Conditional deletion of Nedd4-2 in lung epithelial cells causes progressive pulmonary fibrosis in adult mice

doi:10.1038/s41467-020-15743-6

。2020年4月24日；11(1):2012.

doi:10.1038/s41467-020-15743-6。

肺上皮细胞Nedd4-2的条件性缺失导致成年小鼠进行性肺纤维化

附属公司

¹海德堡大学转化肺科，Im Neuenheimer Feld 156，69120，Heidelberg，Germany。julia.duerr@charite.de。
²翻译肺研究中心（TLRC），德国肺研究中心，Im Neuenheimer Feld 156，69120，Heidelberg，Germany。julia.duerr@charite.de。
^三德国柏林Augustenburger Platz 1，13353，Charité-Universityätsmedizin Berlin，儿科肺病学、免疫学和危重病医学系。julia.duerr@charite.de。
⁴海德堡大学转化肺科，Im Neuenheimer Feld 156，69120，Heidelberg，Germany。
⁵翻译肺研究中心（TLRC），德国肺研究中心，Im Neuenheimer Feld 156，69120，Heidelberg，Germany。
⁶德国柏林Augustenburger Platz 1，13353，Charité-Universityätsmedizin Berlin，儿科肺病学、免疫学和危重病医学系。
⁷德国癌症研究中心（DKFZ）信号转导系统生物学部，Im Neuenheimer Feld 280，69120，Heidelberg，Germany。
⁸海德堡大学生物科学学院，Im Neuenheimer Feld 234，69120，Heidelberg，Germany。
⁹弗莱堡大学医学生物计量与统计研究所，Stefan-Meier-Straße 26，79104，Freiburg，Germany。
¹⁰弗赖堡大学综合生物信号研究中心（CIBSS），Schänzlestr。18，79104，德国弗莱堡。
¹¹海德堡大学诊断和介入放射科，Im Neuenheimer Feld 11069120，德国海德堡。
¹²德国汉诺威Carl-Neuberg-Str.1，30625，汉诺威医学院功能与应用解剖学研究所。
¹³汉诺威终末期和阻塞性肺病的生物医学研究（BREATH），德国肺研究中心（DZL），Carl-Neuberg-Str.1，30625，德国汉诺威。
¹⁴REBIRTH卓越集群，德国汉诺威Carl-Neuberg-Str.1，30625。
¹⁵宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院肺、过敏和危重病护理部，3400 Civic Center Boulevard，19104，Philadelphia，PA，USA。
¹⁶马克斯·普朗克实验医学研究所分子神经生物学系，Hermann-Rein-Str.3D，37075，戈廷根，德国。
¹⁷日本神户650-0047兵库县Minatojima Minamimachi Kobe生物医学研究与创新基金会生物医学研究所分子生命科学实验室老年学系。
¹⁸神户大学医学研究生院生物化学和分子生物学系病原体信号学部，日本神户市兵库县鹿岛町1-1号，657-8501。
¹⁹功能解剖研究所，德国柏林菲利普斯特拉11号，邮编10115，柏林Charité-Universityätsmedizin Berlin。
²⁰多伦多大学儿童医院，加拿大多伦多大学大道555号，M5G 1X8。
²¹德国海德堡伦琴斯特拉大学海德堡医院Thoraxklinik翻译研究室，邮编：169126。
²²德国海德堡伦琴斯特拉大学海德堡医院Thoraxklinik间质性和罕见肺部疾病、肺气学和危重病护理医学中心，邮编：169126。
²³海德堡大学转化肺科，Im Neuenheimer Feld 156，69120，Heidelberg，Germany。marcus.mall@charite.de。
²⁴翻译肺研究中心（TLRC），德国肺研究中心，Im Neuenheimer Feld 156，69120，Heidelberg，Germany。marcus.mall@charite.de。
²⁵德国柏林Augustenburger Platz 1，13353，Charité-Universityätsmedizin Berlin，儿科肺病学、免疫学和危重病医学系。marcus.mall@charite.de。
²⁶柏林卫生研究所（BIH），Anna-Louisa-Karsch-Stra坪e 2，10178，柏林，德国。marcus.mall@charite.de。

