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.2019年7月1日；160(7):1757-1770.
doi:10.1210/en.2019-00238。

雄性激素驱动小鼠肾上腺切除后下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素基因表达的性别偏见

阿什利·L·赫克 1, 罗伯特·J·汉达 1
附属公司

雄性激素驱动小鼠肾上腺切除后下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素基因表达的性别偏见

阿什利·L·赫克等。 内分泌学. .

摘要

尽管下丘脑-垂体-肾上腺轴对应激源的反应存在显著的性别差异，但很少有研究对其在下丘脑室旁核（PVN）中的调节进行男女对比。在本研究中，我们试图探讨去除糖皮质激素（GC）后PVN神经肽表达的急性调节的性别差异以及性腺激素的潜在作用。我们首先使用原位杂交检测了短期肾上腺切除术（ADX）对小鼠PVN Crh和精氨酸加压素（Avp）表达的影响。ADX增加了两性PVN AVP mRNA水平。相反，只有雄性大鼠在ADX后2天PVN CRH mRNA增加。4天后，两性CRH mRNA均增加。为了确定性腺激素是否会导致这种性别偏见，我们检测了肾上腺切除（ADX'd）和性腺切除（GDX'd。与完整动物的模式不同，ADX/性腺切除术后2天，CRH mRNA水平在两种性别中都没有增加。当雄性大鼠服用DHT丙酸盐时，ADX'd/GDX'd雄性大鼠的CRH mRNA水平增加，与单独服用ADX后观察到的情况类似。为了确定潜在的机制，我们检测了雄激素受体（AR）免疫反应和CRH神经元的共表达。在终纹前中央床核中发现了丰富的共定位，但在PVN中没有发现。因此，我们的发现揭示了在去除可能依赖于男性间接AR动作的GC-负反馈后，PVN-Crh表达的性别差异。

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数字

图1。
图1。
中的更改Crh公司雄性和雌性小鼠ADX后PVN内的基因表达。PVN CRH mRNA水平采用（a–d）进行评估就地ADX雄性和雌性小鼠与假手术对照组的杂交或（e）ddPCR。（a和b）假手术、2天ADX或4天ADX中CRH mRNA杂交的代表性放射自显影图（a）雄性或（b）雌性小鼠。（c和d）根据（c）雄性和（d）雌性的放射自显影计算出的AdU。条形图表示n=5至9个人PVN中的平均±SEM AdU**P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001; ****P（P）< 0.0001. （e） ADX或假手术后2天，n=5至8只雄性小鼠PVN CRH mRNA的平均绝对水平±SEM。用ddPCR测定绝对CRH mRNA水平，并将其归一化为输入cDNA的数量*P（P）与对照组相比，ADX雄性大鼠<0.05。3V，第三脑室；OT，视路。
图2。
图2。
中的更改平均值雄性和雌性小鼠ADX后PVN内的基因表达。PVN AVP mRNA水平使用（a–d）进行评估就地ADX雄性和雌性小鼠与假手术对照组的杂交或（e）ddPCR。（a和b）假小鼠、2天ADX或4天ADX（a）雄性或（b）雌性小鼠AVP mRNA杂交的代表性放射自显影图。（c和d）根据（c）雄性和（d）雌性的放射自显影计算出的AdU。条形图表示n=5至9个人PVN中的平均±SEM AdU*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ****P（P）< 0.0001. （e） ADX或假手术后2天，n=5至8只雄性小鼠PVN AVP mRNA的平均绝对水平±SEM。用ddPCR测定绝对AVP mRNA水平，并根据输入cDNA的数量进行表达**P（P）与对照组相比，ADX的雄性大鼠<0.01。3V，第三脑室；SON，视上核。
图3。
图3。
雄性和雌性小鼠ADX和GDX后PVN内神经肽基因表达的变化。使用ddPCR评估ADX'd和GDX'd雄性和雌性小鼠的PVN CRH和AVP mRNA水平，并与假手术对照组进行比较。（a和b）假小鼠、2天ADX和GDX或4天ADX与GDX（a）雄性或（b）雌性小鼠PVN CRH mRNA的绝对水平。（c）雄性或（d）雌性组的（c和d）AVP mRNA水平。将所有值归一化为输入cDNA的数量。每个条形代表4-6只小鼠的平均归一化基因表达±SEM*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01. 卵巢切除。
图4。
图4。
雄性小鼠ADX或ADX加GDX后2天，PVN内GC和CRH受体基因表达的变化。使用ddPCR评估ADX’或ADX’和GDX’雄性小鼠的PVN GR、MR和CRFR1 mRNA水平，并与假手术对照组进行比较。显示了PVN（a）GR、（b）MR或（c）CRFR1的mRNA绝对水平，并将其归一化为输入cDNA的数量。每个条代表n=5至9只小鼠的平均标准化基因表达±SEM*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图5。
图5。
雄激素或雌激素治疗对Crh公司ADX'd和GDX'd雄性PVN内的基因表达。（a） 在连续2天每天给予TP（1 mg/kg BW，s.c.）、DHTP（1或10 mg/kg BW，s.c..）或溶媒的2天ADX'd和GDX'd雄性小鼠中测量PVN CRH mRNA水平。（b） 在同样给予EB（25或250μg/kg BW，皮下注射）的雄性小鼠ADX和GDX后2天测量PVN CRH mRNA水平，3β-二醇P（1 mg/kg BW，s.c.）或溶媒，每天服用2天。显示了PVN CRH mRNA的平均绝对水平归一化为n=5至7只动物的输入cDNA±SEM数量*P（P）< 0.05; **P（P）<0.01。
图6。
图6。
CRH神经元中AR的表达。（a） 大脑切片的代表性显微照片Crh-IRES-Cre；Ai14号机组显示了含有前部PVN（Bregma−0.83 mm）和BNSTav（Bregga 0.13 mm）并免疫标记AR的雄性小鼠。（左）CRH:td两个脑区的番茄神经元；（中间）AR-ir；和（右）以×20放大倍数合并图像。放大的插图突出了CRH:td番茄和AR-ir的共表达，这在BNST中存在，但在PVN中不存在。开放三角形表示CRH:td番茄神经元表达AR-ir。比例尺，50μm。STMV和STLV统称为BNSTav，虚线表示每个区域的边界。（b） 显示了3只小鼠PVN和BNSTav中CRH:td番茄神经元（td）共表达AR-ir的平均±SEM百分比。3V，第三脑室；ac，前连合；STLV，终纹床核，侧裂，腹侧部；STMV，终纹床核，内侧分裂，腹侧部。
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