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.2019年2月20日7:5。
doi:10.1038/s41413-018-0041-8。 2019年eCollection。

软骨下骨前成骨细胞中mTORC1的激活通过刺激骨硬化和CXCL12的分泌促进骨关节炎

创新林 # 1 2, 刘亮亮 # 1, 曾淳 # 1, 崔忠凯 三, 陈玉辉 1, 赖品玲 1 三, 王宏（Hong Wang） 1, 严绍 1, 张海燕 1, 张荣凯 1, Chang Zhao（张昭） 1, 杭芳 1, 蔡道璋 1, 白晓春 1 三
附属机构

软骨下骨前成骨细胞中mTORC1的激活通过刺激骨硬化和CXCL12的分泌促进骨关节炎

创新林等。 骨骼分辨率. .

中的勘误表

摘要

越来越多的证据表明异常的软骨下骨改建在骨关节炎（OA）的发展中起着重要作用。然而，软骨下骨形成是如何被激活的，以及软骨下骨转换增加促进OA期间软骨退化的机制尚不清楚。在这里，我们表明，来自OA患者和小鼠的软骨下骨前成骨细胞（Osterix+）中雷帕霉素复合物1（mTORC1）通路的机制靶点被激活。通过删除mTORC1上游抑制剂结节性硬化1，前成骨细胞中mTORC 1的组成性激活，诱导异常软骨下骨形成和硬化，对关节软骨完整性几乎没有影响，但加速了小鼠创伤后OA的发展。相反，通过破坏猛禽（mTORC1特异性成分）抑制前成骨细胞中的mTORC 1可减少小鼠软骨下骨形成和软骨退化，并减轻创伤后OA。从机制上讲，mTORC1的激活促进了成骨前细胞的扩张和Cxcl12的分泌，从而在OA期间诱导软骨下骨重塑和软骨退化。Cxcl12-中和抗体减少小鼠软骨退化并缓解OA。总之，这些发现表明软骨下成骨细胞中mTORC1的激活不足以诱导OA，但可以诱导软骨下异常骨形成和Cxcl12的分泌，以加速关节手术不稳定后的疾病进展。药物抑制该通路为OA治疗提供了一种有前景的治疗方法。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
前成骨细胞在ACLT OA小鼠软骨下骨中积累和激活。一, -bACLT OA小鼠胫骨关节软骨和软骨下骨矢状面代表性藏红O-固绿和H&E染色。比例尺，100μm。c（c）与假手术对照组相比，手术后2、6和12周OARSI得分。日期：， e（电子）ACLT术后2、6和12周小鼠胫骨软骨下骨中破骨细胞的TRAP染色和定量分析，并与假对照组进行比较。比例尺，50μm。（f），克Osterix的典型免疫组化图像及定量分析+ACLT术后2周、6周和12周小鼠胫骨软骨下骨中的前成骨细胞与假对照组的比较。比例尺，100μm。小时，我Osterix中Ki-67的免疫染色图像及定量分析+与假对照组相比，ACLT手术后2、6和12周小鼠胫骨软骨下骨中的前成骨细胞。方框区域在左上角放大。比例尺，100μm。AC，关节软骨；SCB，软骨下骨；GP，生长板。j个ACLT术后2周、6周和12周小鼠胫骨软骨下骨矢状截面的代表性三维重建显微CT图像与假对照组的对比。比例尺，1mm。k个，我软骨下骨中骨量的定量分析：骨体积/总体积（BV/TV）和骨密度（BMD）。数据显示为平均值±标准差，并通过Bonferroni事后检验进行单向方差分析。n个===========================================================================8, **P（P） < 0.01
图2
图2
在OA患者和失稳OA小鼠的软骨下骨前成骨细胞中，mTORC1被激活。一患者和OA小鼠胫骨软骨下骨组织中p-S6表达的Western blot分析。b，d日，e（电子）)p-S6的代表性免疫染色和定量分析+OA患者和OA小鼠胫骨软骨下骨细胞。比例尺，200μm。c（c），（f），克Osterix中p-S6的代表性免疫染色及定量分析+OA患者和OA小鼠胫骨软骨下骨中的前成骨细胞。方框区域在左上角放大。比例尺，100μm。SBP，软骨下骨板；BM，骨髓；AC，关节软骨；SCB，软骨下骨；GP，生长板。数据显示为平均值±标准差，并由学生的t吨测试或单向方差分析。n个 ≥8, **P（P） < 0.01
图3
图3
前成骨细胞中mTORC1的组成性激活诱导软骨下骨异常成骨，并促进小鼠骨关节炎。一，bOsterix中p-S6的代表性显微照片和免疫染色定量+Tsc1缺失后转基因小鼠胫骨软骨下骨中的前成骨细胞（ΔTsc1）与其同胞（Ctrl）的比较。c（c），d日Osterix中Ki-67的代表性显微照片和免疫染色定量+Tsc1缺失后转基因小鼠胫骨软骨下骨中的前成骨细胞（ΔTsc1）与其同胞（Ctrl）的比较。方框区域在上角放大。比例尺，100μm。AC，关节软骨；SCB，软骨下骨；GP，生长板。e（电子）对ΔTSC1假小鼠和ΔTSC1-ACLT小鼠的关节软骨和胫骨软骨下骨的矢状面进行代表性番红花O-Fast green和H&E染色，并与其同窝小鼠进行比较（Ctrl）。比例尺，100μm。（f）ΔTSC1假小鼠和ΔTSC1-ACLT小鼠胫骨软骨下骨矢状面的代表性三维重建显微CT图像，并与其同胞进行比较（Ctrl）。比例尺，1mm。克，小时软骨下骨中骨量的定量分析：骨体积/总体积（BV/TV）和骨密度（BMD）。我基于组织学分析的OARSI评分。数据显示为平均值 ± s.d.和Student’s分析t吨测试或双向方差分析。n个 ≥ 6, *P（P） < 0.05，以及**P（P） < 0.01