^#贡献均等。

PMID： 32332792
预防性维修识别码： PMC7181726号
内政部： 10.1038/s41467-020-15743-6

肺上皮细胞Nedd4-2的条件性缺失导致成年小鼠进行性肺纤维化

朱莉娅·杜尔等。国家公社。 2020。

。2020年4月24日；11(1):2012.

doi:10.1038/s41467-020-15743-6。

作者

附属公司

¹海德堡大学翻译肺病系，Im Neuenheimer Feld 15669120，德国海德堡。julia.duerr@charite.de。
²转化肺研究中心（TLRC），德国肺研究中心（DZL），Im Neuenheimer Feld 15669120，德国海德堡。julia.duerr@charite.de。
^三德国柏林Augustenburger Platz 1，13353，Charité-Universityätsmedizin Berlin，儿科肺病学、免疫学和危重病医学系。julia.duerr@charite.de。
⁴海德堡大学转化肺科，Im Neuenheimer Feld 156，69120，Heidelberg，Germany。
⁵翻译肺研究中心（TLRC），德国肺研究中心，Im Neuenheimer Feld 156，69120，Heidelberg，Germany。
⁶德国柏林Augustenburger Platz 1，13353，Charité-Universityätsmedizin Berlin，儿科肺病学、免疫学和危重病医学系。
⁷德国癌症研究中心（DKFZ）信号转导系统生物学部，Im Neuenheimer Feld 280，69120，Heidelberg，Germany。
⁸海德堡大学生物科学学院，Im Neuenheimer Feld 234，69120，Heidelberg，Germany。
⁹弗莱堡大学医学生物计量与统计研究所，Stefan-Meier-Straße 26，79104，Freiburg，Germany。
¹⁰弗莱堡大学综合生物信号研究中心（CIBSS），Schänzlestr。18，79104，德国弗莱堡。
¹¹海德堡大学诊断和介入放射学系，Im Neuenheimer Feld 110，69120，Heidelberg，Germany。
¹²德国汉诺威Carl-Neuberg-Str.1，30625，汉诺威医学院功能与应用解剖学研究所。
¹³汉诺威终末期和阻塞性肺病的生物医学研究（BREATH），德国肺研究中心（DZL），Carl-Neuberg-Str.1，30625，德国汉诺威。
¹⁴REBIRTH卓越集群，德国汉诺威Carl-Neuberg-Str.1，30625。
¹⁵宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院肺、过敏和危重病护理部，3400 Civic Center Boulevard，19104，Philadelphia，PA，USA。
¹⁶马克斯·普朗克实验医学研究所分子神经生物学系，Hermann-Rein-Str.3D，37075，戈廷根，德国。
¹⁷日本神户650-0047兵库县Minatojima Minamimachi Kobe生物医学研究与创新基金会生物医学研究所分子生命科学实验室老年学系。
¹⁸神户大学医学研究生院生物化学和分子生物学系病原体信号学部，日本神户市兵库县鹿岛町1-1号，657-8501。
¹⁹功能解剖研究所，德国柏林菲利普斯特拉11号，邮编10115，柏林Charité-Universityätsmedizin Berlin。
²⁰多伦多大学儿童医院，加拿大多伦多大学大道555号，M5G 1X8。
²¹德国海德堡伦琴斯特拉大学海德堡医院Thoraxklinik翻译研究室，邮编：169126。
²²德国海德堡伦琴斯特拉大学海德堡医院Thoraxklinik间质性和罕见肺部疾病、肺气学和危重病护理医学中心，邮编：169126。
²³海德堡大学转化肺科，Im Neuenheimer Feld 156，69120，Heidelberg，Germany。marcus.mall@charite.de。
²⁴翻译肺研究中心（TLRC），德国肺研究中心，Im Neuenheimer Feld 156，69120，Heidelberg，Germany。marcus.mall@charite.de。
²⁵德国柏林Augustenburger Platz 1，13353，Charité-Universityätsmedizin Berlin，儿科肺病学、免疫学和危重病医学系。marcus.mall@charite.de。
²⁶柏林卫生研究所（BIH），Anna-Louisa-Karsch-Stra坪e 2，10178，柏林，德国。marcus.mall@charite.de。

