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.2019年3月21日13时108分。
doi:10.3389/fncel.2019.00108。 2019年eCollection。

抗坏血酸促进坐骨神经挤压伤后神经再生

李霞（Lixia Li） 1 2 三, 李媛媛 1 2, 范志浩 1 2, 王祥海 1 2 三 4, 李振林 1 2, 金坤文 1 2, 邓俊尧 1 2, 丹丹滩 1 2, 潘梦洁 1 2, 胡晓芳 1 2 三, 张浩文 1 2, 黎慕华 1 2, 郭嘉松 1 2 三 4
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抗坏血酸促进坐骨神经挤压伤后神经再生

李霞（Lixia Li）等。 前细胞神经科学. .

摘要

抗坏血酸（AA）是一种基本的微量营养素，多年来一直安全地用于临床。本研究表明AA在促进神经再生方面具有意想不到的作用。利用小鼠坐骨神经挤压损伤模型，我们发现AA可以显著促进早期[损伤后3天（dpi）]轴突再生，这一发现是通过免疫染色和免疫印迹法检测GAP-43和SCG10抗体发现的。在损伤后第28天，组织形态计量学评估表明，AA治疗增加了受损神经再生轴突的密度、大小和髓鞘化，缓解了腓肠肌的肌萎缩。此外，各种行为测试和电生理测试的结果表明，AA治疗可显著减轻运动和感觉行为以及神经传导中由神经损伤引起的功能缺陷。通过一系列实验，研究AA对参与神经再生过程的三种细胞（神经元、雪旺细胞和巨噬细胞）的影响，进一步探讨AA在神经再生中的潜在机制。总的来说，数据表明，AA处理培养的背根神经节神经元导致突起生长增加和RhoA表达降低，RhoA是神经再生的重要抑制因子。在SC中，AA增强了增殖、吞噬作用和神经营养素的表达。同时，AA处理也改善了巨噬细胞的增殖、迁移、吞噬作用和抗炎极化。总之，本研究表明，AA治疗可以促进受损周围神经的形态和功能恢复，这可能是由于AA对神经元、SCs和巨噬细胞的生物效应，而这些细胞是参与神经损伤和再生的三种最重要的细胞。

