Fenofibrate Rescues Diabetes-Related Impairment of Ischemia-Mediated Angiogenesis by PPARα-Independent Modulation of Thioredoxin-Interacting Protein

doi:10.2337/db17-0926

.2019年5月；68(5):1040-1053.

doi:10.2337/db17-0926。 Epub 2019年2月14日。

非诺贝特通过PPARα非依赖性调节硫氧还蛋白相互作用蛋白拯救糖尿病相关缺血血管生成障碍

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州纽敦心脏研究所。
²澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学悉尼医学院。
^三南澳大利亚健康和医学研究所，澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德。
⁴澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德市阿德莱特大学阿德莱德医学院健康与医学院。
⁵澳大利亚新南威尔士州坎珀顿NHMRC临床试验中心。
⁶澳大利亚新南威尔士州坎珀顿皇家阿尔弗雷德王子医院心脏科。
⁷澳大利亚新南威尔士州纽敦心脏研究所mkcng@med.usyd.edu.au。

PMID： 30765336
内政部： 10.2337/db17-0926

非诺贝特通过PPARα非依赖性调节硫氧还蛋白相互作用蛋白拯救糖尿病相关缺血血管生成障碍

Jun Yuan先生等。糖尿病. 2019年5月.

.2019年5月；68(5):1040-1053.

doi:10.2337/db17-0926。 Epub 2019年2月14日。

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州纽敦心脏研究所。
²悉尼医学院，悉尼大学，悉尼，新南威尔士州，澳大利亚。
^三南澳大利亚健康和医学研究所，澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德。
⁴澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德市阿德莱特大学阿德莱德医学院健康与医学院。
⁵澳大利亚新南威尔士州坎珀顿NHMRC临床试验中心。
⁶澳大利亚新南威尔士州坎珀顿皇家阿尔弗雷德王子医院心脏科。
⁷澳大利亚新南威尔士州纽敦心脏研究所mkcng@med.usyd.edu.au。

PMID： 30765336
内政部： 10.2337/db17-0926

摘要

非诺贝特是一种过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）激动剂，可减少2型糖尿病患者的下肢截肢。然而，其机制尚不清楚。在本研究中，我们证明非诺贝特能显著减轻糖尿病引起的缺血介导血管生成障碍。在一个小鼠后肢缺血模型中，在野生型和PPARα基因敲除小鼠中，每天口服非诺贝特可以将糖尿病受损的血流恢复、足部运动、后肢毛细血管密度、血管直径和血管内皮生长因子信号恢复到非糖尿病水平，表明这些非诺贝特效应在很大程度上与PPARα无关。在体外，非诺比利亚酸（FFA）以PPARα非依赖性的方式挽救了高葡萄糖诱导的（25 mmol/L）内皮细胞迁移、小管生成和存活障碍。有趣的是，体内非诺贝特和体外FFA逆转了高葡萄糖诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的表达，这是一种精细的葡萄糖诱导基因，以前被确定为糖尿病相关新生血管损伤的关键介体。相反，TXNIP的腺病毒过度表达在体外消除了FFA对高血糖受损内皮细胞功能的恢复作用，表明FFA的作用是由TXNIP介导的。我们得出结论，非诺贝特在很大程度上通过对TXNIP的PPARα非依赖性调节，在缺血介导的血管生成中挽救了糖尿病损伤。因此，这些发现可以解释非诺贝特治疗糖尿病患者截肢减少的原因。

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