Loss of CXCL12/CXCR4 signalling impacts several aspects of cardiovascular development but does not exacerbate Tbx1 haploinsufficiency

doi:10.1371/journal.pone.0207251

。2018年11月8日；13（11）：e0207251。

doi:10.1371/journal.pone.0207251。 2018年eCollection。

CXCL12/CXCR4信号缺失影响心血管发育的几个方面，但不会加剧Tbx1单倍体不足

Mahalia页面¹, 利亚姆山脊¹, 戴安娜·戈德·迪亚兹¹, 索尔蒙·索格巴亚尔¹, 彼得·J·斯坎布尔¹, 莎拉·艾文斯¹

附属公司

PMID： 30408103
预防性维修识别码： PMC6224166型
内政部： 10.1371/新闻稿.207251

CXCL12/CXCR4信号缺失影响心血管发育的几个方面，但不会加剧Tbx1单倍体不足

Mahalia页面等。公共科学图书馆一号。 2018。

。2018年11月8日；13（11）：e0207251。

doi:10.1371/journal.pone.0207251。 2018年eCollection。

作者

Mahalia页面¹, 利亚姆山脊¹, 戴安娜·戈德·迪亚兹¹, 索尔蒙·索格巴亚尔¹, 彼得·J·斯坎布尔¹, 莎拉·艾文斯¹

隶属关系

¹出生缺陷发育生物学，伦敦大学学院儿童健康研究所，英国伦敦。

PMID： 30408103
预防性维修识别码： PMC6224166型
内政部： 10.1371/新闻稿.207251

摘要

CXCL12-CXCR4通路在干细胞归巢和维持、神经引导、癌症进展、炎症、远程调节、细胞迁移和发育中具有关键作用。最近，在鸡身上进行的研究表明，神经嵴细胞（NCC）中通过CXCR4的信号传导在22q11.2缺失综合征（22q11.2DS）中起作用，该病是一种转录因子TBX1单倍体不足导致主要结构缺陷的疾病。我们在小鼠模型中测试了这个想法。我们对Tbx1突变小鼠模型中表达改变的基因的分析表明，Cxcl12在咽表面外胚层和嘴侧中胚层下调，这两个组织都可能向迁移的NCC发出信号。咽表面外胚层中Tbx1的条件性突变与第四咽弓动脉（PAA）的低/再生障碍和主动脉弓B型（IAA-B）的中断有关，这是22q11.2DS最典型的心血管缺陷。因此，除了CXCL12的外胚层条件和CXCR4的NCC条件外，我们还分析了该途径的配体（CXCL12）和受体（CXCR4）组成的小鼠突变体。然而，这些典型的22q11.2DS特征在构成或条件突变胚胎中均未检测到。相反，观察到重复的颈动脉，这是Cxcr4的Tie-2Cre（内皮）条件敲除中的一种表型。以前的研究已经证明了信号通路和Tbx1单倍体不足之间的遗传相互作用，例如FGF、WNT、SMAD依赖性。因此，我们通过检测Tbx1和CXCL12双杂合子以及Tbx1/CXCL12/Cxcr4三杂合子来检测Tbx1和CXCL12信号轴之间可能的上位性，但没有发现Tbx1-单倍体弓动脉表型的任何恶化。我们得出结论，通过NCC/CXCR4的CXCL12信号在Tbx1功能丧失表型的发生中没有主要作用。相反，该途径通过CXCL12信号从咽表面外胚层和第二心脏场向内皮细胞介导，对头部血管重塑和室间隔具有显著影响。

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提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。CXCR4/CXCL12轴在Tbx1下游和咽神经干细胞中的表达。**
**（A-D）** *Cxcl12号机组*E9.0时Tbx1突变胚胎的表达(就地杂交）：完整支架（A和B）和PA2水平的横截面（C和D）。*Cxcl12号机组*咽表面外胚层（PSE，箭头）和下面的间充质（m）中的表达减少。**（E、F）**CXCR4在迁移NCC中E9.5处表达。使用Ap2α抗体在野生型胚胎的矢状切面中检测NCCs。CXCR4在神经管（NT）中高表达，在迁移的神经干细胞中低水平表达（E和F中的方框区域，在E'和F'中放大）。**（G、H）**CXCR4在PA3（Pax3-Core；R26R）的少数沿袭NCC中表达^电子YFP胚胎）在E9.5（面板G和H中的方框区域，在G'和H'中显示为放大），而在分层NCC（箭头）中可以观察到高水平的CXCR4。在PA3（G（iii））内的谱系阴性细胞中也观察到CXCR4表达。(**I-M）**NCC迁移到PAA在*Cxcl12号机组*用Ap2α抗体（I，J，共焦叠加的最大z投影）和*Sox10型*表达式（L，就地杂交）。OV，耳泡；神经嵴细胞；PA3，咽弓3；PSE，咽表面外胚层。比例尺表示面板C-H中的200μ，面板I中的100μ。

