Nrf2 deficiency aggravates PM2.5-induced cardiomyopathy by enhancing oxidative stress, fibrosis and inflammation via RIPK3-regulated mitochondrial disorder

doi:10.18632/aging.102906

。2020年3月17日；12(6):4836-4865.

doi:10.18632/aging.102906。 Epub 2020年3月17日。

Nrf2缺乏加重PM_2.5-通过RIPK3调节线粒体紊乱增强氧化应激、纤维化和炎症诱导心肌病

陈旭戈^1 2 三, 胡林峰^1 2 三, 德怀楼^1 三, 李强^1 三, 景峰^1 三, 吴叶宽（Yekuan Wu）^1 三, Jun Tan先生^1 三, 徐敏轩^1 2 三

附属公司

¹重庆教育大学生物化工学院三峡库区医药资源重庆重点实验室，重庆400067。
²重庆大学生物工程学院生物流变学科学与技术教育部重点实验室，重庆400030。
^三重庆教育大学0-6岁儿童脑智力促进与发展研究中心，重庆400067，中国。

PMID： 32182211
预防性维修识别码：项目管理委员会7138545
内政部： 10.18632/aging.102906

Nrf2缺乏加重PM_2.5-通过RIPK3调节线粒体紊乱增强氧化应激、纤维化和炎症诱导心肌病

陈旭戈等。老龄化（纽约州奥尔巴尼市）。 2020。

。2020年3月17日；12(6):4836-4865.

doi:10.18632/aging.102906。 Epub 2020年3月17日。

作者

陈旭戈^1 2 三, 胡林峰^1 2 三, 德怀楼^1 三, 李强^1 三, 景峰^1 三, 吴叶宽（Yekuan Wu）^1 三, Jun Tan先生^1 三, 徐敏轩^1 2 三

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¹重庆教育大学生物化工学院三峡库区医药资源重庆重点实验室，重庆400067。
²重庆大学生物工程学院生物流变科学与技术教育部重点实验室，重庆400030。
^三重庆教育大学0-6岁儿童脑智力促进与发展研究中心，重庆400067，中国。

PMID： 32182211
预防性维修识别码：项目管理委员会7138545
内政部： 10.18632/aging.102906

摘要

颗粒物_2.5是一种众所周知的空气污染物，威胁公众健康和长期接触PM_2.5增加患心血管疾病的风险。Nrf2在PM的改善中起着关键作用_2.5-诱发肺损伤。然而，如果Nrf2涉及PM_2.5-诱导的心脏损伤，其潜在的分子机制尚未探索。在本研究中，野生型（Nrf2^+/+)和Nrf2淘汰赛（Nrf2^-/-)小鼠暴露于PM_2.5持续6个月。PM之后_2.5暴露，Nrf2^-/-小鼠出现了严重的生理变化、肺损伤和心脏功能障碍。在PM中_2.5-暴露在心脏中，Nrf2缺乏通过促进纤维素酶相关信号的表达而导致胶原蛋白显著积聚。此外，Nrf2^-/-PM后，小鼠心脏组织出现更大的氧化应激_2.5暴露。此外，PM_2.5-Nrf2加速了心脏样品中诱导的炎症^-/-小鼠通过促进α/核因子κB（IκBα/NF-κB）信号通路的抑制剂。我们还发现Nrf2^-/-PM小鼠心脏自噬启动加重和糖代谢紊乱_2.5挑战。PM触发的心脏受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）表达_2.5在Nrf2缺失的小鼠中进一步增强。总之，这些结果表明增强Nrf2的策略可以用于治疗PM_2.5-诱发的心血管疾病。

关键词：Nrf2；PM 2.5；RIPK3；心肌病；线粒体功能障碍。

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利益冲突声明

利益冲突：提交人声明他们没有利益冲突。

数字

图1
**Nrf2缺乏对PM生理变化、肺和心脏损伤的影响_2.5-暴露小鼠。**(一个)治疗期间小鼠体重的变化。每组n=15。(B类)计算血糖。每组n=15。(C类)第1周至第24周小鼠的MBP。每组n=15。(D类)肺组织（上面板）和心脏组织（下面板）切片的H&E染色。每组n=6。肺和心脏上面板图像的比例尺为200μm。(E类)总电池数量和(F类)测定BALF中的蛋白质浓度。每组n=8。(**G公司**)血清CK和(**H（H）**)测定LDH水平。每组n=8。数据表示为平均值±SEM。*^*P（P）*<0.05和*^**P（P）*<0.01。