关键词：雪旺细胞；抗坏血酸；巨噬细胞；神经再生；神经元；周围神经损伤。

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数字

图1
图1
GAP43和SCG10免疫染色及Western blotting显示，抗坏血酸（AA）在坐骨神经挤压伤后早期促进受损轴突的再生。（A–C）假手术组3dpi时GAP43免疫染色坐骨神经纵行切片的代表性样本（A），生理盐水组（B）、和AA组（C）.星号代表病变部位。（D、E）显示受损坐骨神经远端干GAP43蛋白水平的统计分析的Western blot和示意图(n个= 3, *P（P）< 0.05).（F、G）假手术组SCG10-免疫染色坐骨神经纵行切片的代表性样本（F），生理盐水组（G）、和AA组（H）.星号代表病变部位。（I，J）显示受损坐骨神经远端干SCG10蛋白水平的统计分析的Western blot和示意图(n个=每次试验3*P（P）< 0.05).
图2
图2
NF（Neurofilament，red）和MBP（Myelin Basic Protein，green）双重免疫组织化学和透射电镜（TEM）显示，28天时，AA可促进受损坐骨神经远端的轴突再生和髓鞘再形成。代表性样品来自（A）1–A三)假手术组，（B）1–B类三)生理盐水组，以及（C）1–C三)AA组。（D）神经横截面中NF-阳性轴突的数量(n个= 6, *P（P）< 0.05).（E）各组有髓轴突MBP/NF比值(n个= 6, *P（P）< 0.05).（F–H）典型的TEM图像显示轴突及其髓鞘。（I–K）G比率的量化（一），轴突区（J）和轴突面积分布(K（K）;n个= 4, *P（P）< 0.05).
图3
图3
腓肠肌的组织形态计量学显示AA可缓解目标肌肉的肌萎缩。（A–C）28dpi时收集的各组腓肠肌血红素染色横切面的代表性图像。（D）每组肌纤维面积的量化(n个= 10, *P（P）< 0.05).
图4
图4
AA在28 dpi时促进坐骨神经损伤后的功能恢复。（A）步态分析结果显示坐骨神经功能指数（SFI）。（B）Rotarod分析结果显示小鼠停留在旋转杆上的时间。（C）热板测试结果显示从热板中取出延迟。（D–F）三组患者各自的复合肌肉动作电位（CMAP）图像。（G、H）CMAP潜伏期和振幅的量化(n个＝10*P（P）< 0.05; N.D.表示没有显著差异）。
图5
图5
AA促进培养的背根神经节（DRG）神经元的突起生长并减轻RhoA的表达。（A、B）Tuj1对培养神经元的代表性图像进行免疫染色，以显示神经突。（C、D）两组神经突起长度和数量的比较如下(n个= 3, *P（P）< 0.05).（E–G）免疫荧光和定量分析表明AA组RhoA的免疫强度显著降低(n个= 3, *P（P）< 0.05).
图6
图6
AA促进雪旺细胞（SCs）的增殖、吞噬和神经营养因子分泌，但不影响SCs的迁移在体外.（A、B）各组BrdU免疫荧光染色的代表性图像。用DAPI（蓝色）标记总细胞。（C、D）BrdU和WST分析的定量分析(n个= 3, *P（P）< 0.05).（E、F）代表性图像显示各组迁移的SC（箭头）（箭头表示膜上的微孔）。（G）统计显示两组之间没有显著差异(n个=3，N.D.表示无显著差异）。（高-中）显示细胞内摄入的荧光蛋白（绿色）的图像。用CNPase免疫细胞化学（红色）鉴定SCs。（N）定量分析每个细胞的荧光位置数量(n个= 3, *P（P）< 0.05).（O）蛋白质斑点和（P）它们的定量显示了神经营养因子的表达水平(n个= 3, *P（P）< 0.05).
图7
图7
AA促进SC增殖体内.（A–H）S100（红色）和ki67（绿色）双重免疫染色的代表性图像显示各组中增殖的SC（箭头）。（一）S100阳性细胞数量的定量分析(n个= 3, *P（P）< 0.05).（J）各组ki67/S100的比率(n个= 3, *P（P）< 0.05).
图8
图8
AA促进巨噬细胞的增殖、迁移、吞噬能力和M2极化，但抑制M1极化在体外.（A、B）BrdU免疫荧光染色图像（红色）。细胞核标记DAPI（蓝色）。（C、D）BrdU和WST分析定量的统计分析(n个= 3, *P（P）< 0.05).（E–G）图像和定量显示两组中迁移的巨噬细胞(n个= 3, *P（P）< 0.05).（高-中）巨噬细胞摄取的脂质体的典型图像（ED1阳性）。（N）定量分析每个巨噬细胞的荧光蛋白沉积数量(n个= 3, *P（P）< 0.05).（O–U）代表性图像和定量分析表明，与对照组相比，AA组M1型巨噬细胞的数量减少（R）而AA治疗组的M2巨噬细胞数量增加(V（V）;n个= 4, *P（P）< 0.05).
图9
图9
AA促进巨噬细胞增殖体内.（A–H）f4/80（红色）和ki67（绿色）双重免疫组化的代表性图像显示各组中的增殖巨噬细胞（箭头）。（一）f4/80阳性细胞数量的定量分析(n个= 3, *P（P）< 0.05).（J）各组ki67/f4/80的比率(n个= 3, *P（P）< 0.05).
图10
图10
AA抑制巨噬细胞的M1极化，但促进M2极化体内.（A–F）每组f4/80（红色）和iNOS（绿色）双重免疫组化的代表性图像。（G–L）每组f4/80（红色）和CD163（绿色）双重免疫组化的代表性图像。（百万）各组iNOS/f4/80的比值(n个= 3, *P（P）< 0.05).（N）各组CD163/f4/80比值(n个= 3, *P（P）< 0.05).（O–Q）显示受伤坐骨神经远端干iNOS和CD163蛋白水平的蛋白质印迹和统计分析示意图(n个= 3, *P（P）< 0.05).
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    1. Chang I.A.、Lim H.D.、Kim K.J.、Shin H.、Namgung U.（2016年）。补阳还五汤增强受损坐骨神经轴突再生。J.乙烯利。194, 626–634. 10.1016/j.jep.2016.10.053-内政部-公共医学
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