**图2。的突变*Cxcl12号机组*导致心血管缺陷，但与Tbx1杂合性没有协同作用。**
**（A-I）**主动脉弓异常*Cxcl12号机组*E15.5处的突变体包括重复的LCC（B、C和G中的白色箭头）、源自主动脉弓的异位血管（B组中的黑色箭头）、右侧主动脉弓（RAA、D组）和RSA明显缺失（B）-然而，注意薄血管分叉，平行于RCC并在RCC背面运行（F和G中的蓝色箭头，连续部分）-或不分叉（C）。LSA很薄，位置异常（图B）或不可见（图C），起源于*Cxcl12号机组*^-/-胚胎与对照组相比（面板H和I中的黑色箭头）。**（J、K）**E10.5胚胎的印度墨水注射显示PAA3-6在两种胚胎中均正常*Cxcl12号机组*突变体（n=8）和对照（n=9）。**（L-N）**流出对准缺陷*Cxcl12号机组*E15.5处的突变体，例如VSD和骑跨主动脉（图M中的箭头），以及DORV（图N显示主动脉开口进入右心室）。**（O-Q）**体间动脉（ISAs）和椎动脉（VA）的发育在*Cxcl12号机组*突变体。现场杂交（矢状切面）显示*Cxcr4号机组*E12.5处的VA中没有VACxcl12号机组 ^-/-胚胎（O）。全胚胎PECAM（绿色）和SM22α染色（红色）E11.5胚胎的共聚焦分析显示*Cxcl12号机组*与对照组（P）相比，ISAs的突变（Q，）和增生（箭头所示；由较短共焦亚堆栈创建的P'和Q'-z投影中显示的方框区域扩大，更清楚地显示ISAs），以及一些前部ISAs（星号）的退化失败。**（R-U）** *Tbx1型*和*Cxcl12/Cxcr4*在产生主动脉弓表型方面没有协同作用。在少数突变株中观察到食管后RSATbx1型突变等位基因（如R和S），而大多数*Tbx公司*^+/-*;Cxcl12号机组*^+/-和*Tbx公司*^+/-*;Cxcl12号机组*^+/-*;Cxcr4号机组*^+/-突变体显示正常的血管图样（T）。在双杂合子和三杂合子（U）中观察到低频mVSD。主动脉；主动脉弓；右心室双出口；LCC，左颈总动脉；LSA，左锁骨下；左心室；mVSD，膜性室间隔缺损；咽弓动脉；PT，肺干；RCC，右颈总动脉；RSA，右锁骨下；右心室；Tr，气管。比例尺表示E-I和O面板中的200μ，以及L-N和P-Q面板中的500μ。

**图3。心血管缺陷*Cxcr4号机组*和*Cxcl12号机组*条件突变体。**
**（A-F）**淘汰*Cxcr4号机组*在NCC和内皮谱系中。年主动脉弓和血管系统正常*Pax3-Cre；Cxcr4号机组*^{佛罗里达州/-}突变（B），但在23.5%的受检胚胎中存在mVSD（E中的星号表示VSD伴主动脉骑跨）。*Tie2-Cre；Cxcr4号机组*^{佛罗里达州/-}小鼠对主动脉弓和心内缺陷（C，F）进行物镜检查，例如未分支的RSA、缺失或定位错误的LSA以及主动脉弓产生的异位血管（C中的箭头）；星号（F）表示VSD伴主动脉骑跨。**（G-L）**淘汰*Cxcl12号机组*在外胚层和第二心脏区域。*应用程序2*α*-Cre；Cxcl12号机组*^{佛罗里达州/-}突变体仅表现出主动脉弓缺陷的一个子集，即在单个病例中重复的LCC（箭头，H），以及在约40%的受检胚胎中主动脉弓产生的异位血管（箭头，i）。年主动脉弓和血管系统正常*AHF-Mef2cCre；Cxcl12号机组*^{佛罗里达州/-}胚胎（J），而在36.4%的受检胚胎中发现了膜性VSD（L中的箭头）。主动脉；主动脉弓；右心室双出口；LCC，左颈总动脉；LSA，左锁骨下；左心室；mVSD，膜性室间隔缺损；Oe，食道；PT，肺干；RCC，右颈总动脉；RSA，右锁骨下；右心室；Tr，气管；VA，椎动脉。比例尺代表500μ。

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1. Lewin MB、Lindsay EA、Jurecic V、Goytia V、Towbin JA、Baldini A.主动脉弓B型中断的遗传病因。Am J Cardiol。1997;80(4):493–7.-公共医学
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[8] Vitelli F、Morishima M、Taddei I、Lindsay EA、Baldini A。Tbx1突变会导致多种心血管缺陷，并破坏神经嵴和颅神经迁移路径。人类分子遗传学。2002;11(8):915–22.-公共医学

[9] Calmont A、Ivins S、Van Bueren KL、Papangeli I、Kyriakopoulou V、Andrews WD等。Tbx1通过调节咽外胚层中Gbx2的表达，控制弓动脉发育期间心脏神经嵴细胞的迁移。发展。2009;136(18):3173–83. 10.1242/dev.028902-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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