图4
图4
抑制前成骨细胞中的mTORC1信号可防止软骨下异常骨形成和骨关节炎的发展。一，bOsterix中p-S6的代表性显微照片和免疫染色定量+Raptor基因缺失后转基因小鼠胫骨软骨下骨中的前成骨细胞（ΔRaptor）与其同胞（Ctrl）的比较。c（c），d日Osterix中Ki-67的代表性显微照片和免疫染色定量+Raptor基因缺失后转基因小鼠胫骨软骨下骨中的前成骨细胞（ΔRaptor）与其同胞（Ctrl）的比较。方框区域在上角放大。比例尺，100μm。AC，关节软骨；SCB，软骨下骨；GP，生长板。e（电子）对ΔRaptor假小鼠和ΔRattor ACLT小鼠的关节软骨和胫骨软骨下骨的矢状面进行代表性番红花O-Fast green和H&E染色，并与其同窝小鼠进行比较（Ctrl）。比例尺，100μm。（f）ΔRaptor假小鼠和ΔRattor ACLT小鼠胫骨软骨下骨矢状截面的代表性三维重建显微CT图像，并与其同胞进行比较（Ctrl）。比例尺，1 mm。克，小时软骨下骨中骨量的定量分析：骨体积/总体积（BV/TV）和骨密度（BMD）。我基于组织学分析的OARSI评分。数据显示为平均值±标准差，并由学生的t吨测试或双向方差分析。n个 ≥ 6, **P（P） < 0.01和ns ≥ 0.05
图5
图5
软骨下前成骨细胞中mTORC1的激活产生Cxcl12以促进软骨细胞肥大分化MSCs成骨分化。一原代前成骨细胞中Cxcl12的Western blot和定量PCR分析。b–d日)ACLT术后6周，用ELISA法在原代前成骨细胞培养液或血清中评估Cxcl12。e（电子）CXCR4的代表性免疫染色和定量分析+ΔTSC1、Δ猛禽小鼠及其同胞（Ctrl）关节软骨和软骨下骨中的细胞。比例尺，100μm。CXCR4的定量分析+总软骨细胞中的细胞。（f），克用原代成骨细胞培养液和Cxcl12-中和抗体处理ADTC5细胞7天，定量PCR分析其Col2、ACAN、Col X、MMP-13 mRNA。小时，我对用原代成骨细胞CM和Cxcl12中和抗体处理7天的ADTC5细胞进行Col2、Col X、MMP-13和甲苯胺蓝染色的Western blot分析。j个用原代成骨细胞CM、重组小鼠Cxcl12或Cxcl12-中和抗体处理14天的ADTC5细胞，对Col 1α、Col X、MMP-13和茜素红染色进行Western blot分析。数据显示为平均值 ± s.d.和Student’s分析t吨测试和单向方差分析。n个 ≥ 8, **P（P） < 0.01
图6
图6
给予抗Cxcl12抗体可减轻ACLT小鼠软骨下骨重塑和关节软骨变性。一，b，d日，e（电子）Osterix中Cxcl12的代表性免疫染色及定量分析+ΔTSC1、Δ猛禽小鼠及其窝友软骨下骨和干骺端的前成骨细胞（Ctrl）。方框区域在角落放大。比例尺，100μm。AC，关节软骨；SCB，软骨下骨；GP，生长板；骨髓。c（c）用抗Cxcl12抗体或正常IgG给药6周的ΔTSC1小鼠的代表性藏红O-固绿、H&E染色、3D重建μ-CT图像和OCN、X型胶原和MMP-13免疫组织化学染色。比例尺，100μm（藏红O、H&E染色、OCN、X型胶原和MMP-13），1 mm（μ-CT）。（f）基于组织学分析的OARSI评分。克，小时关节软骨X型胶原和MMP-13的定量分析。我，j个软骨下骨中骨量的定量分析：骨体积/总体积（BV/TV）和骨密度（BMD）。k个OCN定量分析+胫骨软骨下骨中的成骨细胞。数据显示为平均值±标准差，并由学生的t吨测试。n个 ≥ 6, **P（P） < 0.01
图7
图7
OA发病时软骨下骨活性mTORC1升高的模型。在软骨下骨中，mTORC1被激活，以应对异常的机械负荷，从而诱导成骨细胞前异常增殖和Cxcl12分泌，促进软骨下骨形成和关节软骨退化，促进OA进展
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中的注释

  • mTORC1促进病理性骨软骨相互作用。
    麦克休·J。 麦克休·J。 国家风湿病研究所。2019年4月；15(4):190. doi:10.1038/s41584-019-0200-3。 国家风湿病研究所。2019 PMID：30842621 没有可用的摘要。

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