Intravitreal injection of adenosine A2A receptor antagonist reduces neuroinflammation, vascular leakage and cell death in the retina of diabetic mice

doi:10.1038/s41598-019-53627-y

。2019年11月20日；9(1):17207.

doi:10.1038/s41598-019-53627-y。

腺苷A的玻璃体内注射_2安培受体拮抗剂减轻糖尿病小鼠视网膜神经炎症、血管渗漏和细胞死亡

附属机构

¹科英布拉大学医学院临床和生物医学研究所（iCBR），3000-548，葡萄牙科英巴拉。
²数控系统。IBILI财团，葡萄牙科英布拉科英巴拉大学。
^三葡萄牙科英布拉大学创新生物医学和生物技术中心（CIBB）。
⁴科英布拉大学医学院临床和生物医学研究所（iCBR），3000-548，葡萄牙科英巴拉。asantiago@fmed.uc.pt。
⁵数控系统。IBILI联盟，科英布拉大学，科英布拉，葡萄牙。asantiago@fmed.uc.pt。
⁶葡萄牙科英布拉大学创新生物医学和生物技术中心（CIBB）。asantiago@fmed.uc.pt。

PMID： 31748653
预防性维修识别码：项目经理C6868354
内政部： 10.1038/s41598-019-53627-y

腺苷A的玻璃体内注射_2安培受体拮抗剂减少糖尿病小鼠视网膜神经炎症、血管渗漏和细胞死亡

因斯迪尼斯·艾利斯等。科学代表。 2019。

。2019年11月20日；9(1):17207.

doi:10.1038/s41598-019-53627-y。

附属机构

¹科英布拉大学医学院临床和生物医学研究所（iCBR），3000-548，葡萄牙科英巴拉。
²数控系统。IBILI联盟，科英布拉大学，科英布拉，葡萄牙。
^三葡萄牙科英布拉大学创新生物医学和生物技术中心（CIBB）。
⁴科英布拉大学医学院临床和生物医学研究所（iCBR），3000-548，葡萄牙科英巴拉。asantiago@fmed.uc.pt。
⁵数控系统。IBILI财团，葡萄牙科英布拉科英巴拉大学。asantiago@fmed.uc.pt。
⁶葡萄牙科英布拉大学创新生物医学和生物技术中心（CIBB）。asantiago@fmed.uc.pt。

PMID： 31748653
预防性维修识别码：项目经理C6868354
内政部： 10.1038/s41598-019-53627-y

摘要

糖尿病视网膜病变是糖尿病的主要并发症，也是致盲的主要原因。糖尿病视网膜病变的发病机制是伴随着慢性低度炎症。证据表明，腺苷A的阻断_2安培受体（A_2安培R）通过控制小胶质细胞介导的神经炎症来保护视网膜。在此，我们研究了A拮抗剂的治疗潜力_2安培糖尿病视网膜病变模型中的R。用单次腹腔注射链脲佐菌素诱导4-5月龄C57BL/6 J小鼠产生1型糖尿病。在糖尿病发病一个月后对动物进行治疗。A区_2安培R拮抗剂通过玻璃体内注射每周一次，持续4周。糖尿病动物视网膜中的小胶质细胞反应性和炎症介质增加。A的治疗_2安培R拮抗剂能够控制小胶质细胞的反应性并阻止神经炎症。此外，A_2安培R拮抗剂挽救了视网膜血管渗漏，减弱了视网膜厚度的改变，减少了糖尿病引起的视网膜细胞死亡和视网膜神经节细胞的丢失。这些结果表明玻璃体内注射A_2安培R拮抗剂可控制炎症，防止细胞丢失，减少糖尿病相关的血管渗漏，这可能是糖尿病视网膜早期并发症的治疗方法。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
糖尿病诱导一个月后视网膜厚度减少。(一个)具有代表性的OCT图像。(B)在糖尿病诱导前（基线）和诱导后4周进行OCT，并在分割后的OCT图像中测量视网膜厚度。将结果归一化为基线，n = 23–26只动物。威尔科克森配对签名等级测试。GCL：神经节细胞层；INL：内部核层；ONL：外核层；IS-OS：光感受器内部和外部节段。比例尺：50 微米。

图2
用A治疗_2安培R拮抗剂降低糖尿病小鼠视网膜中的小胶质细胞反应性。(一个)视网膜切片用抗Iba-1（绿色）和MHC-II（红色）抗体染色。细胞核用DAPI（蓝色）染色。描绘了代表性的图像，箭头表示一些MHC-II⁺伊巴-1⁺每种情况下发现的细胞。(B)活化小胶质细胞（MHC-II⁺伊巴-1⁺细胞）计数并归一化为总小胶质细胞的百分比（Iba-1⁺细胞）。(C)计算每个视网膜切片的小胶质细胞数量。(D类)通过Western blot评估TSPO蛋白水平，结果以6-9个独立实验中β-肌动蛋白的比率表示。呈现典型的Western blot。未裁剪的全长图像如补充图1所示。单向方差分析测试，然后是Holm-syák多重比较测试。GCL：神经节细胞层；INL：内核层；ONL：外核层。比例尺：100 微米。

