Increased lactate dehydrogenase activity is dispensable in squamous carcinoma cells of origin

doi:10.1038/s41467-018-07857-9

.2019年1月9日；10(1):91.

doi:10.1038/s41467-018-07857-9。

乳酸脱氢酶活性增加在鳞癌起源细胞中是不必要的

A弗洛雷斯^1 2 三, S桑多瓦尔-冈萨雷斯¹, R高桥⁴, 甲壳虫⁵, L萨特¹, 李伟⁶, C半径⁶, J H Joly（J H乔利）^7 三, N A格雷厄姆^7 三 8, H R克里斯托夫克^{9 10 11 12}, W E Lowry公司^{13 14 15 16 17}

附属公司

¹加州大学洛杉矶分校分子细胞与发育生物学系，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。
²加州大学洛杉矶分校再生医学博德中心，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。
^三美国加利福尼亚州洛杉矶南加州大学莫克家族化学工程与材料科学系，邮编90089。
⁴加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院皮肤科，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。
⁵加州大学洛杉矶分校生物化学系，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。
⁶加州大学洛杉矶分校药理学系，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。
⁷工程部，南加州大学，洛杉矶，90089，加利福尼亚州，美国。
⁸美国加利福尼亚州洛杉矶南加州大学诺里斯综合癌症中心，90089。
⁹加州大学洛杉矶分校生物化学系，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。HChristofk@mednet.ucla.edu。
¹⁰加州大学洛杉矶分校药理学系，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。HChristofk@mednet.ucla.edu。
¹¹加州大学洛杉矶分校分子生物学研究所，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。HChristofk@mednet.ucla.edu。
¹²乔森综合癌症中心，加州大学洛杉矶分校，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。HChristofk@mednet.ucla.edu。
¹³美国加州大学洛杉矶分校分子细胞与发育生物学系，邮编90095。blowry@ucla.edu。
¹⁴加州大学洛杉矶分校再生医学博德中心，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。blowry@ucla.edu。
¹⁵加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院皮肤科，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。blowry@ucla.edu。
¹⁶加州大学洛杉矶分校分子生物学研究所，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。blowry@ucla.edu。
¹⁷乔森综合癌症中心，加州大学洛杉矶分校，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。blowry@ucla.edu。

PMID： 30626875
预防性维修识别码： PMC6327029型
DOI（操作界面）： 10.1038/s41467-018-07857-9

乳酸脱氢酶活性增加在鳞癌起源细胞中是不必要的

A弗洛雷斯等。国家公社. 2019.

.2019年1月9日；10(1):91.

doi:10.1038/s41467-018-07857-9。

作者

附属公司

¹加州大学洛杉矶分校分子细胞与发育生物学系，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。
²加州大学洛杉矶分校再生医学博德中心，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。
^三美国加利福尼亚州洛杉矶南加州大学莫克家族化学工程与材料科学系，邮编90089。
⁴加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院皮肤科，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。
⁵加州大学洛杉矶分校生物化学系，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。
⁶加州大学洛杉矶分校药理学系，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。
⁷工程部，南加州大学，洛杉矶，90089，加利福尼亚州，美国。
⁸美国加利福尼亚州洛杉矶南加州大学诺里斯综合癌症中心，90089。
⁹加州大学洛杉矶分校生物化学系，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。HChristofk@mednet.ucla.edu。
¹⁰加州大学洛杉矶分校药理学系，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。HChristofk@mednet.ucla.edu。
¹¹加州大学洛杉矶分校分子生物学研究所，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。HChristofk@mednet.ucla.edu。
¹²乔森综合癌症中心，加州大学洛杉矶分校，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。HChristofk@mednet.ucla.edu。
¹³美国加州大学洛杉矶分校分子细胞与发育生物学系，邮编90095。blowry@ucla.edu。
¹⁴加州大学洛杉矶分校再生医学博德中心，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。blowry@ucla.edu。
¹⁵加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院皮肤科，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。blowry@ucla.edu。
¹⁶加州大学洛杉矶分校分子生物学研究所，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。blowry@ucla.edu。
¹⁷乔森综合癌症中心，加州大学洛杉矶分校，洛杉矶，90095，加利福尼亚州，美国。blowry@ucla.edu。

PMID： 30626875
预防性维修识别码： PMC6327029型
DOI（操作界面）： 10.1038/s41467-018-07857-9

勘误表in

作者更正：乳酸脱氢酶活性增加在鳞癌起源细胞中是不必要的。
Flores A、Sandoval-Gonzalez S、Takahashi R、Krall A、Sathe L、Wei L、Radu C、Joly JH、Graham NA、Christof k HR、Lowry WE。 Flores A等人。国家公社。2019年3月26日；10(1):1449. doi:10.1038/s41467-019-09435-z。国家公社。2019 PMID：30914644 免费PMC文章。