^#贡献均等。

PMID： 32332792
预防性维修识别码： PMC7181726号
内政部： 10.1038/s41467-020-15743-6

摘要

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性进行性间质性肺疾病，其特征是远端肺出现片状瘢痕，治疗选择有限，预后差。在这里，我们发现成年小鼠肺上皮细胞中泛素连接酶Nedd4-2（Nedd4l）的条件性缺失会产生与IPF具有共同关键特征的慢性肺病，包括进行性纤维化和细支气管化，外周气道中Muc5b的表达增加，肺蛋白质组的蜂窝状结构和特征性改变。NEDD4-2与上皮Na的调节有关⁺通道对正确的气道表面水合和粘液清除以及TGFβ信号的调节至关重要，TGFβ可以促进纤维化重塑。我们的数据支持黏液纤毛功能障碍和异常上皮原纤维反应在多因素疾病发病机制中的作用。此外，用抗纤维化药物吡非尼酮治疗可减少该模型的肺纤维化。因此，该模型可能有助于研究IPF的发病机制和治疗。

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利益冲突声明

提交人声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。*NEDD4-2公司*IPF患者肺组织活检中的表达降低。**
一用抗NEDD4-2抗体染色的IPF患者和年龄匹配的对照组肺切片的显微照片（代表n个 = 9/组）。比例尺，100和10 µm（插图）。b条,**c（c）**平行反应监测质谱法测定NEDD4-2蛋白水平(n个 = 11/组）(b条)和*NEDD4-2公司*mRNA（对照，n个 = 10; IPF、，n个 = 9) (**c（c）**)IPF患者和对照组的肺活检**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 与对照组相比为0.01。使用非配对双尾进行统计分析t吨测试。数据显示为平均值 ± S.E.M.源数据在源数据文件中提供。

**图2。有条件删除*内德4-2*成人肺上皮细胞引起肺纤维化。**
一条件生存曲线*内德4-2*^−/−小鼠和窝友控制(n个 = 26/组）。b条,**c（c）**体重总结(n个 = 8/组）(b条)和氧饱和度(n个 = 10/组）(**c（c）**)有条件的*内德4-2*^−/−以及在终点研究当天记录的用强力霉素诱导3-4个月的对照小鼠。d日0.5（对照组，n个 = 6只小鼠；有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 5只小鼠），2只（对照，n个 = 5只小鼠；有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 7只小鼠），3只（对照组，n个 = 10只小鼠；有条件的*荷兰4-2*^−/−,n个 = 13只小鼠）和4个月（对照组，n个 = 9只小鼠；有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 6只小鼠）。**e（电子）**–克在多西环素诱导平均4个月后，当条件*内德4-2*^−/−小鼠出现临床症状(n个 = 7/组）。**e（电子）**典型的micro-CT图像显示胸膜下片状实变伴牵引性支气管扩张（白色箭头），胸膜下囊性蜂窝状破坏邻近实变的肺实质（黑色箭头），以及胸膜下网状结构伴实质线（黑色箭头*内德4-2*^−/−老鼠。比例尺，3 毫米。**（f）**,克肺纤维化的量化(**（f）**)和蜂窝状囊肿(克)通过显微CT评分。小时–我临床症状性条件肺的组织形态学评价*内德4-2*^−/−多西环素诱导小鼠平均4个月后(n个 = 5个/组）。小时,我代表性苏木精和伊红（H&E）染色肺切片的显微照片。比例尺，1 mm（低倍概述）和200 µm（高倍率）。我H&E染色肺切片确定蜂窝状囊肿的定量。j个用H&E和抗α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）抗体染色的代表性邻近肺切片的显微照片，描绘成纤维细胞病灶样改变（箭头）。比例尺，50 微米。k个从H&E染色肺切片确定的成纤维细胞病灶样改变的量化。我Masson–Goldner–肺切片三色染色显示，有条件的*内德4-2*^−/−老鼠。比例尺，200 微米。米条件性肺组织中的胶原蛋白含量（Sircol）*内德4-2*^−/−小鼠和窝友控制(n个 = 5个/组）。n个条件下的平均隔壁厚度*内德4-2*^−/−多西环素诱导0.5、2和3个月后的小鼠和室友对照组(n个 = 6/组）。o个透射电镜显示条件反射性肺泡2型细胞超微结构异常*内德4-2*^−/−老鼠(n个 = 6/组）。比例尺，2 微米**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001，与同龄的室友对照组相比。生存时间一采用对数秩检验进行分析。使用非配对双尾进行统计分析t吨在中测试(b条,d日,n个)和双尾Mann–Whitney检验(**c（c）**,**（f）**,克,我,k个,米). 数据显示为平均值 ± S.E.M.源数据在源数据文件中提供。

