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.2019年6月17日；38(1):264.

doi:10.1186/s13046-019-1244-6。

异牡荆素通过调节MnSOD和FoxM1降低肝癌干细胞的致癌性和干细胞

曹晓成^#^1 2 3, 刘丽华^#^4 5, 清远⁶, 向丽⁶, 崔英红^1 2, 凯群人^7 8, 张邹^5 9, A Chen先生^1 2, 常旭^1 2, 叶蓓秋^1 2, 梅芳泉^1 2, 张建松⁶, 曹建国^10 11, 陈香鼎¹²

附属公司

附属公司

¹湖南师范大学医学院药学系，湖南长沙，410013。
²湖南省小分子靶向分子研究与发现重点实验室，长沙，410013，中国湖南。
³湖南师范大学生命科学学院分子与统计遗传学实验室，长沙，410081，湖南。
⁴暨南大学第二临床医学院药剂科，深圳市人民医院，深圳，518020，中国。
⁵深圳市肿瘤精准医学与分子诊断公共服务平台，深圳市人民医院，深圳，518020，中国。
⁶湖南师范大学医学院临床前医学系，长沙，410013，湖南。
⁷湖南师范大学医学院药学系，湖南长沙，410013。kaiqunren@126.com。
⁸湖南省小分子靶向分子研究与发现重点实验室，长沙，410013，中国湖南。kaiqunren@126.com。
⁹暨南大学第二临床医学院临床医学研究中心，深圳市人民医院，深圳，518020，中国。
¹⁰湖南师范大学医学院药学系，湖南长沙，410013。曹建国2005@126.com。
¹¹湖南省小分子靶向分子研究与发现重点实验室，长沙，410013，中国湖南。曹建国2005@126.com。
¹²湖南师范大学生命科学学院分子与统计遗传学实验室，长沙，410081，湖南。xdchen@hunnu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 31208440
预防性维修识别码： PMC6580799型
内政部： 10.1186/s13046-019-1244-6

异牡荆素通过调节MnSOD和FoxM1降低肝癌干细胞的致癌性和干细胞

曹晓成等。实验临床癌症研究杂志. 2019.

.2019年6月17日；38(1):264.

doi:10.1186/s13046-019-1244-6。

作者

曹晓成^#^1 2 3, 刘丽华^#^4 5, 清远⁶, 向丽⁶, 崔英红^1 2, 凯群人^7 8, 张邹^5 9, A Chen先生^1 2, 常旭^1 2, 叶蓓秋^1 2, 梅芳泉^1 2, 张建松⁶, 曹建国^10 11, 陈香鼎¹²

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¹湖南师范大学医学院药学系，湖南长沙，410013。
²湖南省靶向小分子研究与发现重点实验室，长沙，410013，中国湖南。
³湖南师范大学生命科学学院分子与统计遗传学实验室，长沙，410081，湖南。
⁴暨南大学第二临床医学院药剂科，深圳市人民医院，深圳，518020，中国。
⁵深圳市肿瘤精准医学与分子诊断公共服务平台，深圳市人民医院，深圳，518020，中国。
⁶湖南师范大学医学院临床前医学系，长沙，410013，湖南。
⁷湖南师范大学医学院药学系，湖南长沙，410013。kaiqunren@126.com。
⁸湖南省小分子靶向分子研究与发现重点实验室，长沙，410013，中国湖南。kaiqunren@126.com。
⁹暨南大学第二临床医学院临床医学研究中心，深圳市人民医院，深圳，518020，中国。
¹⁰湖南师范大学医学院药学系，湖南长沙，410013。曹建国2005@126.com。
¹¹湖南省小分子靶向分子研究与发现重点实验室，长沙，410013，中国湖南。曹建国2005@126.com。
¹²湖南师范大学生命科学学院分子与统计遗传学实验室，长沙，410081，湖南。xdchen@hunnu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 31208440
预防性维修识别码： PMC6580799型
内政部： 10.1186/s13046-019-1244-6

