Early-Onset Osteoarthritis originates at the chondrocyte level in Hip Dysplasia

doi:10.1038/s41598-020-57431-x

。2020年1月17日；10(1):627.

doi:10.1038/s41598-020-57431-x。

早期发病的骨关节炎起源于髋关节发育不良的软骨细胞水平

保拉·埃尔南德斯¹, 乔尔·威尔斯², 埃米利亚·乌舍娃², 保罗·纳科涅兹尼^三, 扎赫拉·巴拉蒂², 罗伯托·冈萨雷斯², 莱拉·卡西姆², 弗朗西斯·汉森（Frances M D Henson）⁴

附属公司

¹德克萨斯大学西南医学中心骨科，德克萨斯州达拉斯，75390，美国。Paula.Hernandez2@UTSouthwestern.edu。
²德克萨斯大学西南医学中心骨科，德克萨斯州达拉斯，75390，美国。
^三美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心生物统计学系人口与数据科学系，邮编75390。
⁴英国剑桥大学创伤与矫形外科系，剑桥，CB2 2QQ。

PMID： 31953438
预防性维修识别码： PMC6969105型
内政部： 10.1038/s41598-020-57431-x

早期骨关节炎起源于髋关节发育不良的软骨细胞水平

保拉·埃尔南德斯等。科学代表。 2020。

。2020年1月17日；10(1):627.

doi:10.1038/s41598-020-57431-x。

作者

附属公司

¹德克萨斯大学西南医学中心骨科，德克萨斯州达拉斯，75390，美国。Paula.Hernandez2@UTSouthwestern.edu。
²德克萨斯大学西南医学中心骨科，德克萨斯州达拉斯，75390，美国。
^三美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心生物统计学系人口与数据科学系，邮编75390。
⁴英国剑桥大学创伤与矫形外科系，剑桥，CB2 2QQ。

PMID： 31953438
预防性维修识别码： PMC6969105型
内政部： 10.1038/s41598-020-57431-x

摘要

患有发育性髋关节发育不良（DDH）的患者通常表现为早发性骨关节炎（OA）；然而，这种病理学的分子机制尚不清楚。我们研究了在组织学表现退化之前，OA软骨软骨细胞中的细胞变化是否可以在DDH软骨的软骨细胞中检测到。我们对22名接受髋关节置换手术的患者的未受损和受损关节软骨进行了特征分析，这些患者接受了有无DDH的髋关节置换术（9例DDH-OA，仅12例OA，1例股骨骨折）。组织免疫染色显示受损的OA-only软骨发生了变化，未受损的DDH-OA软骨也发生了变化。两组原位软骨细胞显示：（i）波形蛋白中间丝纤维较厚，（ii）整合素α簇₅β₁（iii）MMP13阳性染色和（iv）表达丝氨酸蛋白酶HtrA1的细胞百分比较高。细胞外基质的进一步表征表明，在未受损的DDH软骨中，聚集蛋白和II型胶原免疫染色较强，没有证据表明caspase 3激活导致细胞死亡增加。这些发现表明DDH软骨的早期事件起源于软骨细胞水平，DDH软骨可能为研究OA治疗靶点的早期变化提供了新的机会。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
HtrA1的百分比⁺在仅含OA的样本中，细胞随着退化而增加。(一个)显示未受损区域（蓝色箭头）和受损区域（白色箭头）的股骨头代表性图像。(B类)用藏红花素-O染色观察未受损区域的蛋白聚糖，MMS为2.5，受损区域的MMS为10。比例尺为200 微米。(C)HtrA1免疫染色（红色）显示HtrA1⁺MMS为2.5（未损坏）的样品中的细胞与MMS为10（损坏）的样本中的细胞相比。DAPI用作核染色（蓝色）。下图显示阴性对照，其中省略了第一抗体，使用DAPI作为核染色。C中的比例尺为200 微米。(D类)来自相同未受损和受损样品的高倍图像显示HtrA1为红色，细胞核为蓝色(C). D中的比例尺为10 微米。(E类)高倍镜下HtrA1（红色）与肌动蛋白（绿色）和DAPI（细胞核，蓝色）共同染色，显示细胞内HtrA1。E中的比例尺为10 微米。(F类)黄土局部加权回归拟合%HtrA1之间的关系⁺手机和彩信。结果显示为回归面（蓝色区域）95%置信限的平均值。N个 = 共采集13例患者52张图像。(**G公司**)%HtrA1成对比较⁺仅取自OA样品的未受损和受损软骨之间的细胞*表示配对学生t检验与p的显著差异 = 0.0021. 数据显示为两次盲计数的平均值。N个 = 来自8名患者的16对图像。

