Uncovering pathophysiological changes in frontotemporal dementia using serum lipids

doi:10.1038/s41598-020-60457-w

临床试验

.2020年2月27日；10（1）:3640。

doi:10.1038/s41598-020-60457-w。

利用血脂揭示额颞叶痴呆的病理生理变化

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学大脑与心理中心和中央临床学院。
²澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔士大学生物分析质谱设施。
^三澳大利亚新南威尔士州悉尼ARC认知及其障碍卓越中心。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学大脑与心理中心及心理学院。
⁵澳大利亚神经科学研究院，澳大利亚新南威尔士州悉尼。
⁶悉尼大学，脑与心智中心和中央临床学院，悉尼，新南威尔士州，澳大利亚。glenda.halliday@sydney.edu.au。
⁷澳大利亚新南威尔士州悉尼ARC认知及其障碍卓越中心。glenda.halliday@sydney.edu.au。
⁸澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学大脑与心理中心及心理学院。glenda.halliday@sydney.edu.au。
⁹澳大利亚神经科学研究院，澳大利亚新南威尔士州悉尼。glenda.halliday@sydney.edu.au。
¹⁰澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔斯大学医学院。glenda.halliday@sydney.edu.au。
¹¹澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学大脑与心理中心和中央临床学院。woojin.kim@sydney.edu.au。
¹²澳大利亚神经科学研究院，澳大利亚新南威尔士州悉尼。woojin.kim@sydney.edu.au。
¹³澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔斯大学医学院。woojin.kim@sydney.edu.au。

PMID： 32107421
PMCID公司：第7046653页
内政部： 10.1038/s41598-020-60457-w

临床试验

利用血脂揭示额颞叶痴呆的病理生理变化

凯瑟琳·潘等。科学代表. 2020.

.2020年2月27日；10(1):3640.

doi:10.1038/s41598-020-60457-w。

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学大脑与心理中心和中央临床学院。
²澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔斯大学生物分析质谱设施。
^三澳大利亚新南威尔士州悉尼ARC认知及其障碍卓越中心。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学大脑与心理中心及心理学院。
⁵澳大利亚神经科学研究院，澳大利亚新南威尔士州悉尼。
⁶澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学大脑与心理中心和中央临床学院。glenda.halliday@sydney.edu.au。
⁷澳大利亚新南威尔士州悉尼ARC认知及其障碍卓越中心。glenda.halliday@sydney.edu.au。
⁸澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学大脑与心理中心及心理学院。glenda.halliday@sydney.edu.au。
⁹澳大利亚神经科学研究院，澳大利亚新南威尔士州悉尼。glenda.halliday@sydney.edu.au。
¹⁰澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔斯大学医学院。glenda.halliday@sydney.edu.au。
¹¹澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学大脑与心理中心和中央临床学院。woojin.kim@sydney.edu.au。
¹²澳大利亚神经科学研究院，澳大利亚新南威尔士州悉尼。woojin.kim@sydney.edu.au。
¹³澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔斯大学医学院。woojin.kim@sydney.edu.au。

PMID： 32107421
PMCID公司： PMC7046653号
内政部： 10.1038/s41598-020-60457-w

摘要

血清富含脂质，通过改进生物标记物的诊断和开发，为了解一些人类疾病的发病机制提供了一个平台。了解神经退行性疾病中的脂质变化尤其重要，因为脂质占脑组织的50%以上。额颞叶痴呆（FTD）是早发性痴呆的常见病因，其特征是额叶和颞叶区域的脑萎缩，伴随着血脂损失和血脂异常。然而，对于血脂异常与FTD病理生理学之间的联系知之甚少。在这里，我们利用一种创新的方法——基于质谱的脂质组学——来研究FTD病理生理学的三个关键方面——线粒体功能障碍、炎症和氧化应激。我们分析了从FTD患者和对照组收集的血清中与神经退行性变有内在联系的脂质。我们发现，心磷脂、酰基肉碱、溶血磷脂酰胆碱、血小板活化因子、邻酰基ω-羟基脂肪酸和丙烯醛在FTD中发生了特异性改变，脂质之间具有很强的相关性，表明FTD的病理生理学改变。通过使用常规检测方法测量常见疾病标志物（如ATP、细胞因子、钙）来验证脂质变化。综合起来，这些结果支持使用脂质组学技术检测FTD的病理生理变化。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
FTD血清和大脑脂质分析的验证。(A类)FTD血清中的甘油三酯（TG）显著升高（N = 40）与对照（N = 22). (B类)与对照组相比，FTD血清中的磷脂酰乙醇胺（PE）未发生变化。(C类)血清TG和PE的薄层色谱（TLC）和谱带的光密度测量。(D类)FTD脑中TG和PE的薄层色谱（N = 10）与对照大脑相比（N = 11）以及波段的光密度测量。数据将平均值和SE表示为误差线**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.005.