摘要

尽管许多治疗策略试图以有氧糖酵解为靶点来抑制肿瘤进展，但这些方法并没有产生有效的临床结果。小鼠鳞状细胞癌（SCC）可由毛囊干细胞（HFSCs）引发。HFSC利用有氧糖酵解，乳酸脱氢酶（Ldh）的活性对HFSC的激活至关重要。我们试图确定鳞状细胞癌中的Ldh活性是肿瘤发生的关键还是仅仅是起源细胞类型的标记。在HFSC介导的肿瘤发生中，Ldh活性的遗传消除或诱导对肿瘤发生没有影响，如通过数量、形成时间、增殖、体积、上皮-间充质转化、基因表达或免疫反应来测量。Ldha-null肿瘤通过代谢组学显示糖酵解代谢物水平显著降低，通过FDG-PET活体动物成像显示葡萄糖摄取显著降低。这些结果表明，起源于鳞癌的细胞不需要增加糖酵解活性来产生癌症。

PubMed免责声明

利益冲突声明

H.R.C.和W.E.L.是Pelage Pharmaceuticals的创始人，并持有该公司的股份。这项工作没有一项是由Pelage Pharmaceuticals或任何其他商业实体资助的。

数字

图1
Ldh活性与SCC肿瘤发生的相关性。血红素和伊红染色显示不同阶段鳞癌的组织学：低度乳头状瘤/角化棘皮瘤阶段、中度鳞癌和高度未分化鳞癌。比例尺，200 微米。b条原位Ldh活性测定强调了小鼠皮肤在*喀斯特*G12D系列/*第53页*介导HFSC形成SCC。紫色染色表示对照组皮肤（左上角；+米非司酮/-致癌刺激）与增生期（右上角；+米非司酮/-致癌刺激）、乳头状瘤期（左下角）和高级别SCC（右下角）的相对Ldh活性比例尺，200 微米。b条（右图）肿瘤发生指示阶段组织裂解液中的Ldh活性。每个条形代表每种肿瘤类型的平均活性，其中n个 = 24只动物每阶段6个肿瘤。显示为平均值 ± SEM.配对t吨进行了测试，第页 < 与对照组织相比，每种肿瘤类型显示0.05。**c（c）**通过LCMS从肿瘤发生的每个阶段的四个肿瘤（1-4）中提取并分析代谢物（共12只动物）。葡萄糖（Glc）和糖酵解中间水平显示为低级别肿瘤组的相对值。d日给动物腹腔注射[U-¹³C类₆]用代谢组学方法对不同阶段的肿瘤进行分离和描绘。通过LC-MS从四个肿瘤（1-4）中提取标记代谢物，并对其进行分析，这些肿瘤来自肿瘤发生的每个阶段（共12只动物）。热图描述了从U-13C-葡萄糖示踪剂标记的葡萄糖和糖酵解中间体的指示同位素的百分比。对于(**c（c）**)，误差条表示SD(n个 = 4个肿瘤）。对于(**c（c）**,d日), **P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01; ****P（P）*<0.001（学生）t吨测试

图2
Ldha的丢失不会影响肿瘤的发生、发展或病理。一的病理学*喀斯特*G12D系列/*第53页*有无HFSC诱导肿瘤*Ldha公司*在肿瘤发生过程中，缺失似乎无法区分。比例尺，200 微米。b条量化肿瘤形成时间（左）、肿瘤形成数量或肿瘤体积在利达表达vs。利达删除的肿瘤。还显示了动物的结果，其中*喀斯特*G12D系列/*第53页*是在*Lgr5冷却器*或在进行化学致癌（DMBA/TPA）的独立实验中。每个条形代表的平均值n个.显示为平均值 ± SEM.配对t吨进行了测试，*P（P）* < 每个基因型与野生型对照显示0.05

