Effects of delayed intraventricular TLR7 agonist administration on long-term neurological outcome following asphyxia in the preterm fetal sheep

doi:10.1038/s41598-020-63770-6

。2020年4月23日；10（1）:6904。

doi:10.1038/s41598-020-63770-6。

延迟脑室内注射TLR7激动剂对早产儿窒息后长期神经预后的影响

肯塔·H·T·乔¹, 妮娜·曾¹, Praju V Anekal公司², 徐冰（Bing Xu）^1 三, 姆霍伊拉·弗雷泽⁴

附属机构

¹新西兰奥克兰奥克兰大学生理学系。
²新西兰奥克兰奥克兰大学生物医学成像研究室。
^三清华大学清华-伯克利深圳学院，中国深圳，518000。
⁴新西兰奥克兰奥克兰大学生理学系。m.fraser@auckland.ac.nz。

PMID： 32327682
预防性维修识别码： PMC7181613号
内政部： 10.1038/s41598-020-63770-6

延迟脑室内注射TLR7激动剂对早产胎羊窒息后长期神经预后的影响

肯塔·H·T·乔等。科学代表。 2020。

。2020年4月23日；10(1):6904.

doi:10.1038/s41598-020-63770-6。

作者

肯塔·H·T·乔¹, 妮娜·曾¹, Praju V阿内卡尔², 徐冰（Bing Xu）^1 三, 姆霍伊拉·弗雷泽⁴

附属机构

¹新西兰奥克兰奥克兰大学生理学系。
²新西兰奥克兰奥克兰大学生物医学成像研究室。
^三清华大学清华-伯克利深圳学院，中国深圳，518000。
⁴新西兰奥克兰奥克兰大学生理学系。m.fraser@auckland.ac.nz。

PMID： 32327682
预防性维修识别码： PMC7181613号
内政部： 10.1038/s41598-020-63770-6

摘要

在早产儿大脑中，越来越多的证据表明，类toll受体（TLR）是低氧缺血（HI）触发的下游炎症通路的关键介质，有可能加重或减轻损伤。最近，我们证明，急性中枢给药TLR7激动剂加迪喹莫德（GDQ）可在窒息恢复后3天对早产胎羊提供神经保护。然而，尚不清楚GDQ是否能够提供长期保护。为了解决这个问题，我们研究了GDQ的长期影响。简单地说，胎羊（妊娠0.7周）接受了假窒息或脐带阻塞引起的窒息，并进行了7天的恢复研究。窒息后1-4小时开始脑室内输注GDQ（总剂量3.34 mg）或溶媒。GDQ与胎儿血浆中肿瘤坏死因子-（TNF）-α以及胎儿血浆和脑脊液中白细胞介素-（IL）-10的浓度显著增加相关。GDQ没有显著改变脑室周围和脑回内白质内少突胶质细胞总数和未成熟/成熟少突胶质胶质细胞的数量。两个白质区的星形胶质细胞和小胶质细胞数量及增殖细胞均无变化。GDQ增加海马CA4区神经元存活率，但与尾核内神经元损伤加重有关。总之，我们的数据表明，在发育中的大脑中出现严重HI后，延迟急性ICV给予GDQ可能不支持长期的神经保护。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
代表分析区域的早产胎羊大脑冠状切片的显微照片。左幅：皮层下脑室周围白质（PVWM）和脑回内白质（IGWM）束，以及由尾状核和壳核组成的中纹状体26 立体定位零点前mm。右幅：17个断面的丘脑内侧核（MN）和内侧膝状体核（MGN）、齿状回（DG）和海马前角（CA1/2、CA3、CA4）的氨角（CA）分裂立体定位零点前mm。比例尺为2 毫米。

图2
假窒息（n）胎儿血浆IL-1β（pg/ml）、IL-6（pg/ml）、IL-10（ng/ml），TNF-α（pg/m1）和IFN-β（ng/ml）浓度的时间变化 = 8），窒息+车辆（n = 7）窒息+GDQ（n = 7）与脐带阻塞发病相关的组分别用A-E表示。虚线表示脐带阻塞的持续时间。数据以平均值±SEM表示。统计显著性由分块方差分析和Bonferroni的多重比较测试确定：*p < 0.05假窒息vs.窒息+GDQ；^#对 < 0.05窒息+车辆vs.窒息+GDQ；^φp<0.05假窒息和窒息+溶媒vs.窒息+GDQ。

