The vascular bone marrow niche influences outcome in chronic myeloid leukemia via the E-selectin - SCL/TAL1 - CD44 axis

doi:10.3324/haematol.2018.212365

.2020年1月；105(1):136-147.

doi:10.3324/haematol.2018.212365。 Epub 2019年4月24日。

血管性骨髓生态位对慢性粒细胞白血病预后的影响通过E-选择素-SCL/TAL1-CD44轴

附属公司

¹Georg-Speyer-Haus，德国法兰克福肿瘤生物学和实验治疗研究所。
²输血医学研究所DRK-Blutspendedienst Baden-Württemberg-Hessen，Frankfurt am Main，Germany。
^三德国法兰克福歌德大学分子医学中心心血管再生研究所。
⁴德国哥廷根马克斯·普朗克生物物理化学研究所生物分析质谱组。
⁵美国华盛顿州西雅图生物统计学临床研究部弗雷德·哈钦森癌症研究中心。
⁶德国曼海姆血液学和肿瘤学研究所。
⁷德国曼海姆海德堡大学曼海姆大学医院血液和肿瘤科。
⁸德国法兰克福歌德大学血液/肿瘤内科。
⁹德国癌症研究中心和德国癌症协会，德国海德堡。
¹⁰弗雷德·哈钦森癌症研究中心，临床研究部，血液科，华盛顿大学医学中心，西雅图，美国。
¹¹Georg-Speyer-Haus，德国法兰克福肿瘤生物学和实验治疗研究所krause@gsh.uni-frankfurt.de。
¹²法兰克福约翰·沃尔夫冈·歌德大学医学院。
¹³法兰克福癌症研究所，德国法兰克福。

PMID： 31018977
PMCID公司： PMC6939533型
内政部： 10.3324/血液.2018.212365

血管性骨髓生态位对慢性粒细胞白血病预后的影响通过E-选择素-SCL/TAL1-CD44轴

帕里玛拉·索尼卡·戈达瓦西等。血液学. 2020年1月.

.2020年1月；105(1):136-147.

doi:10.3324/haematol.2018.212365。 Epub 2019年4月24日。

附属公司

¹Georg-Speyer-Haus，德国法兰克福肿瘤生物学和实验治疗研究所。
²输血医学研究所DRK-Blutspendedienst Baden-Württemberg-黑森，法兰克福，德国。
^三德国法兰克福歌德大学分子医学中心心血管再生研究所。
⁴德国哥廷根马克斯·普朗克生物物理化学研究所生物分析质谱组。
⁵美国华盛顿州西雅图生物统计学临床研究部弗雷德·哈钦森癌症研究中心。
⁶德国曼海姆血液学和肿瘤学研究所。
⁷德国曼海姆海德堡大学曼海姆大学医院血液科和肿瘤科。
⁸德国法兰克福歌德大学血液/肿瘤内科。
⁹德国癌症研究中心和德国癌症协会，德国海德堡。
¹⁰弗雷德·哈钦森癌症研究中心，临床研究部，血液科，华盛顿大学医学中心，西雅图，美国。
¹¹Georg-Speyer-Haus，德国法兰克福肿瘤生物学和实验治疗研究所krause@gsh.uni-frankfurt.de。
¹²法兰克福约翰·沃尔夫冈·歌德大学医学院。
¹³法兰克福癌症研究所，德国法兰克福。

PMID： 31018977
PMCID公司： PMC6939533型
内政部： 10.3324/血液.2018.212365

摘要

骨髓内皮细胞和血管内皮细胞为白血病细胞提供了避难所。在小鼠慢性粒细胞白血病（CML）中，白血病细胞上的CD44和骨髓内皮上的E-选择素是白血病干细胞移植的重要介质。我们假设，与单独使用伊马替尼治疗相比，CML起始细胞与骨髓内皮上E-selectin的非粘附性可能导致CML中白血病干细胞的更好根除。事实上，这里我们表明，联合使用E-选择素抑制剂GMI-1271和伊马替尼，通过减少白血病细胞与骨髓内皮细胞的接触时间，延长CML小鼠的生存期。BCR-ABL1的非粘附性⁺细胞导致细胞周期进程增加，造血转录因子和原癌基因表达增加Scl/Tal1号机组在白血病起始细胞中。我们认为SCL/TAL1是BCR-ABL1的间接磷酸化靶点，也是CD44表达的负转录调节器。我们显示增加了SCL/TAL1表达与人类慢性粒细胞白血病的预后改善有关。这些数据表明，BCR-ABL1特异的细胞内途径通过调节粘附分子导致与血管生态位的相互作用发生改变，这可能在未来用于治疗。