**图3。有条件删除*内德4-2*肺上皮细胞中Muc5b生成增加，导致外周气道重塑。**
一–d日典型的显微照片和高倍插图，显示了条件下终末细支气管的气道细胞群*内德4-2*^−/−小鼠和同窝对照在用阿尔西安蓝和碘酸希夫（AB-PAS）染色的多西环素诱导3个月后（对照，n个 = 5只小鼠；*荷兰4-2*^−/−,n个 = 9只小鼠）(一)或与抗Muc5b和抗乙酰化α-微管蛋白抗体共同染色（对照，n个 = 5只小鼠；*内德4-2*^−/−,n个 = 6) (b条,**c（c）**)或抗Muc5ac和抗CCSP抗体(n个 = 4/组）(d日). 比例尺，60和15 µm（插图）。**e（电子）**–我俱乐部细胞数值密度总结(n个 = 5只小鼠/组）(**e（电子）**)，纤毛细胞(n个 = 6/组和近端，有条件*内德4-2*^−/−,n个 = 5只小鼠）(**（f）**)，杯状细胞（近端，对照，n个 = 5只小鼠；有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 6只小鼠；远端，对照，n个 = 5只小鼠；有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 7只小鼠，末端，n个 = 9/组）(克)，Muc5b表达细胞（近端，n个 = 5/组；远端、控制，n个 = 5只小鼠；有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 6只小鼠，末端，n个 = 6/组）(小时)和表达Muc5ac的细胞(n个 = 4/组）(我)在有条件的近端、远端和终末传导气道中*内德4-2*^−/−小鼠和同窝对照在多西环素诱导3个月后（BM基底膜）。j个,k个mRNA表达水平*淤泥5b*(j个)和*Muc5ac公司*（控制，n个 = 15只小鼠；有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 6只小鼠）(k个)在3个月诱导的条件*荷兰4-2*^−/−和对照小鼠**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001. 中的统计分析**e（电子）**,克,小时,我,k个用两个ta进行我领导Mann–Whitney测试**（f）**、和j个带有未配对的双尾t吨测试。数据显示为平均值 ± S.E.M.源数据在源数据文件中提供。

**图4。有条件删除*内德4-2*气道上皮细胞导致ENaC活性增加，气道表面液（ASL）高度降低，粘液纤毛运输受损。**
一氨氯敏感短路电流(我_供应链)在新鲜切除的条件呼吸道组织中*内德4-2*^−/−和对照小鼠（对照，n个 = 20只小鼠；有条件的*荷兰4-2*^−/−,n个=27只小鼠）用强力霉素诱导2周。b条,**c（c）**ASL高度的共焦图像(b条)和测量总结(**c（c）**)基线和2、4、8和24 罗丹明葡聚糖应用于小鼠气道上皮细胞条件培养后h内德4-2^−/−多西环素诱导小鼠和室友对照2周(n个 = 三次独立实验）。比例尺，15 微米。d日,**e（电子）**根据添加在原代小鼠气道上皮细胞培养物表面的荧光珠的转运速率测定粘膜转运（MCT）速度。可视化MCT速度的代表性珠道(d日)和测量总结(**e（电子）**)在条件培养基中*内德4-2*^−/−小鼠和窝友控制(n个 = 3个独立实验）。比例尺，50 微米***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001. 中的统计分析一进行了双尾Mann–Whitney检验**c（c）**,**e（电子）**带有未配对的双尾t吨测试。数据显示为平均值 ± S.E.M.源数据在源数据文件中提供。