图3
假窒息（n = 8），窒息+车辆（n = 7）和窒息+GDQ（n = 7）闭塞后7天的各组分别用A-D表示。数据以平均值±SEM表示。统计显著性通过单向方差分析和Bonferroni的多重比较测试确定：^ϕp<0.05假窒息和窒息+溶媒vs.窒息+GDQ。

图4
GDQ对室周（PVWM）和脑回内白质（IGWM）区域内少突胶质细胞、凋亡和增殖细胞的影响。数据描述了假窒息PVWM和IGWM中未成熟和成熟少突胶质细胞（CNPase，A）、总少突胶质纤维细胞（Olig-2，B）、凋亡细胞（裂解caspase-3，C）和增殖细胞（Ki-67，D）（n = 8），窒息+车辆（n = 7）和窒息+GDQ（n = 7）组于脐带阻断后7天。通过双向方差分析和Bonferroni的多重比较检验确定统计显著性：数据以平均值±SEM表示。*p < 0.05与.假窒息。

图5
未成熟和成熟少突胶质细胞（CNPase阳性细胞，一个–C)、少突胶质细胞总数（Olig-2阳性细胞，D类–F类)凋亡细胞（裂解的caspase-3阳性细胞，**G公司**,**H（H）**)和增殖细胞（Ki-67阳性细胞，J型–**L（左）**)脐带阻断7天后，假窒息组、窒息+溶媒组和窒息+GDQ组的室周白质（PVWM）。放大20倍。比例尺为50 微米。

图6
少突胶质细胞增殖。心室周（PVWM）内Ki-67（红色）和Olig-2（绿色）双重免疫荧光标记的增殖少突胶质细胞的代表性显微照片，一个–C)和锥体内白质（IGWM，D类–F类)来自假窒息(一个,D类)，窒息+车辆(B类,E类)和窒息+GDQ组(C,F类)脐带阻塞后7天。深蓝色代表DAPI核复染。箭头表示Ki-67/Olig-2阳性染色。放大40倍。比例尺为50 微米。数据显示假窒息时PVWM和IGWM内Olig-2/Ki-67阳性细胞的密度（n = 8），窒息+车辆（n = 7）和窒息+GDQ（n = 7）组(**G公司**). 数据以平均值±SEM表示。通过双向方差分析和Bonferroni多重比较测试确定统计显著性：*p < 0.05与.假窒息。

图7
GDQ对反应性星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化的影响。数据描述了星形胶质细胞的数量（GFAP，一个)和小胶质细胞（Iba-1，B类)假窒息患者脑室周围白质（PVWM）和脑回内白质区（IGWM） = 8），窒息+车辆（n = 7）和窒息+GDQ（n = 7）组于脐带阻断后7天。数据以平均值±SEM表示。通过双向方差分析和Bonferroni多重比较测试确定统计显著性：*p < 0.05与.假窒息。星形胶质细胞（GFAP阳性细胞，C–E类)和小胶质细胞（Iba-1阳性细胞，F类–**H（H）**)在假窒息组、窒息+溶媒组和窒息+GDQ组的PVWM中。放大20倍。比例尺为50 微米。

图8
小胶质细胞极化。假窒息心室周围白质（PVWM）内Iba-1（绿色）和CD163（红色）双标记免疫荧光法检测阿米巴样Iba-1/CD163阳性细胞的代表性显微照片(一个)，窒息+车辆(B类)和窒息+GDQ(C)组在脐带闭塞后7天。深蓝色代表DAPI核复染。放大40倍。比例尺为50 微米。插入物的高倍图像显示阿米巴样Iba-1/CD163阳性细胞。数据描述了GDQ对假窒息患者PVWM和脑回内白质（IGWM）区阿米巴样Iba-1/CD163阳性细胞密度的影响（n = 8），窒息+车辆（n = 7）和窒息+GDQ（n = 7）脐带阻断7天后组(D类). 数据以平均值±SEM表示。通过双向ANOVA和Bonferroni多重比较检验确定统计显著性。

图9
GDQ对海马和选定皮层下区域神经元密度和caspse-3激活的影响。数据描述了GDQ对神经元密度的影响（NeuN阳性细胞，一个)凋亡细胞（活化的caspase-3阳性细胞，B类)假窒息（n）时，尾状核、壳核、海马区的菊角（CA）1/2、CA3、CA4和齿状回（DG）、丘脑内侧核（MN）和内侧膝状体核（MGN）内 = 8），窒息+车辆（n = 7）和窒息+GDQ（n = 7）组于脐带阻断后7天。数据以平均值±SEM表示。统计显著性通过单向方差分析和Bonferroni的多重比较检验确定：*p < 0.05与.假窒息；^#对 < 0.05与.窒息+车辆；^ϕ对 < 0.05与.假窒息和窒息+载具。