图2
HtrA1百分比之间没有关系⁺细胞和患者年龄、细胞数或蛋白多糖含量。(一个)图表显示%HtrA1之间没有明显关系⁺细胞和患者年龄。结果显示为每名患者每种情况（未受损和受损）的平均值（SD.N） = 13例患者的52幅图像。(B类)显示%HtrA1之间无关系的图表⁺细胞和组织的细胞数以每张图像的总细胞数来衡量。结果显示为两次盲计数的平均值。为了清楚起见，省略了误差线。N个 = 13例患者的52幅图像。(C)用番红花苷-O染色蛋白聚糖含量的仅含OA样品的代表性图像。HtrA1的百分比⁺显示的单元格。比例尺为200 微米。

图3
在受损的仅含OA的样品中，ECM蛋白丢失，蛋白酶染色增加。(一个)显示未损坏的OA-only样品的面板，MMS 2.5染色用于Aggrecan（i，红色）、胶原蛋白II（II，绿色）、覆盖层（iii）、DAPI（iv）、HtrA1（v，红色）和HtrA1 + DAPI（vi）、MMP13（vii，红色）、MMP13 + DAPI（viii）、胱天蛋白酶-3活性（ix，红色）、胱天蛋白酶-3活性 + DAPI（x）带高倍细胞插入，无主控（xi，红色）和无主控 + DAPI（xii）。同一样品上只有Aggrecan和胶原蛋白II被共同染色。其他抗体染色的图像位于等效区域。(B类)使用MMS 10对损坏的OA-only样本进行相同的面板阵列。比例尺为200 微米。使用20倍物镜拍摄图像。

图4
HtrA1百分比增加⁺在未受损的DDH-OA样品中观察到细胞。(一个)显示未受损区域（蓝色箭头）和受损区域（白色箭头）的股骨头代表性图像。(B类)未受损DDH-OA样品的番红花苷-O染色MMS为2.5，受损DDH-OA样品的MMS为4.5。(C)显示未损坏组（绿色符号）和损坏组（橙色符号）仅OA的MMS与DDH-OA的比较的图表。数据显示为平均值 ± 两名独立评分员的SD。(D类)HtrA1染色的代表性共焦图像显示HtrA1⁺未受损与受损DDH-OA软骨中的细胞。DAPI被用作核染色。下面板为阴性对照，其中省略了一级抗体。比例尺为200 微米。(E类)软骨细胞中HtrA1的高倍图像就地在未受损和受损的DDH-OA软骨中。比例尺为10 微米。(F类)黄土局部加权回归拟合%HtrA1之间的关系⁺手机和彩信。结果显示为回归面（蓝色区域）95%置信限的平均值。N个 = 9例患者的43幅图像。(**G公司**)成对观察结果图显示HtrA1的%之间没有显著差异⁺未受损与受损DDH-OA软骨中的细胞。学生t检验p = 0.1289（双尾）。结果显示为两次盲计数的平均值。N个 = 来自7名患者的19对图像。(**H（H）**)%HtrA1的未配对比较⁺未受损OA和未受损DDH-OA软骨样品之间的细胞*表示未配对学生的t检验与p有显著差异 < 0.0001. 结果显示为2个盲计数的平均值（SD.N） = 9例患者24幅图像仅显示OA未受损；N个 = 7例DDH-OA受损患者的21幅图像。