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数字

**图1。**
E选择素的抑制影响慢性粒细胞白血病小鼠的生存。（A）代表性双光子体内未辐照Rag-2骨髓（BM）颅骨的显微图像^−/−CD47细胞^−/−IL-2受体γ^−/−小鼠注射200000-500000未分类的人类慢性粒细胞白血病（CML）细胞[来自外周血（PB）或骨髓]，标记CMTMR（橙色；白色箭头），2小时前体内显微镜检查。血管通过注射右旋糖酐-FITC（每次注射1毫克）可视化，而骨骼由于二次谐波产生而显示为蓝色。比例尺代表50 mm。（B）接触时间（秒），由体内显微镜下，在颅骨内皮和来自一名用CMTMR标记并注射到载体或GMI-1271（20mg/kg/剂量）处理的未照射Rag-2的患者的PB的人类未分选CML细胞之间^−/−CD47细胞^−/−IL-2受体γ^−/−老鼠(*P（P）*<0.0001,t吨-测试）。小鼠在移植前2小时接受了载体或GMI-1271治疗。（C）在载体存在的情况下，未分类的人类CML细胞从PB或BM粘附到E-选择素涂层孔（50000个CML细胞/孔）的粘附（表现为折叠变化）与.GMI-1271(*P（P）*=0.001,t吨-试验）（n=5）。不同的符号表示单个患者。实验一式两份。（D）从移植后第9天开始，BCR-ABL1转导BM的Balb/c受体经载体（黑色实线）、20 mg/kg/剂量的GMI-1271腹腔注射（长灰色虚线）、100 mg/kg伊马替尼口服（黑点）以及伊马替尼和GMI-127联合用药（短灰色虚线。每天服用溶媒和伊马替尼，同时每天服用两次GMI-1271。伊马替尼或伊马替尼加GMI-1271治疗的小鼠之间的存活率差异具有统计学意义(*P（P）*=0.028，对数秩检验，n=15）。（E） CMTMR-标记GFP与内皮的距离（mm）⁺（BCR-ABL1⁺)林⁻通过静脉注射将患有CML样疾病的FVB小鼠的细胞（200000）移植到Tie2-GFP小鼠（FVB背景）中，并通过体内注射后19小时显微镜检查[*P（P）*=0.001，方差分析/（ANOVA）；Tukey测试]。图像分析由ImageJ完成。（F） GFP百分比⁺（BCR-ABL1⁺)林⁻c-套件⁺Sca-1型⁺归宿于BM的总白细胞(*P（P）*=0.03,t吨-试验）或脾脏(*P（P）*=0.048,t吨-移植后18小时（n＝4），用载体（黑色）或GMI-1271（白色）处理的小鼠的血清（试验）。总计2.5×10⁶注射未分类的BCR-ABL1转导细胞。（G，H）Southern blot显示了不同的前病毒整合位点，因此，BCR-ABL1转导BM的Balb/c受体的脾脏中的疾病克隆性（死亡时采集，如图1D所示），这些患者接受了载体（1-4道）、伊马替尼（5-9道）、GMI-1271（10-14道）或伊马替尼加GMI-127l（15-19道）的治疗（G）和疾病克隆性（H）。伊马替尼和伊马替尼加GMI-1271治疗的受体之间的疾病克隆性差异，作为白血病起始克隆植入的衡量标准，具有统计学意义(*P（P）*=0.007，方差分析；Tukey测试）。数据表示为平均值±标准偏差。

**图2。**
抑制E-选择素导致*Scl/Tal1号机组*在BCR-ABL1中⁺白血病起始细胞。（A）示意图*在体外*粘附试验，其中20000 GFP⁺（BCR-ABL1⁺)林⁻c-套件⁺用载体、GMI-1271、伊马替尼或GMI-1271+伊马替尼联用药物治疗的慢性粒细胞白血病小鼠的骨髓细胞，在相应药物存在下，用重组E-选择素进行6小时的细胞贴壁（B）粘附GFP的百分比⁺（BCR-ABL1⁺)林⁻c-套件⁺在载体（黑色）、20 mM GMI-1271（深灰色）、10 mM伊马替尼（浅灰色）或伊马替尼加GMI-127（白色）和几个清洗步骤存在的情况下，在重组E-selectin上培养6小时后，检测总细胞的数量，并根据活细胞的数量进行标准化。每个孔有两万个细胞，一式三份。与溶媒相比，使用GMI-1271或伊马替尼加GMI-127l治疗后，粘附细胞的百分比降低[*P（P）*=0.02或*P（P）*分别=0.029，方差分析（ANOVA）；Tukey检验，n=4]。（C）的相对表达式*Scl/Tal1号机组*在所有GFP中⁺（BCR-ABL1⁺)林⁻c试剂盒⁺在载体（黑色）、GMI-1271（深灰色）、伊马替尼（浅灰色）或伊马替尼加GMI-127l（白色）存在下，将细胞接种在重组E-选择素上，如（A）和（B）所示。的表达式*Scl/Tal1号机组*与经载体处理的细胞相比，GMI-1271处理的细胞中的细胞数量显著增加(*P（P）*=0.017，方差分析；Tukey检验，n=3）。BM：骨髓；CML：慢性粒细胞白血病；qPCR：实时聚合酶链反应。

