Selective Priming of Tumor Blood Vessels by Radiation Therapy Enhances Nanodrug Delivery

doi:10.1038/s41598-019-50538-w

.2019年11月1日；9(1):15844.

doi:10.1038/s41598-019-50538-w。

放射治疗对肿瘤血管的选择性启动促进纳米药物的释放

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院Brigham and Women's Hospital放射肿瘤学系。sijumon@gmail.com。
²美国马萨诸塞州波士顿，达纳·法伯癌症研究所和哈佛医学院布莱根妇女医院放射肿瘤科。
^三卢米埃马蒂埃研究所，UMR 5306，克劳德·伯纳德·里昂大学1号，CNRS，法国维尔乌本。
⁴捷克共和国科学院高分子化学研究所，捷克共和国布拉格6号海罗夫斯基广场2号，邮编16206。
⁵美国马萨诸塞州波士顿东北大学纳米医学科学技术中心和物理系。
⁶实验分子成像，德国亚琛RWTH亚琛大学大学医院和亥姆霍兹生物医学工程研究所。
⁷美国德克萨斯州德克萨斯大学西南医学中心医学物理与工程部。
⁸先进生物科学研究所，UGA/INSERM U1209/CNRS UMR 5309联合研究中心，法国格勒诺布尔。
⁹美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所和哈佛医学院放射科Lurie家庭影像中心。
¹⁰美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学地球与环境科学系LA-ICP-MS和ICP-ES实验室。

PMID： 31676822
PMCID公司： PMC6825216
内政部： 10.1038/s41598-019-50538-w

放射治疗对肿瘤血管的选择性启动促进纳米药物的释放

Sijumon Kunjachan公司等。科学代表. 2019.

.2019年11月1日；9(1):15844.

doi:10.1038/s41598-019-50538-w。

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院Brigham and Women's Hospital放射肿瘤学系。sijumon@gmail.com。
²美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院Brigham and Women's Hospital放射肿瘤学系。
^三卢米埃马蒂埃研究所，UMR 5306，克劳德·伯纳德·里昂大学1号，CNRS，法国维尔乌本。
⁴捷克共和国科学院高分子化学研究所，捷克共和国布拉格6号海罗夫斯基广场2号，邮编16206。
⁵美国马萨诸塞州波士顿东北大学纳米医学科学技术中心和物理系。
⁶实验分子成像，德国亚琛RWTH亚琛大学大学医院和亥姆霍兹生物医学工程研究所。
⁷美国德克萨斯州德克萨斯大学西南医学中心医学物理与工程部。
⁸先进生物科学研究所，UGA/INSERM U1209/CNRS UMR 5309联合研究中心，法国格勒诺布尔。
⁹美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所和哈佛医学院放射科Lurie家庭影像中心。
¹⁰美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学地球与环境科学系LA-ICP-MS和ICP-ES实验室。

PMID： 31676822
PMCID公司： PMC6825216
内政部： 10.1038/s41598-019-50538-w

勘误表in

作者更正：通过放射治疗选择性启动肿瘤血管增强纳米药物递送。
Kunjachan S、Kotb S、Pola R、Pechar M、Kumar R、Singh B、Gremse F、Taleeli R、Trichard F、Motto-Ros V、Sancey L、Detappe A、Yasmin-Karim S、Protti A、Shanmugam I、Ireland T、Etrych T、Sridhar S、Tillement O、Makrigiorgos M、Berbeco RI。 Kunjachan S等人。科学报告2020年9月15日；10(1):15344. doi:10.1038/s41598-020-72253-7。科学报告2020。 PMID：32929171 免费PMC文章。

缩回

撤回说明：通过放射治疗对肿瘤血管进行选择性启动可增强纳米药物的输送。
Kunjachan S、Kotb S、Pola R、Pechar M、Kumar R、Singh B、Gremse F、Taleeli R、Trichard F、Motto-Ros V、Sancey L、Detappe A、Yasmin-Karim S、Protti A、Shanmugam I、Ireland T、Etrych T、Sridhar S、Tillement O、Makrigiorgos M、Berbeco RI。 Kunjachan S等人。科学报告，2022年8月2日；12(1):13216. doi:10.1038/s41598-022-17483-7。科学报告2022。 PMID：35918484 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