图2
**Nrf2缺失加速PM心脏功能障碍和纤维化_2.5-暴露小鼠。**(一个)心脏重量的测量。每组n=15。(B类)心脏重量与体重之比的计算。每组n=15。(C类)心脏样本中ANP和BNP mRNA水平的RT-qPCR分析。每组n=6。(D类)通过超声心动图分析心功能，并量化LVIDd、LVIDs、LVFS%和LVEF%。每组n=15。(E类)心脏切片的Masson三色染色（上面板）和Sirius红染色（下面板）。比例尺为100μm。每组n=6。(F类)根据Masson三色染色和天狼星红染色计算纤维化面积。每组n=6。(**G公司**)心脏样本中Col1a1、α-SMA、FN和TGFβ1mRNA水平的RT-qPCR分析。每组n=6。(**H（H）**)心脏组织中TGFβ1、p-Smad2和p-Smad3蛋白水平的蛋白质印迹分析。每组n=6。数据表示为平均值±SEM。*^*P（P）*<0.05和*^**P（P）*< 0.01; ns，无显著差异。

图3
**Nrf2淘汰赛提升PM_2.5-导致心脏组织氧化应激。**(一个)测定小鼠血清SOD、GSH-Px、MDA和iNOS水平。每组n=8。(B类)测定心脏样本中的SOD、3'-NT、4-HNE和8-OHdG水平。每组n=8。(C类，D类)显示8-OHdG的IHC染色及其相对表达的定量。比例尺为100μm。每组n=6。(E类)心脏样本中SOD1、SOD2、NOX2和NOX4 mRNA水平的RT-qPCR分析。每组n=6。(F类，**G公司**)心脏组织中HO1、NQO1、GCLM和Keap1蛋白表达的Western blot分析。每组n=6。数据表示为平均值±SEM。*^*P（P）*<0.05和*^**P（P）*<0.01。

图4
**Nrf2缺乏增强PM的心脏炎症、RIPK3表达和线粒体紊乱_2.5-暴露小鼠。**肿瘤坏死因子-α、白介素-1β和白介素-6的ELISA分析(一个)血清和(B类)心脏组织样本。每组n=8。(C类)心脏组织中p-IκBα和p-NF-κB的Western blot分析。每组n=6。(D类)RT-qPCR和(E类)各组小鼠心脏组织中RIPK3的western blot分析。每组n=6。(F类)显示了心脏切片中p-NF-κB和RIPK3的IHC染色的代表性图像，以及p-NF-kb B和RIPK3的定量结果。比例尺为100μm。每组n=6。(**G公司**)心脏中ATP的产生。每组n=8。(**H（H）**)通过Cox1与亲环素A的比值计算各组mtDNA的含量。n=8。(我)复合体I呼吸频率的评估。每组n=8。(J型)心脏组织中线粒体功能相关基因的RT-qPCR分析，包括Fis1、Drp1、Mid51、Mid49、MFN1、MFN2和Opa1。每组n=6。数据表示为平均值±SEM。*^*P（P）*<0.05和*^**P（P）*<0.01。

图5
**Nrf2缺失促进PM自噬启动_2.5-挑战小鼠。**(一个)心脏组织中Beclin1、Vps34、LC3B和ATG5蛋白印迹带的代表性图像。(B类)通过western blot分析对这些分子进行相对定量。每组n=6。数据表示为平均值±SEM。*^*P（P）*< 0.05.