图3
肿瘤发生过程中Ldha丢失的代谢效应。一原位测量有无肿瘤中最大Ldh活性利达缺失表明大多数肿瘤的活性都会因利达缺失小鼠（中排）。活动用紫色表示；粉红色是核染色。此外，在缺失小鼠中形成的一些肿瘤表现出Ldh活性的嵌合体，可能是由于利达由CrePR诱导的重组介导。比例尺，200 微米。b条来自指定阶段肿瘤的裂解液中的Ldh活性。带有*的样本表明肿瘤被认为是镶嵌的利达通过原位分析删除。每个条形代表每个肿瘤类型的平均信号，其中n个 = 来自42只动物的每个肿瘤阶段和基因型6只小鼠。显示为平均值 ± SEM.配对t吨进行了测试，*P（P）* < 与对照皮肤相比，每种肿瘤类型显示0.05。**c（c）**蛋白质印迹利达蛋白质表明了基因缺失的有效性。d日热图描述了LCMS测量的患有和不患有肿瘤的动物体内糖酵解中间产物的相对水平利达表达式。每列代表单个动物的代谢物测量值，使用了20只动物，每个基因型10只。**e（电子）**北美⁺/NADH比率利达野生型（+/+）与。*Ldha公司*无（fl/fl）肿瘤。每个条形代表相对NAD⁺/NADH比率，其中n个 = 每个基因型10只小鼠。显示为平均值 ± SEM.配对t吨进行了测试，*P（P）* < 敲除型肿瘤与野生型肿瘤的差异为0.05。**（f）**热图显示了注射[U-¹³C类₆]葡萄糖15 肿瘤收获前的min。对于(d日,**（f）**),^∗*P（P）* < 0.05;^∗∗*P（P）* < 0.01;^∗∗∗*P（P）* < 0.001；NS、，*P（P）* > 0.05. 学生的配对t吨测试

图4
缺乏Ldha导致肿瘤葡萄糖摄取减少。一注射葡萄糖类似物FDG后的正电子发射断层成像用于显示所示基因型肿瘤中葡萄糖摄取的相对程度。红色显示葡萄糖摄取水平高，进一步表明SCC肿瘤具有高度糖酵解作用。红色箭头表示肿瘤。H（H） = 心脏，K = 肾脏，L = 肝脏，B = 膀胱。b条FDG-PET信号的定量显示利达无肿瘤（来自*K15保护层*,*Lgr5冷却器*或DMBA/TPA小鼠）持续表现出较低的葡萄糖摄取。每个条形代表FDG-PET信号的平均值，其中n个 = 每个基因型6只小鼠。显示为平均值 ± SEM。学生配对t吨进行了测试，*P（P）* < 敲除型肿瘤与野生型肿瘤的差异为0.05

图5
新生肿瘤中Ldh活性的缺失并不影响肿瘤的进展。一利用化学致癌与转基因缺失利达，我们允许肿瘤开始生长，然后删除利达通过给转基因动物服用米非司酮。血红素和伊红染色显示野生型和Lda-null肿瘤的组织学相似。比例尺，200 微米。b条肿瘤形成和进展的量化未能揭示利达。每个条表示平均值，其中n个 = 每个基因型12只小鼠。显示为平均值 ± SEM.配对t吨进行了测试，第页 < 敲除型肿瘤与野生型肿瘤的差异为0.05。**c（c）**原位Ldh活性测定证实利达在肿瘤发生后，Ldh活性在肿瘤中被有效抑制。活动以紫色表示；粉红色是核染色。比例尺，100 微米。d日对Ldh活性的平板读取器检测也表明利达删除是有效的。每个条代表每种基因型的相对ldh活性信号，其中n个 = 每个基因型6只小鼠。显示为平均值 ± SEM.配对t吨进行了测试，第页 < 每个肿瘤基因型与对照皮肤的对比显示0.05。**e（电子）**蛋白质印迹利达和加载控制，以显示*Ldha公司*肿瘤发生后缺失

图6
线粒体丙酮酸转运缺失诱导Ldh活性并不影响SCC中肿瘤的发生或进展。一将DMBA/TPA致癌作用与线粒体丙酮酸载体功能的转基因缺失结合起来，可以检测Ldh活性刺激后的肿瘤发生。血红素和曙红染色显示野生型和*百万分之一*-无肿瘤。比例尺，200 微米。b条量化肿瘤形成时间、肿瘤数量和肿瘤体积表明*百万分之一*缺失并不影响肿瘤的发生。每个条形代表n个 = 每个基因型12只小鼠。显示为平均值 ± SEM.配对t吨进行了测试，*P（P）* < 敲除型肿瘤与野生型肿瘤的差异为0.05。**c（c）**Western blotting表明*百万分之一*是有效的。d日正常皮肤和野生型与。*百万分之一*-无效肿瘤。每个条形代表每个基因型类型的相对Ldh活性信号，其中n个 = 每个基因型12只小鼠。显示为平均值 ± SEM.配对t吨进行测试，*P（P）* < 每个肿瘤基因型与对照皮肤的对比显示0.05。**e（电子）**小鼠刚获得*喀斯特*G12D与floxed杂交-*百万分之一*小鼠产生一次命中的小鼠*百万分之一*表达式。血红素和曙红染色显示野生型和*百万像素1*-无肿瘤。比例尺，100 微米。**（f）** 利达野生型vs。*百万分之一*-无肿瘤。每个条形代表每个基因型类型的相对Ldh活性信号，其中n个 = 每个基因型3只小鼠。显示为平均值 ± SEM.配对t吨进行了测试，*P（P）* < 野生型与敲除型增生性皮肤的差异为0.05。克[美]-¹³C类₆]糖酵解中间体的葡萄糖示踪表明，虽然葡萄糖摄取没有改变，但乳酸的生成量会因糖酵化中间体的损失而增加*百万分之一*在HFSC中。通过LC-MS从每个基因型的增生组织中提取并分析标记的代谢物。热图显示了每个基因型六只小鼠组织中标记的糖酵解中间同位素百分比。学生的配对t吨进行了测试，^∗*P（P）* < 0.05;^∗∗*P（P）* < 0.01;^∗∗∗*P（P）* < 0.001；NS、，*P（P）* > 0.05；n个 = 12