**图5。缺乏*内德4-2*导致肺泡2型（AT2）细胞中proSP-C的错误处理，但Sftpc的基因缺失不能预防条件性肺纤维化*内德4-2*^−/−老鼠。**
一肺的典型免疫荧光图像*内德4-2*^−/−用抗proSP-C抗体染色的小鼠和室友对照组。在对照肺中，proSP-C的亚细胞分布主要表现为与板层体（白色箭头）一致的大的亚质膜细胞器，而在条件*内德4-2*^−/−肺也发生在较小的细胞溶质小泡中(n个 = 3/组）。比例尺，50和10 µm（插图）。b条分离的AT2细胞的Western blot显示proSP-C处理谱在条件下发生畸变*荷兰4-2*^−/−与对照小鼠相比(n个 = 3/组）。**c（c）**,d日代表性Western印迹(**c（c）**)和密度分析(d日)支气管肺泡灌洗液中成熟SP-C内德4-2^−/−小鼠和窝友控制(n个 = 3/组）。**e（电子）**–克代表性苏木精和伊红（H&E）染色肺切片的显微照片（比例尺，1 毫米）(**e（电子）**)以及压力-体积曲线的测量(n个 = 13/组）(**（f）**)和静态肺顺应性(克)从条件*内德4-2*^−/−(n个 = 7只小鼠），有条件*内德4-2*^−/−*/瑞士船级社*^−/−(n个 = 10只老鼠），室友*瑞士船级社*^−/−(n个 = 11只小鼠）和对照小鼠(n个 = 7只小鼠）用强力霉素诱导，平均4个月**P（P）* < 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）* < 0.001. 使用非配对双尾进行统计分析t吨在中测试d日和方差分析，使用Tukey的事后检验克数据显示为平均值 ± S.E.M.源数据在源数据文件中提供。

**图6。有条件删除*内德4-2*在肺上皮细胞中，TGFβ水平升高，Smad2/3信号放大。**
一条件性肺炎患者全肺TGFβ活性水平*内德4-2*^−/−0.5后的小鼠和同窝对照(n个 = 4/组），2(n个 = 4/组），3(n个 = 5个/组）和4个月(n个 = 6个/组）。b条,**c（c）**间充质标志基因的mRNA表达水平维姆和*Fn1型*(n个 = 9/组）(b条)和肺泡2型（AT2）细胞标记物*瑞士船级社*(n个 = 9/组）和*Sftpd公司*(n个 = 6/组）(**c（c）**)条件下的全肺*内德4-2*^−/−并在多西环素诱导3个月后对小鼠进行对照。d日–我从条件*内德4-2*^−/−用强力霉素诱导2周的对照小鼠用1 ng/ml TGFβ，并分析磷酸化Smad2/3（pSmad2/3）和TGFβ诱导基因的转录水平。d日–**（f）**代表性Western印迹(d日)pSmad2的密度分析(**e（电子）**)和pSmad3(**（f）**)在基线和1-3之后 TGFβ刺激h。克–我mRNA水平*丝氨酸1*(克),*Smad7公司*(小时)、和技术(我)在TGFβ刺激指定时间后。所有体外数据均来自3个独立实验**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 与对照组相比为0.001。统计分析采用双尾Mann-Whitney检验一,b条，双尾未配对t吨在中测试**c（c）**，和双向方差分析wit吨h Sidac的后期测试**e（电子）**–我数据显示为平均值 ± S.E.M.源数据在源数据文件中提供。