图6
**Nrf2基因敲除增强PM心脏糖代谢异常_2.5-暴露小鼠。**(一个)GCK、(B类)PK和(C类)测定小鼠心脏SDH活性。每组n=7或8。(D类)RT-qPCR检测小鼠心脏GCK、PK、HK1、G6Pase和PERCK mRNA水平。每组n=6。数据表示为平均值±SEM。*^*P（P）*< 0.05; ns，无显著差异。

图7
**Nrf2调节ROS生成和RIPK3表达参与PM_2.5-诱导的氧化应激、纤维化和炎症*在体外*。**(一个)Nrf2分离的心肌细胞^+/+或Nrf2^-/-用指定浓度（0、5、12.5、25、50、100和200μg/ml）的PM处理小鼠_2.524小时后，收集所有细胞，使用MTT分析进行细胞活力测量。每组n=8。(B类–**G公司**)从Nrf2分离的心肌细胞^+/+或Nrf2^-/-用NAC（5 mM）或CoPPIX（15μM）预处理小鼠2 h，或用si-RIPK3转染小鼠24 h，然后用PM孵育所有细胞_2.5（100μg/ml）继续24小时。在上述处理后，收集所有细胞进行进一步计算。(B类)细胞内ROS生成、SOD活性、GSH和GPX水平的计算。每组n=8。(C类)细胞中HO1、NQO1、GCLM和Keap1蛋白表达的Western blot分析。每组n=6。(D类)细胞中TGFβ1和α-SMA的Western blot分析。每组n=6。(E类)细胞中TNF-α和IL-1β的RT-qPCR分析。(F类)细胞中p-IκBα和p-NF-κB的Western blot分析。每组n=6。(**G公司**)细胞内LDH释放。每组n=8。数据表示为平均值±SEM。*^*P（P）*<0.05和*^**P（P）*<0.01。

图8
**Nrf2调节RIPK3表达以调节PM线粒体紊乱_2.5-暴露的心肌细胞。**(一个)用指示浓度的GSK872（0、1.25、2.5和5μM）处理心肌细胞2 h，然后进行RIPK3的western blot分析。每组n=6。(B类–**G公司**)Nrf2分离的心肌细胞^+/+或Nrf2^-/-用GSK872（15μM）预处理小鼠2 h，或用si-RIPK3转染小鼠24 h，然后将所有细胞暴露于PM_2.5（100μg/ml）继续24小时。在上述处理后，收集所有细胞进行进一步研究。(B类)JC-1分析的线粒体电位结果。每组n=8。(C类)测量细胞内ATP水平。每组n=8。(D类)细胞中mPTP开放的结果。每组n=8。(E类)细胞中Fis1、Drp1、Mid51、Mid49、MFN1、MFN2和Opa1的RT-qPCR分析。每组n=6。(F类，**G公司**)线粒体组分中NDUFB8、SDHB、UQCRC1和MTCO1的Western blot分析。每组n=6。数据表示为平均值±SEM。*^*P（P）*<0.05和*^**P（P）*<0.01。

图9
**促进Nrf2表达缓解PM_2.5-诱发心肌病。**(一个)RT-qPCR和(B类)Nrf2心脏组织中Nrf2的western blot分析^+/+小鼠在指定的时间点。每组n=6。(C类)RT-qPCR和(D类)Nrf2心脏组织中Nrf2的western blot分析^+/+给予或不给予DMF的小鼠。每组n=6。(E类)显示指定组小鼠心脏切片的H&E染色和RIPK3染色的代表性图像，并用IHC定量RIPK3的相对表达。每组n=6。(F类)心脏组织中RIPK3的Western blot分析。每组n=6。(**G公司**)通过超声心动图分析心功能。定量LVFS%和LVEF%。每组n=10。(**H（H）**)测定心脏SOD和4-HNE水平。每组n=8。(我)心脏组织中HO1、NQO1、GCLM和Keap1蛋白表达的Western blot分析。每组n=6。(J型)心脏样本中Col1a1、α-SMA、FN和TGFβ1 mRNA水平的RT-qPCR分析。每组n=6。(**K（K）**)心脏组织中TNF-α和IL-1β的ELISA分析。每组n=8。(**L（左）**)心脏组织中TGFβ1和p-NF-κB的Western blot分析。每组n=6。数据表示为平均值±SEM。*^*P（P）*<0.05和*^**P（P）*< 0.01; ns，无显著差异。

**图10**
**PM致Nrf2介导的心脏损伤方案_2.5。**PM的长期暴露_2.5通过RIPK3调节的线粒体紊乱导致氧化应激、纤维化和炎症。此外，在PM的心脏中观察到自噬启动和葡萄糖代谢功能障碍_2.5-受到挑战的小鼠。PM引起的所有这些影响_2.5Nrf2的丢失显著加速了心肌病的进展。

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