图7
谷氨酰胺摄取和代谢升高是Ldha-null肿瘤。一M3乳酸盐在利达+/+与注射[U-¹³C类_三]乳酸15 肿瘤采集和代谢物提取前的min。学生的配对t吨进行了测试，^∗*P（P）* < 0.05;^∗∗*P（P）* < 0.01；^∗∗∗*P（P）* < 0.001；NS，不显著；n个 = 12b条在肿瘤发生的不同阶段，HFSCs中谷氨酰胺酶mRNA的水平。每个条形代表n个 = 每种情况3只小鼠。显示为平均值 ± SEM.学生配对t吨对每种情况和正常HFSC进行了测试。**c（c）**野生型和利达-无肿瘤。每个条形代表每个基因型类型的相对谷氨酰胺酶活性信号，其中n个 = 每个基因型3只小鼠。显示为平均值 ± SEM.学生配对t吨进行了测试，*P（P）* < 野生型与敲除型肿瘤的差异为0.05。d日M5谷氨酰胺百分比利达+/+与注射[U-¹³C类₅]谷氨酰胺15 肿瘤采集和代谢物提取前的min。学生的配对t吨进行测试，^∗*P（P）* < 0.05;^∗∗*P（P）* < 0.01;^****P（P）* < 0.001；NS，不显著；n个 = 12e（电子）–**（f）**热图分别描述了具有指定基因型的肿瘤中氧化型和还原型谷氨酰胺代谢中TCA循环中间同位素的百分比。动物IP注射[U-¹³C类₅]谷氨酰胺15 肿瘤收获前的min。进行学生配对t检验；^∗*P（P）* < 0.05;^∗∗*P（P）* < 0.01；^∗∗∗*P（P）* < 0.001；NS，不显著；n个 = 14

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1. Palsson-McDermott EM，O'Neill LA。当时和现在的Warburg效应：从癌症到炎症疾病。生物论文。2013;35:965–973. doi:10.1002/bies.201300084。-内政部-公共医学
1. Bensinger SJ，Christofk HR。癌细胞生物学中Warburg效应的新方面。塞明。单元格。开发生物。2012;23:352–361. doi:10.1016/j.semcdb2012.02.003。-内政部-公共医学

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[3] Warburg O.关于癌细胞的呼吸损伤。科学。1956;124:269–270.-公共医学

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[5] Warburg O。关于癌细胞的起源。科学。1956;123:309–314. doi:10.1126/science.123.3191.309。-内政部-公共医学

[6] Warburg O。关于癌细胞的起源。科学。1956;123:309–314. doi:10.1126/science.123.3191.309。-内政部-公共医学

[7] Palsson-McDermott EM，O'Neill LA。当时和现在的Warburg效应：从癌症到炎症疾病。生物论文。2013;35:965–973. doi:10.1002/bies.201300084。-内政部-公共医学

[8] Palsson-McDermott EM，O'Neill LA。当时和现在的Warburg效应：从癌症到炎症疾病。生物论文。2013;35:965–973. doi:10.1002/bies.201300084。-内政部-公共医学

[9] Bensinger SJ，Christofk HR。癌细胞生物学中Warburg效应的新方面。塞明。单元格。开发生物。2012;23:352–361. doi:10.1016/j.semcdb2012.02.003。-内政部-公共医学

[10] Bensinger SJ，Christofk HR。癌细胞生物学中Warburg效应的新方面。塞明。单元格。开发生物。2012;23:352–361. doi:10.1016/j.semcdb2012.02.003。-内政部-公共医学

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