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.2019年6月1:87:73-82。
doi:10.1016/j.niox.2019.03.005。 Epub 2019年3月13日。

运动训练增强慢性心力衰竭大鼠室旁核神经元一氧化氮合酶二聚体

Neeru M Sharma公司 1, 刘雪飞 2, 塔姆拉·卢埃林 2, 桂田贤一 2, Kaushik P帕特尔 2
附属公司

运动训练增强慢性心力衰竭大鼠室旁核神经元一氧化氮合酶二聚体

Neeru M Sharma公司等。 一氧化氮. .

摘要

运动训练（ExT）是一种公认的非药物疗法，可改善慢性心力衰竭（CHF）患者的健康和生活质量。由于自主神经系统的不平衡，交感冲动过度是CHF的特征。室旁核（PVN）中的神经元一氧化氮合酶（nNOS）产生一氧化氮（NO•），众所周知，一氧化氮调节交感神经张力。之前我们已经证明，在CHF期间，nNOS的催化活性二聚体形式显著降低，同时nNOS（PIN）表达的蛋白抑制剂增加，PIN是一种将二聚nNOS分解为单体并促进其降解的蛋白。nNOS的二聚还需要（6R）-5,6,7,8-四氢生物蝶呤（BH4）来保持稳定性和活性。先前，我们已经证明ExT改善了PVN中NO介导的交感神经抑制；然而，其分子机制尚不明确。我们假设；ExT通过消除CHF大鼠PVN中PIN的变化，增加nNOS的水平和催化活性形式，从而恢复交感神经驱动。通过冠状动脉结扎在成年雄性Sprague-Dawley大鼠中诱导CHF，该方法可靠地模拟心肌梗死患者的CHF。手术4周后，Sham和CHF大鼠接受为期3周的渐进式跑步机运动。ExT显著降低CHF大鼠PVN中PIN的表达，增加nNOS的二聚体/单体比率（p<0.05）。此外，我们发现GTP环水解酶1（GCH1）表达降低：CHF大鼠PVN中BH4生物合成的一种速率限制酶，这表明BH4可用性降低可能也有助于nNOS二聚体降低。有趣的是，CHF诱导的GCH1表达下降随着ExT的增加而增加。我们的研究结果表明，ExT纠正了PVN中PIN和GCH1的表达下降，nNOS的二聚体/单体比率增加，这可能导致NO•生物利用度增加，从而改善CHF期间激活的交感驱动。

关键词：BH4；运动训练；PIN码；室旁核；无操作系统。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突。

数字

图1。
图1。
四组大鼠的基线肾交感神经活动（RSNA）、平均动脉压（MAP）和心率。（A） 每个实验组（B）单个大鼠的原始记录片段平均为基础RSNA*与Sham相比，P<0.05，#与CHF相比P<0.05。
图2。
图2。
Sham和CHF大鼠PVN对7-NI微量注射的RSNA、MAP和HR反应。（A） 在PVN中微量注射不同剂量的7-NI后，RSNA、（B）MAP和（C）HR的平均变化*与相同剂量7-NI的假手术组相比，P<0.05。六个独立实验的数值为平均值±SE。血清nNOS磷酸化的Western blot分析847和Ser1417在Sham和CHF大鼠的PVN中。nNOSpS的（D，F）代表性Western blot（E，G）密度分析847和nNOSpS1412归一化为PVN中的Actin和总nNOS。数值为SEM平均值（每组5-6只大鼠）*与Sham相比P<0.05。
图3。
图3。
ExT恢复CHF PVN中的PIN表达。四组大鼠PVN中PIN的Western blot分析：Sham-SED、Sham-ExT、CHF-SED和CHF-ExT。数值为平均值±SEM（每组5只大鼠）*P<0.05 vs.Sham，#与CHF相比P<0.05。（C） 经PIN染色的PVN的代表性免疫荧光显微照片。绿色：PIN，比例尺：100μm。（D） PVN中PIN免疫荧光染色的定量。数值为平均值±SEM（每组n=3只大鼠）*与Sham相比P<0.05，#与CHF相比P<0.05。
图4。
图4。
ExT恢复CHF PVN中BH4、BH2水平和GCH1表达。（A） 用ELISA测定PVN裂解物中BH4（B）BH2的水平，并以μg蛋白质表示*与Sham相比，P<0.05，#P<0.05 vs.CHF值为平均值±SEM（n=5-7只/组，*P<0.05）四组大鼠PVN中GCH1的Western blot分析（C）标准化为肌动蛋白的GCH1代表性Western blot（D）密度测定分析。数值为平均值±SEM（每组4只大鼠）*P<0.05 vs.Sham，#与CHF相比P<0.05。
图5。
图5。
ExT恢复CHF PVN中nNOS的催化活性形式。（A） 四组大鼠PVN中nNOS单体和二聚体的估算：Sham-SED、Sham-ExT、CHF-SED和CHF-ExT。LT-PAGE在冷藏室中分离出二聚体和单体nNOS，并使用抗nNOS抗体进行免疫印迹观察。（A） 单体和二聚体蛋白水平的代表性LT-PAGE印迹（B）密度分析，以二聚体与单体的比率表示。数值为平均值±SEM（每组4-6只大鼠）*与Sham相比，P<0.05，#与CHF相比P<0.05。
图6。
图6。
ExT后PVN中NO生物利用度增加的拟议分子机制。在CHF中，PIN因Ang II水平和AT增加而过度表达1PVN中的受体。CHF中PIN与nNOS的结合会破坏nNOS二聚体的稳定性，这会通过干扰组装或有利于单体化的二聚体稳定性使nNOS催化失活。进一步降低GCH1表达降低BH4水平。这导致CHF大鼠PVN中nNOS催化活性水平降低。nNOS水平降低会降低CHF期间PVN中NO•的生成，从而导致交感神经活动增加。ExT可改善CHF大鼠PVN中PIN水平升高、GCH1和BH4水平降低以及血管紧张素原机制降低，从而恢复活性nNOS二聚体。
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