**图7。条件型肺纤维化的蛋白质组特征比较*内德4-2*^−/−IPF小鼠和患者。**
一,b条肺组织中差异调节基质体注释蛋白的条件热图*内德4-2*^−/−老鼠(n个 = 11）和对照小鼠(n个 = 13）用强力霉素诱导3个月(一)，以及IPF患者和对照组的肺组织中(n个 = 11/组）(b条).c（c）显示条件肺中独特和常见差异调节蛋白比例的维恩图*内德4-2*^−/−小鼠和IPF患者。d日条件下发现的差异调节基质蛋白概述*内德4-2*^−/−小鼠和人类IPF样品。**e（电子）**条件下典型肺切片的显微照片*内德4-2*^−/−用抗Tnc、抗Col14a1和抗Serpinh1抗体染色的小鼠和室友对照(n个 = 6/组）。比例尺，100 微米。

**图8。吡非尼酮治疗可减轻有条件肺纤维化和炎症*内德4-2*^−/−老鼠。**
一3个月多西环素诱导条件肺石蜡包埋的典型显微CT图像*内德4-2*^−/−对照组小鼠用吡非尼酮（pirf）或载体单独治疗一个月。纤维化区域显示组织密度增加的斑块（白色箭头）（对照，n个 = 8; 有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 8; 有条件的*内德4-2*^−/−+皮尔夫，n个 = 10）。b条三个实验组（对照组、，n个 = 8; 有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 8; 有条件的*内德4-2*^−/−+皮尔夫，n个 = 10).c（c），d吡非尼酮治疗对静态顺应性的影响（对照，n个 = 30; 有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 28; 有条件的*内德4-2*^−/负极+皮尔夫，n个 = 27）(**c（c）**)以及肺匀浆中活性TGFβ的浓度（对照，n个 = 27；有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 24; 有条件的*内德4-2*^−/−+皮尔夫，n个 = 24) (d日).e（电子）–克中性粒细胞数量（对照，n个 = 29; 有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 25; 有条件的*内德4-2*^−/−+皮尔夫，n个 = 25) (**e（电子）**)支气管肺泡灌洗液中IL-13的浓度（对照组，n个 = 21; 有条件的*荷兰4-2*^−/−,n个 = 24; 有条件的*内德4-2*^−/−+皮尔夫，n个 = 22) (**（f）**)以及肺匀浆中IL-1β的浓度（对照组，n个 = 15; 有条件的*内德4-2*^−/−,n个 = 15; 有条件的*内德4-2*^−/−+皮尔夫，n个 = 16) (克)有条件的*内德4-2*^−/−和用吡非尼酮或单用载体治疗的对照小鼠**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001.小时–k个吡非尼酮对条件培养的肺泡2型细胞转化生长因子β信号传导的影响*内德4-2*^−/−和用强力霉素诱导2周的对照小鼠，用1 ng/ml TGFβ，并分析磷酸化Smad2（pSmad2）和TGFβ调节基因的转录水平。小时pSmad2基线和1-3后的密度分析 TGFβ刺激h。我–k个mRNA水平*丝氨酸1*(我),*Smad7公司*(j个)、和技术(k个)在ind我在吡非尼酮存在或不存在的情况下，TGFβ刺激后的固定时间。(n个 = 3个独立实验）**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 与对照组小鼠相比为0.001。^#*P（P）* < 0.05时，^##*P（P）* < 0.01,^###*P（P）* < 0.001与吡非尼酮治疗的条件性*内德4-2*^−/−老鼠。使用Kruskal-wallis检验和Mann-Whitney检验进行统计分析，修正了Bonferroni方法的多重比较*事后（post-hoc）*在中测试b条,d日–克，使用Tukey的事后检验进行单向方差分析**c（c）**和双向方差分析，使用Tukey的事后检验小时–k个数据显示为平均值 ± S.E.M.源数据在源数据文件中提供。