图3
用A治疗_2安培R拮抗剂影响糖尿病视网膜的视网膜神经炎症。对视网膜提取物进行TNF的Western blot分析(一个)和IL-1β(C)，用于ELISA定量TNF(B)和IL-1β(D类). Western印迹获得的结果表示为6-9个独立实验中β-肌动蛋白的比例。呈现了具有代表性的蛋白质印迹。未裁剪的全长图像如补充图2所示(**A、 C类**). 酶联免疫吸附试验（ELISA）获得的结果与视网膜中TNF的6-7个独立实验和IL-1β的4-5个独立实验的总蛋白量之比(**B、 D类**). 单向方差分析测试，然后是Holm-syák多重比较测试。

图4
SCH 58261治疗可降低糖尿病视网膜中的iNOS。(一个)Western blot检测iNOS蛋白水平。结果以β-肌动蛋白的比率表示，来自6-8个独立实验。呈现典型的Western blot。未裁剪的全长图像如补充图3所示。(B)视网膜切片免疫标记iNOS（灰色）。细胞核用DAPI（蓝色）染色。单向方差分析测试，然后是Holm-syák多重比较测试。GCL：神经节细胞层；INL：内核层；ONL：外核层。比例尺：100 微米。

图5
A的管理_2安培R拮抗剂可降低糖尿病动物视网膜中的细胞死亡。(一个)用TUNEL法在垂直视网膜切片上评估细胞死亡。细胞核用DAPI（蓝色）染色。描绘了具有代表性的图像(B). TUNEL数量⁺从7到11个独立实验中计数细胞（白色）。(C)用CAS-MAP探针（灰色）评估神经节细胞层是否存在活性半胱天冬酶。描绘了具有代表性的图像。(D类)细胞数CAS-MAP⁺从5-9个独立实验中统计。单向方差分析测试，然后是Holm-syák多重比较测试。GCL：神经节细胞层；INL：内核层；ONL：核外层。比例尺：100 微米。

图6
一个_2安培R拮抗剂减弱糖尿病视网膜病变小鼠模型中RGC的丢失。(一个)通过对Brn3a（灰色）进行免疫标记，评估垂直切片中RGC的数量。细胞核用DAPI（蓝色）染色。描绘了具有代表性的图像。(B)Brn3a的数量⁺对细胞进行计数，并将结果归一化为切片的长度；7-13只动物。单向方差分析测试，然后是Holm-syák多重比较测试。GCL：神经节细胞层；INL：内核层；ONL：外核层。比例尺：100 微米。

图7
玻璃体内注射SCH 58261可抑制糖尿病动物的视网膜变薄。OCT图像分层分割后计算视网膜厚度。(一个)8周糖尿病患者的典型OCT图像。(B)将结果归一化为基线。威尔科克森配对签名等级测试。GCL：神经节细胞层；INL：内核层；ONL：外核层；IS-OS：感光细胞内外段。比例尺：50 微米。

图8
用A治疗_2安培R拮抗剂可减少糖尿病小鼠的视网膜血管渗漏。(一个)对照组和糖尿病非治疗组动物腹腔注射5%荧光素或用A治疗后进行荧光素血管造影_2安培R拮抗剂。图像是用Micron IV（Phoenix Technology）在等效时间内采集的。这些图像显示了荧光素在视网膜上的分布，采集到30个秒，180 秒，300 秒和480 注射后秒。(B)由3名独立研究人员对图像进行分类，以确定是否存在荧光素外渗，并以总动物的百分比表示有无荧光素渗漏的视网膜频率。(C)通过对主要血管和间隙空间之间的荧光随时间的变化进行量化而获得的渗透系数。在插入的图表中显示了不同实验条件下渗透系数曲线下的面积（AUC）。采用Fisher LSD检验，采用双向方差分析法分析渗透系数。

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[9] Abcouwer，S.F.糖尿病视网膜病变中的血管生成因子和细胞因子。临床与细胞免疫学杂志增刊，10.4172/2155-9899（2013）。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Abcouwer，S.F.糖尿病视网膜病变中的血管生成因子和细胞因子。临床与细胞免疫学杂志增刊，10.4172/2155-9899（2013）。-项目管理咨询公司-公共医学

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