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撤回说明：异牡荆素通过调节MnSOD和FoxM1降低肝癌干细胞的致癌性和干细胞。
曹X，刘L，袁Q，李X，崔Y，任K，邹C，陈A，徐C，邱Y，权M，张J，曹J，陈X。曹X等。《实验临床癌症研究杂志》2022年8月30日；41(1):263. doi:10.1186/s13046-022-02470-7。《2022年实验与临床癌症研究杂志》。 PMID：36038923 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

背景：锰超氧化物歧化酶（MnSOD）上调FoxM1之前已被证明促进肺癌干细胞。异卵黄蛋白在各种癌症中表现出抗肿瘤活性。本研究旨在评估异牡荆素是否通过调节MnSOD和FoxM1的表达来抑制肝癌干细胞（HCSLCs）的特征。

方法：肝癌细胞系的第二代球体分别用作HCSLC。通过免疫印迹法测定MnSOD、FoxM1和干相关标记物（CD133、CD44、ALDH1、Bmi1、Nanog和Oct4）的蛋白量。通过球形和集落形成试验评估体外致癌性。在体外和异种移植模型中检测异牡荆素对HCSLC致癌性和干细胞的影响。使用腺病毒传递系统操纵MnSOD和/或FoxM1。进行荧光素酶报告基因测定以通过抑制MnSOD介导的E2F1和/或Sp1对FoxM1启动子激活的作用来验证异卵黄蛋白下调FoxM1。

结果：MnSOD上调FoxM1有助于致癌性和干细胞，增加球形和克隆形成能力，上调干细胞相关标记物和CD133⁺与肝癌细胞相比，HCSLC中的亚群以及体内致癌性升高。异牡荆素通过抑制MnSOD和FoxM1的表达，显著降低培养HCSLC中的球形和集落形成率以及茎相关标记物。重要的是，异牡荆素显著抑制了HCSLC裸鼠的肿瘤生长，并降低了裸鼠异种移植的CD133蛋白表达。MnSOD或FoxM1敲除增强了异卵黄蛋白抑制对HCSLC致癌性和干性的影响。MnSOD或FoxM1过表达减弱了异牡荆素的作用。此外，异牡荆素和MnSOD的敲除可以通过降低E2F1和/或Sp1与FoxM1启动子的结合来抑制FoxM1-报告活性。FoxM1过表达逆转了异牡荆素联合MnSOD敲除的效应，而不影响MnSOD的表达。此外，MnSOD敲除加FoxM1特异性抑制剂硫链球菌素（thiostreston）与异牡荆素（isovitexin）协同抑制异种移植瘤生长，并下调MHCC97H细胞HCSLCs裸鼠体内MnSOD和FoxM1。

结论：异牡荆素通过抑制MnSOD来下调FoxM1，从而抑制HCSLC的致癌性和干细胞。

关键词：肿瘤干细胞；福克斯M1；肝癌；异牡荆素；锰超氧化物歧化酶。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
异牡荆素抑制HCSLC的致癌性和干细胞。一使用抗MnSOD和抗FoxM1抗体进行免疫印迹，使用β-肌动蛋白抗体作为负荷控制；b条和c（c）形成的球体和菌落（比例尺，200 微米）；d日CD133、CD44和ALDH1、Bmi1、Nanog和Oct4的免疫印迹；e（电子）CD133型⁺MHCC97H细胞和HCSLC中的细胞群。（f）异牡荆素（ISOV:5.0、10.0和20.0）处理后MHCC97H细胞HCSLC中MnSOD和FoxM1的数量减少 μM）。异牡荆素诱导的球体形成减少(克，比例尺，200 μm），菌落形成(小时，比例尺，200 μm），以及CD133、CD44、ALDH1和Bmi1、Nanog和Oct4的蛋白质量(我)，CD133⁺细胞群(j个)HCSLC中

图2
MnSOD shRNA或cDNA转导对HCSLC或MHCC97H细胞致癌性和干细胞的影响。用Ad-GFP或Ad-shMnSOD转导HCSLCs。一使用抗MnSOD和抗FoxM1抗体进行免疫印迹，使用β-肌动蛋白抗体作为负荷控制；b条和c（c）形成的球体和菌落（比例尺，200 微米）；d日CD133、CD44和ALDH1、Bmi1、Nanog和Oct4的免疫印迹；e（电子）FOXM1启动子片段在未处理（Mock）或分别用Ad-GFP和Ad-sh-MnSOD转导的HCCLC中的相对萤光素酶活性。用Ad-GFP或Ad-MnSOD转导MHCC97H细胞。（f）用抗MnSOD和抗FoxM1抗体进行免疫印迹；β-actin抗体作为负荷对照；克和小时形成的球体和菌落（比例尺，200 微米）；我免疫印迹法检测CD133、CD44、ALDH1、Bmi1、Nanog和Oct4；j个分别用Ad-GFP和Ad-MnSOD转导未经处理的MHCC97H细胞（Mock）中FOXM1启动子片段的相对荧光素酶活性