**图10**
纹状体尾状核神经元（NeuN阳性细胞）的典型显微照片(一个–C)，壳核(D类–F类)，海马区氨角（CA）1/2(**G公司**–我)，CA3(J型–**L（左）**)，CA4(**M（M）**–**O（运行）**)，齿状回DG(**P（P）**–**R（右）**)，丘脑内侧核（MN，**S公司**-U型)和内侧膝状体核（MGN，**V（V）**-**X（X）**)假窒息组、窒息+溶媒组和窒息+GDQ组脐带阻断后7天。放大20倍。比例尺为50 微米。

**图11**
纹状体尾状核凋亡细胞（激活的caspase-3阳性细胞）的典型显微照片(一个–C)，壳核(D类–F类)，海马区菊角（CA）1/2(**G公司**–我)，CA3(J型–**L（左）**)，约4(**M（M）**–**O（运行）**)，齿状回DG(**P（P）**–**R（右）**)，丘脑内侧核（MN，**S公司**–U型)和内侧膝状体核（MGN，**V（V）**–**X（X）**)假窒息组、窒息+溶媒组和窒息+GDQ组脐带阻断后7天。放大20倍。比例尺为50 微米。

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1. Behrman，R.E.和Stith Butler，A.医学研究所了解早产和确保健康结果委员会健康科学结果委员会。《早产：原因、后果和预防》，美国国家科学院出版社，华盛顿特区。2007-公共医学
1. Hutchinson EA、De Luca CR、Doyle LW、Roberts G、Anderson PJ。VICS组。极早产或极低出生体重儿童的学龄结局。儿科。2013;131（4）：e1053–e61。doi:10.1542/peds.2012-2311。-内政部-公共医学
1. Hack M等人，《极低出生体重婴儿的年轻成年结局》。《新英格兰医学杂志》。2002;346(3):149–57. doi:10.1056/NEJMoa010856。-内政部-公共医学
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1. 第JJ卷。早产儿脑损伤：破坏性和发育障碍的复杂混合物。《柳叶刀神经病学》。2009;8(1):110–24. doi:10.1016/S1474-4422（08）70294-1。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Behrman，R.E.和Stith Butler，A.医学研究所了解早产和确保健康结果委员会健康科学结果委员会。《早产：原因、后果和预防》，美国国家科学院出版社，华盛顿特区。2007-公共医学

[2] Behrman，R.E.和Stith Butler，A.医学研究所了解早产和确保健康结果委员会健康科学结果委员会。《早产：原因、后果和预防》，美国国家科学院出版社，华盛顿特区。2007-公共医学

[3] Hutchinson EA、De Luca CR、Doyle LW、Roberts G、Anderson PJ。VICS组。极早产或极低出生体重儿童的学龄结局。儿科。2013;131（4）：e1053–e61。doi:10.1542/peds.2012-2311。-内政部-公共医学

[4] Hutchinson EA、De Luca CR、Doyle LW、Roberts G、Anderson PJ。VICS组。极早产或极低出生体重儿童的学龄结局。儿科。2013;131（4）：e1053–e61。doi:10.1542/peds.2012-2311。-内政部-公共医学

[5] Hack M等人，《极低出生体重婴儿的年轻成年结局》。《新英格兰医学杂志》。2002;346(3):149–57. doi:10.1056/NEJMoa010856。-内政部-公共医学

[6] Hack M等人，《极低出生体重婴儿的年轻成年结局》。《新英格兰医学杂志》。2002;346(3):149–57. doi:10.1056/NEJMoa010856。-内政部-公共医学

[7] Anderson P、Doyle LW。VICS组。20世纪90年代出生的极低出生体重或极早产学龄儿童的神经行为结果。贾马。2003;289(24):3264–72. doi:10.1001/jama.289.24.3264。-内政部-公共医学

[8] Anderson P、Doyle LW。VICS组。20世纪90年代出生的极低出生体重或极早产学龄儿童的神经行为结果。贾马。2003;289(24):3264–72. doi:10.1001/jama.289.24.3264。-内政部-公共医学

[9] 第JJ卷。早产儿脑损伤：破坏性和发育障碍的复杂混合物。《柳叶刀神经病学》。2009;8(1):110–24. doi:10.1016/S1474-4422（08）70294-1。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 第JJ卷。早产儿脑损伤：破坏性和发育障碍的复杂混合物。《柳叶刀神经病学》。2009;8(1):110–24. doi:10.1016/S1474-4422（08）70294-1。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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