**图9。吡非尼酮治疗逆转条件性肺纤维化相关的蛋白质组学变化*内德4-2*^−/−老鼠。**
一多西环素诱导3个月大鼠肺中差异调节的基质注释蛋白的热图*内德4-2*^−/−和用吡非尼酮（pirf）或单独给药的对照小鼠(n个 = 9/组和*内德4-2*^−/−车辆，n个 = 8).b条所有显著调节蛋白质的主成分分析。**c（c）**,d日四个实验组中显著调节的蛋白质的灵巧路径分析。顶级富集疾病和功能(**c（c）**)和标准路径(d日)基于预测的激活*z（z）*-显示分数。

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Ishigami T、Kino T、Minegishi S、Araki N、Umemura M、Ushio H、Saigoh S、Sugiyama M。 Ishigami T等人。国际分子科学杂志。2020年5月29日；21(11):3871. doi:10.3390/ijms2113871。国际分子科学杂志。2020 PMID：32485919 免费PMC文章。审查。

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Pennati F、Belenkov S、Buccardi M、Ferrini E、Sverzellati N、Villetti G、Aliverti A、Stellari FF。 Pennati F等人。 iScience。2024年2月16日；27(3):109262. doi:10.1016/j.isci.2024.109262。eCollection 2024年3月15日。 iScience。2024 PMID：38433926 免费PMC文章。
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1. Raghu G等。ATS/ERS/JRS/ALAT官方声明：特发性肺纤维化：诊断和治疗的循证指南。美国J.Respir。批评。Care Med.2011；183:788–824. doi:10.1164/rccm.2009-040GL。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. King TE，Jr.，Pardo A，Selman M.特发性肺纤维化。柳叶刀。2011;378:1949–1961. doi:10.1016/S0140-6736（11）60052-4。-内政部-公共医学
1. Martinez FJ等，特发性肺纤维化。国家税务局。主要。2017;3:17074. doi:10.1038/nrdp.2017.74。-内政部-公共医学
1. Wolters PJ、Collard HR、Jones KD。特发性肺纤维化的发病机制。病理学年度修订。2014;9:157–179. doi:10.1146/annurev-pathol-012513-104706。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Fernandez IE，Eickelberg O。特发性肺纤维化中肺损伤和纤维化的新细胞和分子机制。柳叶刀。2012;380:680–688. doi:10.1016/S0140-6736（12）61144-1。-内政部-公共医学

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[2] Raghu G等。ATS/ERS/JRS/ALAT官方声明：特发性肺纤维化：诊断和治疗的循证指南。美国J.Respir。批评。Care Med.2011；183:788–824. doi:10.1164/rccm.2009-040GL。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] King TE，Jr.，Pardo A，Selman M.特发性肺纤维化。柳叶刀。2011;378:1949–1961. doi:10.1016/S0140-6736（11）60052-4。-内政部-公共医学

[4] King TE，Jr.，Pardo A，Selman M.特发性肺纤维化。柳叶刀。2011;378:1949–1961. doi:10.1016/S0140-6736（11）60052-4。-内政部-公共医学

[5] Martinez FJ等，特发性肺纤维化。国家税务局。主要。2017;3:17074. doi:10.1038/nrdp.2017.74。-内政部-公共医学

[6] Martinez FJ等，特发性肺纤维化。国家税务局。主要。2017;3:17074. doi:10.1038/nrdp.2017.74。-内政部-公共医学

[7] Wolters PJ、Collard HR、Jones KD。特发性肺纤维化的发病机制。病理学年度修订。2014;9:157–179. doi:10.1146/annurev-pathol-012513-104706。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Wolters PJ、Collard HR、Jones KD。特发性肺纤维化的发病机制。病理学年度修订。2014;9:157–179. doi:10.1146/annurev-pathol-012513-104706。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Fernandez IE，Eickelberg O。特发性肺纤维化中肺损伤和纤维化的新细胞和分子机制。柳叶刀。2012;380:680–688. doi:10.1016/S0140-6736（12）61144-1。-内政部-公共医学

[10] Fernandez IE，Eickelberg O。特发性肺纤维化中肺损伤和纤维化的新细胞和分子机制。柳叶刀。2012;380:680–688. doi:10.1016/S0140-6736（12）61144-1。-内政部-公共医学

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