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.2019年2月1日：218:224-232。
doi:10.1016/j.lfs.2018.12.048。 Epub 2018年12月28日。

卡普洛芬预处理可降低心力衰竭患者炎症反应和重叠缓解反应的启动，并促进心肾综合征的发生

维娜·克里希南 1, 大卫·布克 1, 加布里埃尔·坎宁安 1, 杰文·库马尔·贾达帕利 1, Vasundhara Kain公司 1, 阿曼达·B·普伦 1, 加内什五世哈尔德 2
附属公司

卡普洛芬预处理可降低心力衰竭患者炎症反应和重叠缓解反应的启动，并促进心肾综合征的发生

维娜·克里希南等。 生命科学. .

摘要

非甾体抗炎药（NSAIDs）通常用于控制疼痛、炎症和限制人类受伤的主要症状。然而，长期使用非甾体抗炎药会增加心脏病发作（心肌梗死；MI）的风险以及随后发生心脏和肾衰竭的风险。这种不良反应的分子和细胞作用机制，尤其是沿心肾网络的作用机制尚不完善。为了明确其机制，对C57BL/6雄性小鼠以5 mg/kg的剂量服用非甾体抗炎药carprofen（CAP），为期两周。在最后一次给药CAP治疗后，对小鼠进行永久性冠状动脉闭塞，导致不可逆的心脏重塑，同时保持原始和MI对照。心肌梗死后，心脏病理和功能障碍得到确认，同时对肾功能、组织学和损伤标记物（如血浆肌酐）进行了额外测量。CAP治疗增加了血浆肌酐水平，随后心肌结构紊乱增加。心肌梗死后，肾脏中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（NGAL）和蛋白表达增加。在两周CAP治疗后，与非CAP治疗的小鼠相比，致热促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的表达增加，表明炎症反应增强。也有证据表明，CAP治疗后对照组和CAP后MI组的肾损伤都远大于非CAP治疗的单纯对照组，因为血清肌酐和NGAL水平升高，同时肾小球结构明显受损。因此，CAP治疗干预了急性炎症反应，而急性炎症反应会促进心肾综合征和急性心力衰竭心肌梗死后的非消炎性反应。

关键词：抗炎；卡普洛芬；细胞因子；非溶解性炎症；肾脏炎症。

PubMed免责声明

利益冲突声明

披露

作者未声明任何利益冲突，无论是财务还是其他方面。

数字

图1。
图1.亚急性CAP治疗增加了心肌梗死前肾损伤标记物的水平。
答：。研究设计描述了对心肌梗死前后（MI）小鼠进行为期两周的carprofen（CAP）亚急性治疗，以研究CAP对心肾炎症的影响。B。用于评估CAP效果和测量肾损伤标志物的生物学指标列表。C、。血浆肌酐（*p<0.05 vs.CAP无MI；通过双向方差分析分析）；数值为平均值±SEM；n=4只小鼠/组。和D。代表性和平均肾小球滤过率（GFR）；数值为平均值±SEM；n=3只小鼠/组。
图2：
图2:。短轴B型、环向三维应变、左室壁轨迹M型和节段性短轴同步性表明跨壁心肌梗死后心室大小发生变化并伴有左室收缩功能受损。
答：。Green向量和左室壁追踪提示MI诱导的收缩功能障碍，与No-MI对照组相比，在中期收缩时表现为短轴B型。B。各实验组代表性受试者的左心室M型室壁轨迹。C、。短轴周向应变的三维表示。D。与No-MI对照组相比，MI诱导的左心室周向不同步的痕迹。
图3。
图3 CAP亚急性治疗可抑制心肌梗死时的先天免疫反应。
答：。–CAP-no-MI、+CAP-no-MA、-CAP+MI-d1和+CAP+MI-dl组左心室（LV）的代表性苏木精和伊红染色（40×）图像。B。–CAP+MI-d1和+CAP+MI-d1梗死左心室的典型中性粒细胞染色（40×）图像。C类条形图表示心肌梗死后第1天，-CAP和+CAP组的中微子密度百分比。促炎标记物的mRNA表达。D。 肿瘤坏死因子-α和E.公司。 IL-1β抗炎标志物的mRNA表达。F类.MRC-1。 G.表格通过双向方差分析表示CAP效应和MI影响+CAP和–CAP治疗心肌梗死前和心肌梗死后组。mRNA水平用次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1（HPRT-1）标准化。数值为平均值±SEM；n=5只小鼠/组*p<0.05 vs–CAP-no-MI$p<0.05 vs+CAP-no-MI组（通过双向方差分析）。
图4：
图4:。急性心肌梗死后，亚急性卡普罗芬（CAP）暴露增强了肾皮质、髓质和肾小球的炎症反应。
A类.CAP和+CAP治疗的无MI组和MI后组的皮质、髓质和肾小球的代表性苏木精和伊红（H&E）染色（10X）图像。肾损伤标志物的mRNA表达。B类NGAL公司，C、。KIM-1，以及D。用次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1（HPRT-1）使肾素mRNA水平标准化。数值为平均值±SEM；n=5只小鼠/组*p<0.05 vs–CAP-no-MI$p<0.05 vs+CAP-no-MI组（通过双向方差分析）。
图5。
图5亚急性CAP治疗增加肾组织中波形蛋白和NGAL的表达
答：。免疫荧光图像显示，在CAP+MI-d1组和CAP+MI-d1组接受2周CAP治疗后，心肌梗死24小时后波形蛋白表达（红色）和细胞核（蓝色）均增加。B.免疫荧光图像显示，-CAP+MI组和+CAP+MI组在MI治疗2周后24小时中性粒细胞明胶酶相关脂肪酶（NGAL）表达（红色）和细胞核（蓝色）增加。
图6。
图6：亚急性COXAP治疗增加了小管凋亡，并对心肌梗死后的炎症修复反应产生不利影响。
促炎酶mRNA表达水平答：。 环氧合酶-1和B。 环氧化酶-2mRNA水平用次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1（HPRT-1）标准化C类条形图表示非MI组和MI后组的–CAP和+CAP治疗组肾脏中的COX-2活性。（*p<0.05 vs–CAP No-MI；$p<0.05 vs-CAP MI-d1；通过双向方差分析）。数值为平均值±SEM；n=3只小鼠/组。D。肾脏的TUNEL染色图像显示，CAP治疗导致心肌梗死前后肾小管凋亡增多。E.公司。Bar grpah表示–CAP和+CAP治疗的非MI组和MI后组中分析的每个截面的凋亡细胞数*p<0.05 vs–CAP No-MI$p<0.05 vs–CAP MI-d1；双向方差分析；数值为平均值±SEM；n=3只小鼠/组。
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