Triple Combination of Ascorbate, Menadione and the Inhibition of Peroxiredoxin-1 Produces Synergistic Cytotoxic Effects in Triple-Negative Breast Cancer Cells

doi:10.3390/antiox9040320

.2020年4月16日；9(4):320.

doi:10.3390/antiox9040320。

抗坏血酸、甲萘醌和过氧化物酶原-1抑制剂三者联合对三阴性乳腺癌细胞产生协同细胞毒性作用

附属公司

¹华沙医科大学临床免疫学系，Nowogrodzka 59，2006年2月，波兰华沙。
²波兰华沙Nielubowicza 5，02-097华沙医科大学免疫学系。
^三华沙医科大学分子医学研究生院，波兰华沙Trojdena 2a，02-091。
⁴波兰格但斯克Wita Stwosza 63，80-308，格但斯科大学国际癌症疫苗科学中心。
⁵爱尔兰都柏林大学学院都柏林大学康威学院生物分子和生物医学学院癌症生物学和治疗学实验室，D04都柏林4。
⁶爱尔兰都柏林4号D04 Nova UCD OncoMark有限公司。
⁷华沙医科大学免疫学、移植学和内科，波兰华沙，邮编59，02-006。

PMID： 32316111
预防性维修识别码： PMC7222372号
内政部： 10.3390/抗氧9040320

抗坏血酸、甲萘醌和过氧化物酶原-1抑制剂三者联合对三阴性乳腺癌细胞产生协同细胞毒性作用

马尔戈扎塔巴约尔等。抗氧化剂（巴塞尔）. 2020.

.2020年4月16日；9(4):320.

doi:10.3390/antiox9040320。

附属公司

¹华沙医科大学临床免疫学系，Nowogrodzka 59，2006年2月，波兰华沙。
²华沙医科大学免疫学系，Nielbowicza 5，02-097华沙，波兰。
^三华沙医科大学分子医学研究生院，波兰华沙Trojdena 2a，02-091。
⁴波兰格但斯克Wita Stwosza 63，80-308，格但斯科大学国际癌症疫苗科学中心。
⁵爱尔兰都柏林大学学院都柏林大学康威学院生物分子和生物医学学院癌症生物学和治疗学实验室，D04都柏林4。
⁶爱尔兰都柏林4号D04 Nova UCD OncoMark有限公司。
⁷波兰华沙诺沃格罗兹卡华沙医科大学免疫学、移植学和内科，2006年2月59日。

PMID： 32316111
预防性维修识别码： PMC7222372号
内政部： 10.3390/抗氧9040320

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺恶性肿瘤，目前尚无令人满意的全身治疗方案。产生活性氧物种（ROS）的药物，如抗坏血酸（Asc）和甲萘醌（Men），特别是以组合方式应用，已被提议作为一种替代的抗癌方式。然而，它们的有效性可能会受到抗癌抗氧化酶（如过氧化物酶体，PRDX）升高的细胞保护作用的阻碍。在本研究中，通过分析在线RNA-seq数据集和组织芯片免疫组织化学染色，分别评估了TNBC组织中PRDX1 mRNA和蛋白的表达。我们证明，与非恶性对照组相比，原发性TNBC肿瘤中PRDX1 mRNA表达显著升高，PRDX1蛋白染色强度与良好的生存参数相关。随后，通过基因沉默或金诺芬（AUR）的化学作用靶向TNBC细胞系或非恶性乳腺细胞中的PRDX1功能。PRDX1敲除或AUR处理导致体外TNBC细胞生长受到抑制。通过与促氧化剂Asc和Men的组合培养，这些细胞毒性作用进一步增强。总之，我们报告称，PRDX1相关的抗氧化系统对于维持TNBC细胞中氧化还原稳态至关重要，与ROS生成剂联合使用可能是一个有吸引力的治疗靶点。

