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.2018年11月5日；215(11):2887-2900.
doi:10.1084/jem.20172021。 Epub 2018年10月4日。

SOX4通过调节TCR信号控制NKT细胞的恒定分化

尼迪·马尔霍特拉 1, 麒麟 1, 尼古拉斯·A·斯皮代尔 1, 米歇拉·弗雷斯科利 1, Bing Miu公司 1, 秋铉（Okhyun Cho） 1, 凯特琳·西尔维亚 1, Joonsoo Kang公司 2
附属公司

SOX4通过调节TCR信号控制NKT细胞的恒定分化

尼迪·马尔霍特拉等。 实验医学杂志. .

摘要

表达不变T细胞受体（iTCR）的自然杀伤T（NKT）细胞在清除某些病原体方面起着重要作用，并与自身免疫性和过敏性疾病有关。这些iNKT细胞的复杂效应器程序连接在胸腺中，当胸腺离开时，它们可以在数小时内对抗原挑战作出反应，将iNKT细胞归类为先天性细胞。据推测，不变iTCRα链的成功重排是未成熟胸腺细胞向NKT细胞系分化的中心事件，但使iTCR信号不同以允许T细胞系多样化的分子特性仍不清楚。在这里，我们表明高迁移率组（HMG）转录因子（TF）SOX4通过诱导MicroRNA-181控制iNKT细胞的产生(米尔181)增强TCR信号和Ca2+前体中的通量。这些结果表明，在iNKT前体细胞中存在定制的、允许的基因回路，用于先天性T细胞的发育。