**图3。**
Scl/Tal1调节CD44表达。（A）火山图显示K562细胞敲除后上调或下调的基因*SCL/TAL1*相对于作为控件的lacZ的击倒。x轴表示褶皱变化，y轴表示−对数₁₀ *P（P）*值。橙色和蓝色突出显示的区域分别显示了2倍的上调和下调基因*P（P）*值≤0.05。CD44已圈出。（B，C）的相对表达式*CD44细胞*K562细胞感染*SCL/TAL1*shRNA-表达或空矢量控制(*P（P）*=0.0001,t吨-测试）（B）或空矢量控制-或*SCL/TAL1*-过表达慢病毒(*P（P）*<0.0001,t吨-测试）（C）。（D）转染空载体（对照，黑色）或表达*CD44细胞*仅调节元件[*P（P）*=0.039，方差分析（ANOVA）；Tukey测试]，或相同*CD44细胞*-调节元件转染K562细胞*SCL/TAL1*-过表达慢病毒(*P（P）*=0.02，方差分析；Tukey试验）或用两种不同的sh转导*SCL/TAL1*-表达慢病毒(*P（P）*=0.049和*P（P）*=0.072，方差分析；Tukey检验，n=4）。（E） SCL/TAL1与*CD44细胞*使用抗SCL/TAL1（白色）或对照IgG（黑色）抗体和四种不同的染色质免疫沉淀测定法测量用载体或伊马替尼处理的K562细胞中的调节元件*CD44细胞*引物对（P1-P4）。（F） BCR-ABL1转导骨髓（BM）（实线）或BCR-ABL-1转导骨髓与空载体（虚线）共转导或与空载体共转导的Balb/c受体的Kaplan-Meier型生存曲线*Scl/Tal1号机组*-过表达慢病毒（虚线）(*P（P）*=0.013，对数秩检验，n=8）。（G） BCR-ABL1上CD44的中位荧光强度（MFI）⁺CD11b型⁺BCR-ABL1转导BM（黑色）或BCR-ABL2转导的BM与空载体（黑色）共转导或与*Scl/Tal1号机组*-过度表达向量（白色），如（F）所示(*P（P）*=0.031,t吨-试验，n=6）。

**图4。**
CD44与E-选择素的结合影响BCR-ABL1的细胞周期⁺细胞。（A）代表性双光子体内注射1×10的未照射Tie2-GFP小鼠颅骨骨髓的显微图像⁶排序BCR-ABL1⁺BaF3细胞，标记CMTMR（橙色），2小时前体内显微镜检查。由于二次谐波的产生，骨骼显示为蓝色。比例尺代表50 mm。（B）接触时间（秒），由体内颅骨内皮和BCR-ABL1之间的显微镜检查（A）⁺或BCR-ABL1⁺CD44过表达BaF3细胞，用CMTMR标记并注射到未照射的Tie2-GFP小鼠中(*P（P）*<0.001，t吨-试验，n=3）。（C） Ki67对血清缺乏的BaF3细胞进行细胞周期分析，其中BCR-ABL1和CD44共表达于E-selectin涂层板上，并用载体、GMI-1271、伊马替尼或GMI-1271+伊马替尼联用处理。GFP的百分比⁺（BCR-ABL1⁺)显示了细胞周期G0、G1或G2-S-M期的细胞总数。这些差异在统计学上并不显著。（D，E）通过Ki67染色进行细胞周期分析-缺乏血清的非粘附（D）或粘附（E）BCR-ABL1⁺BaF3细胞被镀在E-selectin涂层板上，并用载体、GMI-1271、伊马替尼或GMI-1271+伊马替尼联用处理。GFP的百分比⁺（BCR-ABL1⁺)示出了在细胞周期的不同阶段中的总细胞。共培养了7万个细胞，并允许其粘附6小时（n=3）。BCR-ABL1中CDK6（F）和p16（G）的（F，G）校正总细胞荧光（CTCF）⁺在有载体或GMI-1271存在的情况下进行粘附试验时，将BaF3细胞镀在E-selectin上。共培养了7万个细胞（n=3）。（H） Ki67培养GFP进行细胞周期分析⁺（BCR-ABL1⁺)林⁻c-套件⁺移植后第14天，用载体、GMI-1271、伊马替尼或GMI-1271+伊马替尼联用治疗慢性粒细胞白血病Balb/c小鼠的细胞。GFP的百分比⁺（BCR-ABL1⁺)林⁻c-套件⁺显示了细胞周期G0、G1或G2-S-M期的细胞总数(*P（P）*所示值，方差分析；Tukey试验，n=5）。