图2
FTD血清中线粒体脂质和ATP减少。线粒体脂质心磷脂（CL）的生物合成途径(A类)和酰肉碱（AC）(B类). (C类)与对照组相比，FTD组的总CL水平降低。(D类)十二种AC物种中有八种在FTD中减少。(E类)FTD患者的总AC水平下降。(F类)两个下降最显著的AC物种10:0和12:1之间的相关性很强（皮尔逊相关=0.897；*P（P）* = 6.4 × 10⁻²³). (**G公司**)AC和CL水平之间存在极强的相关性（Pearson相关系数=0.910；*P（P）* = 1.1 × 10⁻²⁴). (**H（H）**)FTD时ATP水平降低。FTD（牛顿 = 40），控制（N = 22），数据将平均值和SE表示为误差条**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.005, ****P（P）*< 0.0005.

图3
FTD血清中炎性脂质和细胞因子的变化。(A类)促炎症脂质溶血磷脂酰胆碱（LPC）和血小板活化因子（PAF）以及非炎症脂质磷脂酰胆碱和甲基磷脂酰胆碱的生物合成途径。(B类)LPC物种的丰度，其中9种在FTD中显著高于对照。(C类)FTD时总LPC水平升高。(D类)FTD中PAF 14:0p水平增加。(E类)FTD中PAF 16:1p水平升高。(F类)FTD时总PC水平下降。(**G公司**)FTD时MPC总水平下降。(**H（H）**)ELISA测定FTD中促炎细胞因子IL-6水平升高。(我)western blotting检测FTD中促炎标志物C3水平升高；由管家转铁蛋白（Tr）标准化(J型)FTD时钙水平升高。(**K（K）**)FTD患者的抗炎脂质o-酰基-ω-羟基脂肪酸（OAHFA）水平降低。(**L（左）**)LPC与OAHFA呈负相关（Pearson相关=−0.274；*P（P）*< 0.05). FTD（牛顿 = 40），控制（N = 22），数据将平均值和SE表示为误差条**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.005, ****P（P）*< 0.0005.

图4
FTD血清和大脑中脂质过氧化产物增加。(A类)不饱和脂肪酸（含有一个或多个C=C双键）容易发生脂质过氧化，导致脂质醛、丙烯醛（AL）、丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（HNE）的形成。(B类)FTD血清中不饱和脂肪酸的总丰度增加（N = 40）与对照（N = 22). (C类)具有不同数量C=C双键的不饱和脂肪酸丰度的比较。(D类)FTD血清和对照中的AL、MDA和HNE结合蛋白水平。(E类)FTD大脑上额叶皮质AL结合蛋白水平升高（N = 10）与对照大脑相比（N = 11） western blotting检测；由管家β-actin（β-a）归一化(F类)阿尔茨海默病（AD）脑上额叶皮质AL结合蛋白水平升高（N = 10）与对照大脑相比（N = 11). 数据将平均值和SE表示为误差线**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.005, ****P（P）*< 0.0005.

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1. Wenk MR.脂质组学的新兴领域。Nat.Rev.药物。发现。2005;4:594–610. doi:10.1038/nrd1776。-内政部-公共医学
1. 专题综述系列：代谢和心血管疾病的系统生物学方法。脂质组学：生物系统中脂质分析的全球方法。2006年《脂质研究杂志》；47:2101–2111. doi:10.19194/jlr。R600022-JLR200。-内政部-公共医学
1. 丹尼斯·EA。脂质组学参与了组学的发展。程序。美国国家科学院。科学。美国2009年；106:2089–2090. doi:10.1073/pnas.0812636106。-内政部-项目管理委员会-公共医学
1. Quehenberger O等人。脂质组学揭示了人类血浆中脂质的显著多样性。脂质研究杂志，2010年；51:3299–3305. doi:10.19194/jlr。M009449。-内政部-项目管理委员会-公共医学
1. O'Brien JS，Sampson EL。正常人脑的脂质组成：灰质、白质和髓磷脂。《脂质研究杂志》1965；6:537–544.-公共医学

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[2] Wenk MR.脂质组学的新兴领域。Nat.Rev.药物。发现。2005;4:594–610. doi:10.1038/nrd1776。-内政部-公共医学

[3] 专题综述系列：代谢和心血管疾病的系统生物学方法。脂质组学：生物系统中脂质分析的全球方法。2006年《脂质研究杂志》；47:2101–2111. doi:10.19194/jlr。R600022-JLR200。-内政部-公共医学

[4] 专题综述系列：代谢和心血管疾病的系统生物学方法。脂质组学：生物系统中脂质分析的全球方法。2006年《脂质研究杂志》；47:2101–2111. doi:10.19194/jlr。R600022-JLR200。-内政部-公共医学

[5] 丹尼斯·EA。脂质组学参与了组学的发展。程序。美国国家科学院。科学。美国2009年；106:2089–2090. doi:10.1073/pnas.0812636106。-内政部-项目管理委员会-公共医学

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[7] Quehenberger O等人。脂质组学揭示了人类血浆中脂质的显著多样性。脂质研究杂志，2010年；51:3299–3305. doi:10.19194/jlr。M009449。-内政部-项目管理委员会-公共医学

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[9] O'Brien JS，Sampson EL。正常人脑的脂质组成：灰质、白质和髓磷脂。《脂质研究杂志》1965；6:537–544.-公共医学

[10] O'Brien JS，Sampson EL。正常人脑的脂质组成：灰质、白质和髓磷脂。《脂质研究杂志》1965；6:537–544.-公共医学

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