图3
异牡荆素联合MnSOD shRNA或cDNA对HCSLC或MHCC97H细胞致癌性和干细胞的影响。HCSLC分别用Ad-GFP和Ad-shMnSOD转导，并与异牡荆素（ISOV；10 μM）。一用抗MnSOD和抗FoxM1抗体进行免疫印迹，以β-肌动蛋白抗体作为负荷控制；b条和c（c）形成的球体和菌落（比例尺，200 微米）；d日免疫印迹法检测CD133、CD44、ALDH1、Bmi1、Nanog和Oct4；e（电子）分别用Ad-GFP和Ad-shMnSOD转导的HCSLC中FOXM1启动子片段在缺乏或存在异牡荆素的情况下的相对荧光素酶活性。分别用Ad-GFP和Ad-MnSOD转导MHCC97H细胞，并用或不用异牡荆素培养。（f）用抗MnSOD和抗FoxM1抗体进行免疫印迹，以β-肌动蛋白抗体作为负荷控制；克和小时形成的球体和菌落（比例尺，200 微米）；我免疫印迹法检测CD133、CD44、ALDH1、Bmi1、Nanog和Oct4；j个分别用Ad-GFP和Ad-MnSOD转导的MHCC97H细胞中FOXM1启动子片段的相对荧光素酶活性

图4
FoxM1 shRNA或cDNA转导对HCSLC或MHCC97H细胞致癌性和干细胞的影响。用Ad-GFP或Ad-shFoxM1转导HCCLC。一用抗MnSOD和抗FoxM1抗体进行免疫印迹，以β-肌动蛋白抗体作为负荷控制；b条和c（c）形成的球体和菌落（比例尺，200 微米）；d日免疫印迹法检测未经治疗的HCSLC（Mock）中的CD133、CD44、ALDH1、Bmi1、Nanog和Oct4，并分别用Ad-GFP和Ad-shFoxM1转导。分别用Ad-GFP和Ad-FoxM1转导MHCC97H细胞。e（电子）用抗MnSOD和抗FoxM1抗体进行免疫印迹，以β-肌动蛋白抗体作为负荷控制；（f）和克形成的球体和菌落（比例尺，200 微米）；小时免疫印迹法分别检测未经处理（Mock）和用Ad-GFP和Ad-FoxM1转导的MHCC97H细胞中的CD133、CD44、ALDH1、Bmi1、Nanog和Oct4

图5
异卵黄蛋白与FoxM1 shRNA或cDNA联合对HCCLC或MHCC97H细胞致癌性和干性的影响。HCSLC分别用Ad-GFP和Ad-shFoxM1转导，用或不用异牡荆素（ISOV；10 μM）。一用抗MnSOD和抗FoxM1抗体进行免疫印迹，以β-肌动蛋白抗体作为负荷控制；b条和c（c）形成的球体和菌落（比例尺，200 微米）；d日在不存在或存在异牡荆素的情况下，分别用Ad-GFP和Ad-shFoxM1转导的HCSLC中CD133、CD44、ALDH1（D）、Bmi1、Nanog和Oct4数量的免疫印迹。分别用Ad-GFP和Ad-FoxM1转导MHCC97H细胞，并用或不用异牡荆素培养。e（电子）用抗MnSOD和抗FoxM1抗体进行免疫印迹，以β-肌动蛋白抗体作为负荷控制；（f）和克形成的球体和菌落（比例尺，200 微米）；小时分别用Ad-GFP和Ad-FoxM1转导的MHCC97H细胞中CD133、CD44、ALDH1、Bmi1、Nanog和Oct4的免疫印迹检测，这些细胞在没有或存在异牡荆素的情况下培养

