（shRNA）PC-3（L）和NE1.3（M）细胞（非参数测试）。
图5
图5
PHF8和FOXA2在患者标本的腺癌和NEPC中的表达。（A） 的遗传变化菲律宾法郎来自BioPortal数据库的前列腺癌。（B） 对同一患者ADT前后进行PHF8和FOXA2免疫染色。（C，D）B（配对）中（C）PHF8和（D）FOXA2的IHC得分统计结果吨‐测试）。（E，F）腺癌、CRPC-Adeno和NEPC或NED样本中PHF8（E）和FOXA2（F）的免疫染色（非参数检验）。
图6
图6
PHF8调节FOXA2和NEPC开发的拟议模型示意图。
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