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数字

图1。
图1。
iNKT细胞发育在缺乏Sox4系统在造血细胞中。（A）典型的流式细胞术分析显示，WT患者胸腺、脾脏、外周淋巴结、肝脏和肺部的iNKT细胞频率降低(Cd2号机组-iCre公司; Sox4系统+/+)和Cd2号机组-iCre；Sox4系统飞行/飞行CKO小鼠。显示了三个独立实验中的一个（每个基因型至少三只小鼠）。（B）胸腺和脾脏中iNKT细胞的频率和细胞数摘要，具有统计意义（***，P<0.001，Student’st吨测试）。误差条表示SD。（C）γδTCR+NKT细胞（Vγ1.1+Vδ6.3+)如选通γδTCR所示+CKO小鼠的细胞没有改变。两个独立实验之一的代表性图。
图2。
图2。
先天性MAIT细胞发育缺陷Sox4系统CKO小鼠。（A）MAIT（TCRβ）的代表性流式细胞术分析中间的MR1-5-OP1RU四聚体+)WT和Sox4系统CKO小鼠和组织iNKT细胞数（归一化为WT细胞数；**，P<0.01；***，P<0.001，Student’st吨试验）从所有组织的三个独立试验和胸腺和淋巴结的五个试验中得出。胸腺轮廓在CD8上门控否定胸腺细胞由于DP胸腺细胞上对照四聚体的背景染色相对较高。WT和索克斯4CKO小鼠没有显著改变，MAIT细胞比例的差异反映了细胞数量的差异。耳朵的变异性很高，三分之一的耳朵Sox4系统-分析显示WT表型的缺陷小鼠，导致无显著差异。误差条表示SD。（B）WT和CKO MAIT细胞上的T细胞共受体（CD4和CD8；左侧面板）、活化（CD44）和CCR6趋化因子受体表达。
图3。
图3。
iNKT细胞残留Sox4系统CKO小鼠选择性地耗尽NKT1细胞。（A）典型的流式细胞术分析显示DP（CD8α）呈比例富集+)CD1d-四聚体+新生CKO小鼠的细胞。注意，CD24表达减少的总体趋势是Sox4系统CKO-DP胸腺细胞掩盖CD24+NKT0细胞。（B）在WT和CKO小鼠胸腺iNKT细胞中分析iNKT成熟标记物CD44和NK1.1。五个独立实验的代表性简介。（C）从残余细胞中程序化产生IL-4和IFNγSox4系统将来自指定组织的CKO-iNKT细胞与正常iNKT细胞进行比较（无刺激特征）。四个独立实验的代表性轮廓。（D和E）通过iNKT细胞中所示TF的表达确定的iNKT效应器亚群显示T-bet的生成减少+残留的NKT1细胞Sox4系统CKO-iNKT细胞。评估胸腺（D）和外周淋巴结（E）各亚群的频率。来自三个独立实验的代表性简介。（F）胸腺GATA3中CD4 iNKT细胞的比例+或T-bet+显示iNKT细胞。三个独立实验的代表性图。
图4。
图4。
SOX4是一种T细胞-从DP胸腺细胞发育成iNKT细胞所需的内在因子。（A）火山图显示CKO-DP胸腺细胞中相对于WT胸腺细胞表达较高（红色）或较低（蓝色）的基因。所示基因的表达与指示的P值平均相差至少两倍（FC，倍数变化）。使用三个分类的DP胸腺细胞复制品的微阵列测定每个基因型的表达值。Cd1d号,抄送24、和米尔181a/b均表达减少，但未在图中显示，因为使用微阵列检测到，它们的转录物数量平均减少了1.7–1.9倍。（B）iNKT细胞发育受损Sox4系统-缺乏的前体不能通过胸腺中WT T细胞的共分化而在反式中被挽救。胸腺细胞的流式细胞术分析抹布1−/−约8-10周前用WT:WT或WT:CKO BM细胞的～1:1混合物重组的小鼠。伙伴WT细胞来自同类C57BL/6（Ly5.1）小鼠，用于追踪。所示为来自伴侣前体的贡献（顶部面板；CKO重建范围：相对于伴侣WT细胞的38-76%，iNKT细胞生成缺陷程度和相对重建频率之间没有相关性）、iNKT细胞频率（中间）和iNKT-细胞成熟曲线（底部）。来自两个独立实验的代表性图，每组至少有五个混合BM嵌合体。
图5。
图5。
TCR信号受损的证据Sox4系统-胸腺细胞缺乏。（A）钙受损2+缺乏SOX4的胸腺细胞中的信号传导。左图，钙的动力学分析2+来自WT和Sox4系统CKO小鼠经CD3ε交联刺激后。四个独立实验的代表图。对，峰值通量的平均值(n个=4/基因型）。误差条表示SD。（B）胸腺细胞来自247加元6楼/6楼TCR信号传导能力受损的（6F）小鼠也表现出NKT1细胞生成和功能受损。从上到下面板显示了iNKT细胞的频率、iNKT细胞亚群的分布、效应细胞因子的产生以及WT和LN胸腺和LNK细胞的成熟情况247加元6楼/6楼老鼠。使用4至6周龄（胸腺）或8至12周龄（LN）的小鼠进行的三项独立实验的代表性图。
图6。
图6。
SOX4调节米尔181胸腺细胞表达。（A） 米尔181a-1和米尔181b-1通过实时PCR定量WT和CKO小鼠DP胸腺细胞中的转录物。显示了三个实验中的一个。（B）SOX4对接和表观遗传修饰的ChIP分析米尔181DP胸腺细胞位点。每个图显示蛋白质-染色质复合物沉淀的对照抗体（与实验抗体的来源物种相匹配），然后用抗体探测染色质状态，以指示分类WT和Sox4系统CKO DP胸腺细胞。SOX4的一致性DNA结合基序位于米尔181a-1并在示意图上表示（右侧；不按比例），该示意图还显示了定量PCR评估的区域（箭头）。显示了该区域中的活性组蛋白（K4me3）、稳定组蛋白（K9me3）和抑制组蛋白（K17me3）修饰。基于学生的统计显著性t吨表示测试。（C和D）iNKT细胞从Sox4系统-有缺陷的前体可以通过强制措施来挽救米尔181a-1表达式。（C）成熟（CD24）人群中挽救的iNKT细胞发育的代表性图谱否定)胸腺细胞显示iNKT细胞的频率米尔181a-1逆转录病毒转导+)和非转导（GFP−)同一小鼠的前体细胞。显示了使用WT和CKO BM细胞的转导研究。两个独立实验之一的代表性图。（D）利用受感染的WT（空白圆圈）和CKO（填充圆圈）BM细胞进行逆转录病毒重建实验，总结胸腺iNKT细胞频率。只有GFP>1%的小鼠+计算中包括成熟胸腺细胞中的细胞。图中表示的重要性基于Student的t吨测试。误差条表示SD。
图7。
图7。
SOX13调节NKT17细胞的发育。（A）显示胸腺iNKT细胞和LN RORγt+NKT17细胞减少的典型特征Sox13系列−/−（KO，～3-4周龄，129/J背景）和年龄匹配的129/J WT小鼠。两个实验之一。（B）与WT小鼠相比，KO胸腺和LN中TF定义的总iNKT细胞和NKT亚群的频率总结。每个点代表一个单独的鼠标。KO和WT小鼠的总组织细胞数无法区分。数据来自两个独立的实验。（C）通过细胞内染色测量WT和KO小鼠LN-iNKT细胞产生效应细胞因子（IL-4、IL-17A和IFNγ）的代表性特征。两个实验之一，最少n个=3/基因型如图所示。（D）用PMA和离子霉素刺激胸腺iNKT细胞，同时分析TFs和细胞因子的产生。NKT17细胞被选为活细胞，B220/CD19−，TCRβ+，mCD1d-PBS57+和RORγt+T型赌注−数据来自两个独立的分析。误差条表示SD。
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