关键词：抗氧化酶；强化促氧化剂治疗；促氧化剂；三联疗法；三阴性乳腺癌。

PubMed免责声明

利益冲突声明

Malgorzata Bajor、Agnieszka Graczyk-Jarzynka、Malgor zata Firczuk和Radoslaw Zagozdzon是欧洲专利局授予的题为“TXNR抑制剂和抗坏血酸协同组合治疗B细胞恶性肿瘤”的专利的共同发明人（公开号EP3181118）。

数字

图1
三阴性乳腺癌中过氧化物酶原1（PRDX1）表达水平的特征及其敲除。(A类)正常人PRDX1 mRNA表达分析(n个=21）和三阴性乳腺癌（TNBC）(n个=42）分析的NCBI基因表达综合数据库中可用的组织。(B类)乳腺癌TNBC组织芯片（TMA）的代表性核心，使用抗PRDX1抗体通过IHC方法染色，显示低、中、高PRDX1蛋白表达（顶部）和应用图像分析方法后的相应标记图像（底部）。图像分析得出相应的H评分和阳性细胞百分比（PP）如下：红色表示高表达，棕色表示中等，黄色表示低表达。(C类)典型的Western blotting结果（左）显示，与父母和shNTC对照组相比，MCF-10A、MDA-MB-231和HCC1806细胞系中PRDX1蛋白的敲除。β-actin作为负荷对照。用密度计量化条带；它被计算为PRDX1带和β-肌动蛋白密度测定信号的商，然后归一化为HMEC的信号商。显示了三个独立实验的平均值（右）(*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001，ns：不显著）。(D类)MDA-MB-231细胞集落形成的代表性图像和通过克隆形成试验计算的细胞存活率（SF）。SF相对于父母对照的百分比以平均值±S.E.M表示。所示数据是三次重复的三个独立实验的累积结果。当检测到显著性时，采用单向方差分析进行统计分析，然后进行Tukey的真实显著性差异（HSD）事后检验(**第页<0.01，ns：不显著）。

图2
PRDX1敲除对MDA-MB-231、HCC1806和MCF-10A细胞系的男性细胞毒性的影响。男性对恶性MDA-MB-231的细胞毒性作用(A类)，HCC1806(B类)和非癌MCF-10A(C类)显示了细胞系。用增加浓度的甲萘醌（3–12.5µM）处理细胞24小时。对照细胞在无任何试剂的情况下培养。在治疗结束时，进行结晶紫染色，并报告为相对于对照的生长百分比。实验分三次进行，重复三次。当检测到显著性时，采用单向方差分析进行统计分析，然后进行Tukey的真实显著性差异（HSD）事后检验(*第页< 0.05, ***第页< 0.001).

图3
PRDX1的下调使三阴性乳腺癌细胞对促氧化剂敏感。男性和抗坏血酸对恶性MDA-MB-231的细胞毒性作用(A类)和HCC1806(B类)和非恶性MCF-10A(C类)PRDX1表达减少的细胞（shPRDX1）或对照细胞（shNTC）。用浓度增加的甲萘醌（3–12µM）和/或L-抗坏血酸钠（50–200µM。在治疗结束时，进行结晶紫染色，并报告为相对于对照组的生长百分比。实验分三次进行，重复三次。当检测到显著性时，采用单向方差分析进行统计分析，然后进行Tukey的真实显著性差异（HSD）事后检验(*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001, ****第页< 0.0001).

图4
金诺芬、甲萘醌和抗坏血酸对恶性和非恶性细胞的细胞毒性作用。MDA-MB-231型(A类)和非癌MCF-10A(B类)和HMEC(C类)在不存在或存在AUR（0.5–1µM）的情况下，用增加剂量的Men（3–24µM）和L-Asc（50，100µM。显示了三个独立实验的平均值±S.E.M。当检测到显著性时，采用单向方差分析进行统计分析，然后进行Tukey的真实显著性差异（HSD）事后检验(*第页< 0.05, **第页<0.01****第页< 0.0001).

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