在实体瘤中，有效的药物递送受到病理生理障碍的限制。在人类胰腺癌中，通透性差的血管限制了化疗或纳米治疗药物在肿瘤内的渗透。迫切寻求新的临床可行的策略，以突破阻碍有效药物输送的肿瘤屏障。在这里，我们提出了一个新的想法，通过选择性地击倒人类胰腺癌模型中的肿瘤血管屏障来促进药物输送。临床辐射激活肿瘤内皮靶向的金纳米粒子，由于高光电相互作用而导致物理性血管损伤。这些肿瘤新生血管的主动调节导致肿瘤血管通透性发生明显变化。使用具有MR敏感性钆的短循环纳米载体和具有荧光敏感性近红外染料的长循环纳米载体进行的非侵入性MRI和荧光研究表明，肿瘤后血管调节的纳米药物释放增加了两倍以上。改变的肿瘤血管及其下游参数的功能变化，尤其是K的变化_反式（渗透率），K_{电动自行车}（通量率）和V_{e（电子）}（细胞外间质体积），反映了与增强药物输送相关的变化。所提出的双靶向治疗有效地侵入肿瘤血管屏障，改善人类胰腺肿瘤模型中的纳米药物输送，也可应用于其他对标准药物治疗几乎没有反应的不可切除、不敏感肿瘤。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
概念和研究设计。辐射诱导肿瘤血管调制触发和增强肿瘤特异性药物释放的示意图小时-PDAC肿瘤模型。(A类–D类)血管生成性肿瘤血管过度表达α_v（v）β_三, α_v（v）β₅使用RGD结合的金纳米粒子（以黄色显示）靶向肿瘤新内皮细胞沿线的整合素受体。在暴露于（临床前或临床）放射治疗后，金纳米粒子被激活以诱导物理性血管损伤。探索这种选择性血管损伤，以触发和增强我.v（v）.给药的聚合物纳米药物。测试了具有不同尺寸的短循环MR敏感纳米载体（红色）和长循环荧光敏感纳米载体（绿色），以增强有效载荷递送。(E类)时间表（以天为单位）详细阐述了已实施的各种实验程序。在接种肿瘤并从第0-45天开始生长后，该研究分三个阶段进行。第一阶段：诱导选择性辐射损伤小时-PDAC肿瘤内皮细胞（第46-48天）；第二阶段：成像肿瘤血管调节并评估生存益处（第50-260天）；第三阶段：触发Gad-NC和FL-NC的肿瘤特定有效载荷递送，这两种典型的模型纳米药物用于图像引导药物递送研究（第48-52天）。总的来说，本研究涉及靶向（t-NP）和非靶向（NP）金纳米粒子的使用；临床前（240 KV）和临床（6 MV）放射治疗；吨₁-在规定的时间点使用（Gad-NC和FL-NC）进行加权、DCE-MR和全身荧光成像研究。对于所有生存期、治疗和影像学研究，肿瘤大小≥2 cm被认为是终点。

图2
理化特性和*在体外*辐射损伤放大。(A类)高分辨率TEM成像显示，核心尺寸为2–3的超小型金纳米粒子 nm（cf-inset）双功能*精氨酸*-格莱-*天冬氨酸*（RGD）和PEG（聚乙二醇）。(B类)表中总结了本研究中使用的纳米制剂。内皮靶向金纳米粒子（t-NP）被用于介导辐射特异性肿瘤血管调节。具有不同物理化学性质的MR和荧光对比聚合物纳米载体（Gad-NC和FL-NC）用于增强图像引导药物释放研究。(C类)初步模拟测试表明，低能光电子在金纳米粒子的不同尺寸下的喷射之间存在线性关系。t-NP，芯尺寸为2–3 由于俄歇电子的自吸收减少，nm预计会产生更好的辐射放大。(D类)物理和生物辐射相互作用最终导致DNA双链断裂（DDSB）的示意图。t-NP放射增敏产生的低能电子可诱导直接DDSB，同时产生的自由基可引起间接DNA损伤。(E类,F类)辐射和（+/-）t-NP治疗后的DNA损伤研究表明，DDSB在增殖的人内皮细胞中存在显著差异（约两倍）。对受损病灶的进一步量化证实了纳米颗粒处理后与不同辐照条件下的非处理组。**G公司**三种不同t-NP浓度（0.0012、0.12和1.2）下的自由基分析（主要针对过氧化物） mM）显示了人内皮细胞在RT后不同时间点自由基损伤的剂量依赖性变化。荧光强度的变化对应于检测到的活性氧物种的数量。将数据标准化为未经处理的对照：0 Gy，无t-NP(**H（H）**)内皮细胞存活率的线性、二次回归图在2 吉(*P（P）* = 0.018), 4 吉(*P（P）* = 0.009), 6 吉(*P（P）* = 0.006）和8 吉(*P（P）* = 0.011）英寸t-NP + RT公司与.RT仅治疗。所有结果均归一化为其各自的治疗和非治疗对照。误差条小于虚线。

图3
生物分布和肿瘤定位研究。(A类)t-NP在肿瘤和各种器官中的定量生物分布通过ICP-MS测定我.v（v）Capan1荷瘤小鼠的.-给药(n个 = 5). 24点 h、肿瘤积聚最多，而其他重要器官的积聚相对较少。(B类)进行激光诱导击穿光谱成像以定性估计t-NP的瘤内分布。符号对应于，金–金（表示t-NP），铁–铁（肿瘤血管的替代标记物）和*P（P）*–磷。以下人员的在场金来自t-NP和铁从红细胞血红素传递特定的成像信号。从肿瘤外围到核心的完整肿瘤分析表明纳米粒子分布不均匀。24 h肿瘤样本的t-NP分布最大，并且金在肿瘤血管信号（红色）附近观察到。(C类)高分辨率LIBS成像显示金和铁在一个24 h肿瘤样本。(D类)实时光谱分析表明金（黄色）267.595 nm并证实其在小时-PDAC肿瘤模型。