**图5。**
CD44的表达受BCR-ABL1的影响。（A）载体或10mM伊马替尼治疗后，用空载体转导的BaF3细胞上CD44的中位荧光强度（MFI）或E-selectin上的BCR-ABL1[*P（P）*所示值，方差分析（ANOVA）；Tukey试验，n=3]。（B） BCR-ABL1非粘附和粘附部分CD44的MFI（折叠变化）⁺用载体、GMI-1271、伊马替尼或GMI-127l和伊马替尼经处理后的BaF3细胞归一化为载体(*P（P）*=0.005（对于车辆）与GMI-1271加伊马替尼，方差分析；Tukey试验，n=4）。

**图6。**
BCR-ABL1通过pAKT调节SCL/TAL1-结合CD44调节元件。（A）用载体、伊马替尼（10mM）、PI3激酶抑制剂wortmannin（20mM）或AKT抑制剂MK-2206（20mM）处理的K562细胞裂解物的免疫印迹，并用SCL/TAL1、pSCL/TAL1-T90、pSCL/TAL1S122、AKT、pAKT和层粘连蛋白的抗体探测。分子量如图所示。免疫印迹是三个独立实验的代表。（B-D）使用细胞培养中氨基酸的三重稳定同位素标记（SILAC）和轻、中或重标记细胞，对K562细胞进行定量质谱（MS），用载体（二甲基亚砜，DMSO）、伊马替尼或AKT抑制剂MK-2206处理0、2或4小时。处理后，混合不同标记的细胞，然后进行MS分析。（B）平均MS1光谱显示在AKT抑制的细胞中SCL/TAL1上携带pS122的肽“oxMVQLpSPPAPAAPGR”的SILAC三重态。箭头表示精氨酸上中等（+6 Da）或重（+10 Da）SILAC标记产生的质量增量。SILAC三联体的相对强度揭示了AKT抑制过程中肽磷酸化水平的变化。（C，D）MS后提取离子色谱（XIC）下的区域，通过三重SILAC标记（B）中的细胞，显示伊马替尼（10 mM）（C）和AKT抑制剂MK-2206（20 mM）抑制后pSCL/TAL1 S122的相对丰度。

**图7。**
SCL/TAL1影响人类慢性粒细胞白血病的预后。（A，B）的增量Ct值*CD44细胞*和*SCL/TAL1*健康人（n=10）（A）或慢性粒细胞白血病（CML）患者（n=11）（B）的外周血白细胞中。（C，D）相对*SCL/TAL1*（C）和*CD44细胞*（D）慢性粒细胞白血病慢性期（CP）（圆形）、加速期（AP）（方形）或急变期（BC）（三角形）患者未分类骨髓细胞中的表达与.正常人CD34⁺单元格（倒置三角形）。将每个样本的基因表达归一化为CP样本中的平均表达，并显示在日志上₁₀比例尺。的表达式*SCL/TAL1*CP中CML显著低于人类CD34⁺健康人的细胞[*P（P）*=0.042，方差分析（ANOVA）；Tukey测试]。（C）以及*CD44细胞*BC显著高于CP CML(*P（P）*<0.0001，方差分析；Tukey测试。CP，n=42；AP，n=17；BC，n=31；正常CD34⁺细胞，n=6）（D）。（E）之间的负相关*SCL/TAL1型*和*CD44细胞*CD34中的表达⁺McWeeney研究的CP CML患者（n=59）的分类样本等. (*P（P）*=0.002，相关系数−0.40）。标准化日志₂-显示了转换后的表达式。复发概率的（F，G）Kaplan-Meier型曲线(*P（P）*=0.033，log-rank检验）（F）或无复发生存率(*P（P）*=0.024，log-rank检验）（G）根据低或高表达*SCL/TAL1*（n=37）。

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中的注释

确定靶向慢性髓系白血病干细胞的生态位相互作用。
Mitchell R、Copland M。 Mitchell R等人。血液学。2020年1月；105(1):2-4. doi:10.3324/haematol.2019.234898。血液学。2020 PMID：31894093 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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血管性骨髓生态位对慢性粒细胞白血病预后的影响通过E-选择素-SCL/TAL1-CD44轴

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