图6
异牡荆素通过MnSOD/FoxM1轴抑制HCSLC致癌性和干细胞。用Ad-FoxM1转导HCSLC或表达shMnSOD的细胞。一使用抗MnSOD和抗FoxM1抗体进行免疫印迹，使用β-肌动蛋白抗体作为负荷控制；b条和c（c）形成的球体和菌落（比例尺，200 微米）；d日免疫印迹法检测未经治疗（模拟）并用Ad-shMnSOD和/或Ad-FoxM1转导的HCSLC中的CD133、CD44、ALDH1、Bmi1、Nanog和Oct4。用Ad-FoxM1转导表达shMnSOD的HCSLC，并与异牡荆素（ISOV；10 μM）。e（电子）用抗MnSOD和抗FoxM1抗体进行免疫印迹，以β-肌动蛋白抗体作为负荷控制；（f）和克形成的球体和菌落（比例尺，200 微米）；小时用Ad-shMnSOD和/或Ad-FoxM1转导的MHCC97H细胞中CD133、CD44、ALDH1、Bmi1、Nanog和Oct4的免疫印迹，并在没有或存在ISOV的情况下培养

图7
联合应用异牡荆素/硫链球菌素和MnSOD击倒联合抑制裸鼠MHCC97H细胞HCSLC的异种移植瘤生长。一用载具治疗后拍摄异种移植瘤，10 mg/kg异牡荆素或5 mg/kg硫代链球菌素，瘤内注射表达MnSOD shRNA的腺病毒（每周一次），或联合应用异牡荆素/硫代链霉菌素和腺病毒治疗21例天裸鼠。b条溶媒对照组、异牡荆素组、硫链球菌素组、MnSOD shRNA组和联合治疗组的肿瘤体积。数据均为平均值 ± 标准偏差(n个 = 6）；P（P） < 0.05具有统计学意义。^*车辆控制。^#联合治疗组。c（c）载体对照组、异牡荆素组、硫链球菌素组、MnSOD shRNA组和联合治疗组的异种移植瘤重量。数据均为平均值 ± 标准偏差(n个 = 6）；P（P） < 0.05具有统计学意义。^*车辆控制。^#联合治疗组。d日载体对照组、异牡荆素、硫链球菌素、MnSOD shRNA和联合治疗组异种移植瘤的上面板H&E染色；中间面板，溶媒对照组、异牡荆素组、硫链球菌素组、MnSOD shRNA组和联合治疗组的MnSOD代表性免疫组化数据（放大倍数× 400); 下面板，溶媒对照组、异牡荆素、硫链球菌素、MnSOD shRNA和联合治疗组FoxM1的代表性免疫组化数据（放大倍数× 400)

图8
MnSOD/FoxM1轴是异牡荆素相关抑制HepG2和SMMC-7721细胞HCSLC致癌性和干细胞的新靶点一免疫印迹法检测HepG2和SMMC-7721细胞及相应HCSLC中MnSOD和FoxM1的表达水平，以β-肌动蛋白抗体作为负荷对照；b条和c（c）HepG2和SMMC-7721细胞及相应HCSLC的球体和集落形成率。d日免疫印迹法测定HepG2和SMMC-7721细胞及相应HCSLC中CK133、CD44和ALDH1的表达水平，以β-actin作为内部对照。数据均为平均值 ± 标准偏差(n个 = 3);P（P） < 0.05具有统计学意义。^*HepG2细胞。^#SMMC-7721细胞。e（电子）免疫印迹法评估含或不含异牡荆素（ISOV；10）的HepG2和SMMC-7721细胞HCSLC中MnSOD和FoxM1的表达水平 μM）。数据均为平均值 ± 标准偏差(n个 = 3);P（P） < 0.05具有统计学意义。^*来自HepG2细胞的HCSLC中的载体控制。^#SMMC-7721细胞HCSLC中的载体控制。（f）异牡荆素通过MnSOD/FoxM1轴抑制HCSLC致癌性和干细胞的机制示意图。异牡荆素通过抑制MnSOD过度表达诱导的线粒体H₂O（运行）₂-介导E2F1和Sp1与FoxM1启动子结合增加

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