图4
肿瘤血管调节和生存研究。肿瘤选择性辐射损伤引起血管形态和存活率的变化小时-个人数字助理。t-NP以1.2的剂量静脉注射 mg/g，24小时进行辐照 h给药后。(A类)剂量-体积直方图测量了肿瘤的剂量传递，与临床beam-RT装置中身体其他部位的剂量传递进行了比较（6 MV，10 Gy）。剂量测量表明，在剂量为10时，肿瘤区域的辐射覆盖率大于99% Gy（吉米）(B类)Kaplan-Meier图描绘了使用临床射线RT（6 MV，10 Gy）显示t-NP的治疗效果得到改善 + RT治疗。统计分析采用Log-rank（Mantel-Cox）检验。C类组织学和灌注证据证实24岁时有血管调节 h后处理。甲苯胺蓝和毛状Masson染色证实了纳米颗粒和放射联合治疗期间肿瘤新生血管的破坏。观察到选择性破裂（星号）导致无功能和凋亡的红细胞（箭头）和血管不稳定。然而，在其他对照样品中观察到功能性血管和胶原鞘血管。使用γ-h2ax进行的DNA损伤研究证实了肿瘤细胞和肿瘤血管中的辐射特异性损伤。棕色表示DNA受损。支持肿瘤内皮细胞的平滑肌肌动蛋白（α-SMA；棕色）在辐射和纳米颗粒诱导的肿瘤血管调节过程中受到很大损害。通过FITC-右旋糖酐输注评估功能（或灌注）变化（70 kDa）表明t-NP+RT组中经选择性处理的血管存在大量泄漏（或FITC渗透）。在所有其他治疗条件下，肿瘤血管保持完整，标记清楚，没有迹象表明肿瘤间质被动渗漏。红细胞：红细胞；E：内皮；五十：流明；C：胶原蛋白；BV：血管。

图5
增强型图像引导药物在人胰腺肿瘤模型中的给药(小时-PDAC）。为了使用t-NP和RT触发和增强肿瘤后血管调节的药物递送，使用了两种具有短循环和长循环特性的纳米载体。(A类)使用钆基纳米制剂（Gad-NC）进行肿瘤血管破裂前后的肿瘤摄取研究。(B类)T型₁-加权MR成像显示t-NP中Gad-NC摄取增强 + RT组与仅RT组进行比较。(C类,D类)放大后的图像显示Gad-NC在肿瘤内的分布。在核心和瘤周区域（黄星）观察到不均匀分布。进一步量化后，经处理的t-NP之间存在两倍的差异与注意到非治疗队列。(E类,F类)将HPMA与近红外荧光染料（FL-NC）偶联的长循环聚合物纳米载体应用于胰腺癌小鼠，并进行荧光成像。t-NP中发现FL-NC的纵向累积量较高 + RT治疗的肿瘤，均为48岁 h和72 小时(**G公司**,**H（H）**)荧光的进一步定量显示 ≥ FL-NC的积累增加了两倍。所有值都被标准化为其各自的标准。

图6
测量肿瘤血管调节期间的功能变化。(A类,B类)肿瘤血管参数的动态变化*K（K）*_反式（内皮细胞透性），*K（K）*_{电动自行车}（血管外回流），以及*V（V）*_{e（电子）}（血管外细胞外体积分数）在我.v（v）.-给予Gad-NC小时-PDAC荷瘤小鼠。DCE-MRI研究显示肿瘤血管通透性定性增加(*K（K）*_反式)肿瘤血管调节后*K（K）*_{电动自行车}（回流到血浆中）和*V（V）*_{e（电子）}（血管外细胞外体积分数）参数。(C类–E类)t-NP引起的进一步变化 + RT治疗通过增加*K（K）*_反式（渗透率）和伴随的*K（K）*_{电动自行车}（保留）和*V（V）*_{e（电子）}（摄取）-抗血管治疗的典型反应。间断线与t-NP的“肿瘤血管调节”有关 + RT处理与仅RT治疗中的“无调节”。(F类,**G公司**)测量肿瘤血管从边缘到核心的通透性变化（在3D肿瘤中）。相应的*K（K）*_反式图中显示血管调制的t-NP从肿瘤边缘到核心的内皮通透性明显增加 + RT队列与仅RT队列相比。(**H（H）**)对二维肿瘤切片进行分析*K（K）*_反式这些变化得到了进一步的定性证实。

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[1] Blanco E，Shen H，Ferrari M.克服药物传递生物屏障的纳米粒子设计原则。国家生物技术。2015;33:941–951. doi:10.1038/nbt.3330。-内政部-项目管理委员会-公共医学

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