Analyze and Identify Peiminine Target EGFR Improve Lung Function and Alleviate Pulmonary Fibrosis to Prevent Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease by Phosphoproteomics Analysis

doi:10.3389/fphar.2019.00737

.2019年7月3日10:737。

doi:10.3389/fphar.2019.00737。 2019年eCollection。

磷蛋白组学分析确定培明靶点EGFR改善肺功能减轻肺纤维化预防慢性阻塞性肺疾病加重

马晓尧¹, 刘爱娜（Aina Liu）², 刘文娟¹, 王志华¹, 念伟长^三, 李素云⁴, 李建生⁴, 侯媛媛¹, 白刚¹

附属公司

¹南开大学药学院药物化学生物学国家重点实验室和天津市分子药物研究重点实验室，天津。
²激素与发育重点实验室（卫生部）、天津市代谢病重点实验室、天津医科大学代谢病医院、天津内分泌研究所，天津，中国。
^三天津中医药大学，天津，中国。
⁴河南中医药大学第一附属医院，郑州，中国。

PMID： 31333459
PMCID公司： PMC6620478型
内政部： 10.3389/fphar.2019.00737

磷蛋白组学分析确定培明靶点EGFR改善肺功能减轻肺纤维化预防慢性阻塞性肺疾病加重

马晓尧等。前沿药理学. 2019.

.2019年7月3:10:737。

doi:10.3389/fphar.2019.00737。 2019年eCollection。

作者

马晓尧¹, 刘爱娜（Aina Liu）², 刘文娟¹, 王志华¹, 念伟长^三, 李素云⁴, 李建生⁴, 侯媛媛¹, 白刚¹

附属公司

¹南开大学药学院药物化学生物学国家重点实验室和天津市分子药物研究重点实验室，天津。
²激素与发育重点实验室（卫生部）、天津市代谢病重点实验室、天津医科大学代谢病医院、天津内分泌研究所，天津，中国。
^三天津中医药大学，天津，中国。
⁴河南中医药大学第一附属医院，郑州，中国。

PMID： 31333459
PMCID公司： PMC6620478型
内政部： 10.3389/fphar.2019.00737

摘要

慢性阻塞性肺病（COPD）一直是一个重大的公共卫生问题，对临床医生来说仍然是一个严峻的挑战。迫切需要找到新的化合物来降低疾病进展和恶化的风险，尤其是在COPD早期。本研究测试了中药复方川贝枇杷滴丸（CBPP）预防COPD加重的潜在机制。对烟雾刺激的早期COPD小鼠模型进行磷蛋白组学分析，以检测CBPP的潜在分子机制。此外，还包括蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）和生物信息学分析，以分析关键蛋白质并预测关键的生物活性化合物。结果表明，peiminine（PEI）靶向表皮生长因子受体（EGFR）通过抑制EGFR信号通路阻止COPD的加重，熊果酸（UA）可以缓解炎症障碍通过CASP3对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的抑制。之后体内和在体外评估结果表明，CBPP中的PEI作为先导化合物，通过作用于EGFR和MLC2信号通路，可以改善肺功能和减轻肺纤维化。此外，本文所述方法是通过功能蛋白质组学分析从混合物中分析和鉴定生物活性成分的有效方法。

关键词：EGFR；慢性阻塞性肺疾病；肺功能；贝母碱；磷酸蛋白质组学。

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数字

图1
CBPP减轻烟雾刺激引起的小鼠炎症。**（A）**小鼠肺部HE染色图像（40倍）。**（B）**BALF中的白细胞数量。**（C）**小鼠肺部的炎症细胞浸润*第页<0.05和**第页<0.01和***第页与Mod相比<0.001。^### 第页与Con（n=6）相比<0.001。

图2
基于ITRAQ的肺组织定量磷蛋白组学分析。**（A）**鉴定磷酸蛋白质组并显示蛋白质、肽和氨基酸的磷酸化信息。**（B）**火山区磷蛋白组定量，满足多重差异log2比值≤1.3或≥0.667，P值≤0.05；红点：上调；绿点：下调。**（C）**重要磷酸化肽的信号通路和功能分析。**（D）**与炎症、癌症和细胞骨架相关的蛋白质的热图分析，以及确定的磷酸化肽的信息。

图3
生物信息学分析用于筛选关键生物活性化合物并预测其靶点和信号通路。**（A）**与关键节点和功能相关的磷酸化蛋白的PPI分析。**（B）**PEI与EGFR的分子对接；利用PyMOL软件显示PEI与EGFR相互作用的三维图（PDB:3W2S）。**（C）**生物信息学通路分析用于预测生物活性成分PEI作用于EGFR信号通路。

图4
PEI和CBPP增加MLC2的磷酸化并改善肺功能。**（A）**用10µM PEI刺激HBSMC细胞，Western blot检测MLC2的磷酸化，P-MLC2的相对强度数据^第19节GAPDH由三组的平均值±SD表示**第页<0.01和***第页< 0.001.（B）支气管HE染色图像（400倍），支气管壁厚度统计**（C）**，肺上皮细胞脱落**（D）**和MLI（E）支气管病理切片*第页< 0.05, **第页<0.01，以及***第页与Mod.相比<0.001。^## 第页<0.01和^### 第页<0.001，与Con（n=6）相比。

图5
PEI抑制EGFR信号通路，CBPP减轻肺纤维化。**（A）**BEAS-2B细胞用PEI预处理，然后用1 ng/ml EGF刺激。AKT的磷酸化^第473页Western blot检测GSK3β，P-AKT相对强度数据^第473页和P-GSK3β到GAPDH由三组的平均值±SD表示*第页<0.05和**第页< 0.01.（B）肺部病理切片的Masson染色图像（40倍）和**（C）**组织纤维化评分统计**第页<0.01和***第页与Mod.相比<0.001。^### 第页与Con（n=6）相比<0.001。

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