图5
在未受损的DDH-OA样品中检测到重塑的迹象，但没有发现明显的ECM降解。(一个)显示未受损DDH-OA样品的面板，MMS 2.5染色用于Aggrecan（i，红色）、胶原蛋白II（II，绿色）、覆盖层（iii）、DAPI（iv）、HtrA1（v，红色）和HtrA1 + DAPI（vi）、MMP13（vii，红色）和MMP13 + DAPI（viii）、Caspase-3活性（ix，红色）、Caspase-3活性 + DAPI（x）带高倍细胞插入，无主控（xi，红色）和无主控 + DAPI（xii）。同一样品上只有Aggrecan和胶原蛋白II被共同染色。其他抗体染色的图像位于等效区域。(B类)与MMS 4.5相同的受损DDH-OA样品面板阵列。比例尺为200 微米。使用20倍物镜拍摄图像。

图6
在未受损的DDH-OA样本中检测到软骨细胞的骨关节炎病理表型的其他迹象。(一个)未受损和仅受损OA样品的波形蛋白中间丝染色（绿色）。DAPI被用作核复染剂。(B类)未受损和受损DDH-OA软骨的波形蛋白（绿色）和DAPI染色。(C)波形蛋白的图像 + 软骨细胞DAPI染色就地表明在相同的MMS条件下，未损伤的DDH-OA样品比仅损伤的OA样品具有更多的波形蛋白染色，并且与仅损伤OA的MMS较高的样品更具可比性。彩信显示在每张图片的左上角。(D类)整合素α₅β₁（红色） + 各组DAPI染色。显示了表面层和中间层。白色箭头表示软骨深处的阳性细胞。(E类)软骨细胞图像就地来自中的样本D类.白色箭头表示整合素α₅β₁聚类(F类)整合素α₅β₁仅在未损伤的OA和未损伤的DDH-OA软骨的深层中染色。白色箭头表示阳性细胞的示例。(**G公司**)IL-1βmRNA在4组样本中的表达。各组之间未发现显著差异。数值显示为相对数量（RQ）至18 日志中的s₁₀缩放以更好地显示。线表示平均值。比例尺**A、 B、D**、和F类是200 微米。C和E的比例尺为10 微米。

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1. Loeser RF公司。衰老在骨关节炎发展中的作用。事务处理。美国临床。气候。2017年协会；128:44–54.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Kurtz SM等人，《初级和翻修关节置换术的未来年轻患者需求：2010年至2030年的国家预测》。临床。奥托普。相关。2009年决议；467:2606–2612. doi:10.1007/s11999-009-0834-6。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Henak CR等。髋臼发育不良患者髋关节软骨和唇力学的患者特异性分析。骨关节炎。卡特尔。2014;22:210–217. doi:10.1016/j.joca.2013.11.003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Henak CR等。髋臼后倾髋关节软骨接触力学的有限元预测。骨关节炎。卡特尔。2013;21:1522–1529. doi:10.1016/j.joca.2013.06.008。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Wyles CC等人。约翰·夏恩利奖：重新定义髋关节发育不良和撞击患者的骨关节炎自然史。临床。奥托普。相关。2017年决议；475:336–350. doi:10.1007/s11999-016-4815-2。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] Loeser RF公司。衰老在骨关节炎发展中的作用。事务处理。美国临床。气候。2017年协会；128:44–54.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Kurtz SM等人，《初级和翻修关节置换术的未来年轻患者需求：2010年至2030年的国家预测》。临床。奥托普。相关。2009年决议；467:2606–2612. doi:10.1007/s11999-009-0834-6。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Kurtz SM等人，《初级和翻修关节置换术的未来年轻患者需求：2010年至2030年的国家预测》。临床。奥托普。相关。2009年决议；467:2606–2612. doi:10.1007/s11999-009-0834-6。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[6] Henak CR等。髋臼发育不良患者髋关节软骨和唇力学的患者特异性分析。骨关节炎。卡特尔。2014;22:210–217. doi:10.1016/j.joca.2013.11.003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Wyles CC等人。约翰·夏恩利奖：重新定义髋关节发育不良和撞击患者的骨关节炎自然史。临床。奥托普。相关。2017年决议；475:336–350. doi:10.1007/s11999-016-4815-2。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Wyles CC等人。约翰·夏恩利奖：重新定义髋关节发育不良和撞击患者的骨关节炎自然史。临床。奥托普。相关。2017年决议；475:336–350. doi:10.1007/s11999-016-4815-2。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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